目的 探讨硫酸黏菌素相关急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的危险因素，并初步评估硫酸黏菌素稳态谷浓度与其肾毒性之间的关系。

方法 回顾性分析2021年1月至2024年1月在国家电网公司北京电力医院接受硫酸黏菌素治疗碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌患者的病理生理数据，通过单因素分析和多因素Logistic回归分析硫酸黏菌素相关AKI的危险因素。

结果 共纳入96例患者，治疗期间和结束后患者AKI的发生率分别为20.84%（20/96）和8.33%（8/96）。Logistic回归结果显示，合用肾毒性药物［OR=10.33，95%CI（1.28，1 340.43）］、稳态谷浓度［OR=11.04，95%CI（2.60，46.89）］和肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数［OR=1.15，95%CI（1.03，1.29）］是硫酸黏菌素治疗期间发生AKI的独立危险因素。

结论 稳态谷浓度是硫酸黏菌素相关AKI的主要影响因素并具有临床应用价值。在临床治疗中，应及时进行治疗药物浓度监测，为预测和预防硫酸黏菌素治疗期间AKI的发生提供参考。

近年来，细菌耐药率逐年上升，尤其是碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（carbapenem-resistant organisms，CRO）已成为全球公共卫生关注的焦点^［1］。然而临床治疗CRO感染的抗菌药物极其有限^［2］，目前以多黏菌素类药物为基础的联合方案治疗CRO感染仍是指南和专家共识的一线推荐^［3-5］。然而，其肾毒性、皮肤色素沉着等不良事件在一定程度上限制了多黏菌素类药物的临床应用。

不同研究中多黏菌素类药物肾毒性发生率差异显著^［6-7］，老年人群、基线肾功能不全及重症患者中的发生率升高。此外，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）/危险、损伤、衰竭、丧失、终末期肾病（Risk，Injury，Failure，Loss，and End-stage renal disease，RIFLE）标准较传统标准更敏感，动态监测较仅停药时评估更易捕捉早期损伤，而规范的治疗药物浓度监测、管控肾毒性合并用药等可降低发生率。研究^［6-7］表明，在接受多黏菌素E甲磺酸盐或硫酸多黏菌素B治疗的患者中，高达50%~60%的患者会出现肾毒性。此外，硫酸多黏菌素B引起的皮肤色素沉着也严重影响患者生活质量^［8］。硫酸黏菌素（多黏菌素E）于20世纪60年代首次发现，并于2019年再次引入临床^［9］。但由于首次上市较早，未遵循现代规范的监管途径，其临床药代动力学/毒代动力学特征与肾毒性相关性数据仍较缺乏。近年来的研究表明^［10-13］，硫酸黏菌素在治疗CRO感染期间，具有较高的临床和微生物学效应且不良反应发生率较低，但肾毒性仍是其常见的不良反应。

目前硫酸黏菌素血浆浓度与肾毒性之间可能的关系尚未得到评估。本研究收集国家电网公司北京电力医院使用硫酸黏菌素治疗CRO感染的真实世界数据，通过回顾性队列研究方法评估硫酸黏菌素血浆水平与肾毒性之间的关系，确定硫酸黏菌素相关肾毒性的发生率和风险因素，以期为临床提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用回顾性队列研究方法，收集2021年1月至2024年1月在国家电网公司北京电力医院接受硫酸黏菌素治疗的患者的临床资料。纳入标准：①>18岁；②单独使用硫酸黏菌素或接受硫酸黏菌素与其他抗菌药物联合治疗>72 h；③有至少一个硫酸黏菌素稳态峰、谷浓度测定结果，临床数据完整，具有CRO阳性培养物或高度怀疑CRO感染。如果没有阳性培养结果，高度怀疑CRO感染诊断由两名临床医生根据患者临床症状、体征和实验室检测指标等判定。排除标准：①未测定硫酸黏菌素血药浓度或血药浓度超出检测限；②开始硫酸黏菌素治疗前或治疗过程中接受肾脏替代治疗或透析；③治疗过程48 h内死亡以及临床数据不完整。本研究经国家电网公司北京电力医院伦理委员会批准（批号：KY-2021-017-01），因其观察性质，免于知情同意。

1.2 治疗方法与血药浓度监测

纳入患者均接受静脉注射硫酸黏菌素（上海上药新亚药业有限公司，国药准字H31020822）治疗≥72 h，剂量为每天100~200万国际单位，q12h。临床医生根据药品说明书、中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用专家共识^［5］、患者疾病进展与不良反应等情况确定具体给药剂量。当硫酸黏菌素浓度达稳态后（即第4或第5剂给药后，约3 d），于给药前0~30 min采血测定硫酸黏菌素血浆谷浓度（minimum concentration，C_min），输注结束后0~30min采血测定硫酸黏菌素血浆峰浓度（maximum concentration，C_max）。血浆中硫酸黏菌素的浓度测定采用本院药学实验室自建的液相色谱串联质谱法^［14］，该方法的变异系数小于10%，定量下限为0.16 mg·L^-1。稳态时24 h内药物浓度-时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve at steady state over 24 hours，AUC_ss，24h）和稳态平均血药浓度（average plasma concentration at steady state，C_ss，avg）依据公式（1）（2）（3）^［15］计算。

公式（1）

公式（2）

公式（3）

1.3 数据采集与整理

患者数据采集基于本院电子病历系统，主要包括：年龄、性别、身高、体重、感染部位、病原体类型、血清肌酐水平、给药方案、同期联合其他抗菌药物使用情况、硫酸黏菌素日剂量、总累积剂量和治疗持续时间等数据，同时记录氨基糖苷类药物、万古霉素、袢利尿剂、非甾体抗炎药等肾损伤药物的使用情况等。

1.4 结局指标

对所有患者进行急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）筛查。硫酸黏菌素治疗期间指从患者开始接受静脉注射硫酸黏菌素治疗起，至末次给药结束时的整个治疗周期^［16］。治疗结束后指患者完成硫酸黏菌素末次给药后24 h到出院前血清肌酐水平^［17］。依据RIFLE标准对AKI进行检测和分层（表1），不包括尿量标准，若满足血清肌酸酐增加>1.5倍和（或）肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低>25%，即判定为发生AKI^［18-19］。根据“药品不良反应因果关系分析评价原则”^［20］，评价硫酸黏菌素与AKI的关联性。

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  表格1 急性肾功能损伤RIFLE分级标准

  Table1.RIFLE classification criteria of acute kidney injury

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1.5 统计学分析

采用SPSS 27和R 软件进行统计分析，分类变量采用频数和百分比［n（%）］描述；符合正态分布的连续变量数据采用均值±标准差（）描述，不符合正态分布的连续变量数据以中位数和四分位数［M（P₂₅，P₇₅）］描述。对于两组间比较，符合正态或近似正态分布的连续变量采用t检验，不满足正态分布的采用Mann-Whitney U检验；分类变量采用χ²检验或Fisher确切概率法。对单因素分析有统计学意义或存在临床相关的变量进行Spearman相关分析，预先识别变量间的强相关性。根据临床实践，将更具病理生理学解释价值的变量纳入Logistic回归分析^［19］，分析治疗期间和治疗结束后患者发生AKI的危险因素，通过计算比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）进行效应估计。对于有序等级变量，鉴于各组样本量不均衡，采用Kruskal-Wallis H检验进行总体比较。若总体差异有统计学意义，进一步采用Dunn's检验（经Bonferroni校正）进行组间两两比较，并采用校正后P值进行统计学判定。通过McNemar检验分析硫酸黏菌素治疗期间和治疗结束后AKI发生率的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

本研究收集到171例患者，最终纳入96例接受硫酸黏菌素治疗并进行血药浓度监测的成年CRO感染患者，其中20例（20.84%）发生AKI，76例（79.16%）未发生AKI，具体纳入排除流程见图1。

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  图1 患者纳入排除流程图

  Figure1.Flow chart for inclusion and exclusion of the patients

  

纳入的96例患者中，男性64例，女性32例，年龄中位数为81（39，97）岁，体重为（68.13±12.50）kg。所有患者均存在肺部感染，约26.04%的患者同时合并其他部位感染，包括泌尿系、心内膜、皮肤软组织感染等。感染病原菌以肺炎克雷伯菌（41.67%）和鲍曼不动杆菌（25.00%）为主，约有23.92%的患者存在两种及以上病原菌感染。所有纳入患者均存在联用其他抗菌药物的情况，联合使用的抗菌药物包括碳青霉烯类（如美罗培南）、头孢菌素类/酶抑制剂（如头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦）、四环素类（如替加环素、奥玛环素）及磷霉素，其中约28.13%的患者存在联合≥2种其他抗菌药物的情况。约有33.33%的患者在用药前就存在肾功能不全。所有患者基线肌酐水平的中位数为58（19，473）μmol/L。所有患者中硫酸黏菌素的稳态C_min中位数为0.60（0.16，1.99）mg/L，C_ss，avg为0.83（0.34，2.16）mg/L。约有60.42%的患者使用硫酸黏菌素治疗期间合并使用了袢利尿剂。在使用硫酸黏菌素的过程中，约有20.84%的患者出现了AKI，其中根据RIFLE标准，17名患者判定级别为风险，3名患者判定级别为损伤。硫酸黏菌素治疗结束后8.33%的患者出现AKI，其中6名患者判定级别为风险，2名患者判定级别为损伤。根据“药品不良反应因果关系分析评价原则”，评价硫酸黏菌素与AKI的关联性，仅有1.04%（1/96）判定结果为“很可能”，详见表2。

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  表格2 患者的人口学和临床特征［n（%）］

  Table2.Patient demographics and clinical characteristics ［n（%）］

  注：^#符合正态分布的连续性变量数据采用$\overline{x}$±s描述；^*不符合正态分布的连续性变量数据采用以M（P₂₅，P₇₅）描述；^a表示患者可能同时存在CRKP、CRAB感染或CRKP、CRPA感染等；^bGFR计算采用的C-G公式；^c表示患者使用≥2种肾毒性药物；^d依据药品不良反应因果关系分析评价原则评价。AKI.急性肾损伤；MU.百万单位；GFR.肾小球滤过率；C_min.稳态谷浓度；C_max.稳态峰浓度；AUC_ss，24h.稳态时24 h内药物浓度-时间曲线下面积；C_ss，avg.稳态平均血药浓度；NSAIDs.非甾体抗炎药。

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2.2 AKI潜在危险因素分析

2.2.1 单因素分析

单因素分析结果显示，在使用硫酸黏菌素治疗期间，发生AKI的患者肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数和累积剂量、C_max、C_min、AUC_ss，24h和C_ss，avg以及合用肾毒性药物的比例均显著高于未发生AKI患者（P<0.05）。而发生AKI患者的身高则显著低于未发生AKI患者（P<0.05）。硫酸黏菌素治疗结束后发生AKI的患者联合碳青霉烯类药物比例显著低于未发生AKI患者（P<0.05），而联合四环素类药物以及治疗期间发生过AKI比例均显著高于未发生AKI患者（P<0.05），见表3。通过配对卡方检验（McNemar检验）分析两个阶段AKI发生率的差异，结果显示χ²=23.52，P<0.001，提示硫酸黏菌素治疗期间AKI发生率显著高于治疗结束后。

• 表格3 硫酸黏菌素所致肾功能损伤组与无肾功能损伤组临床特征比较（$\overline{x}$±s）

  Table3.Comparison of clinical characteristics between patients with and without colistin sulfate induced renal impairment（$\overline{x}$±s）

  注：^*分类变量数据使用［n（%）］描述。AKI.急性肾损伤；MU.百万单位；C_min.稳态谷浓度；C_max.稳态峰浓度；AUC_ss，24h.稳态时24 h内药物浓度-时间曲线下面积；C_ss，avg.稳态平均血药浓度。

  

2.2.2 多因素分析

在进行多因素Logistic回归前，首先对硫酸黏菌素治疗过程中导致患者发生AKI的危险因素进行Spearman相关性分析，以避免将高度共线的变量同时纳入回归方程导致模型不稳定。结果显示，稳态C_min与身高（Rho=-0.26，P=0.01）、稳态C_max（Rho=0.65，P<0.001）、AUC_ss，24h（Rho=0.90，P<0.001）和C_ss，avg（Rho=0.90，P<0.001）均显著相关；患者肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数和累积剂量（Rho=0.97，P<0.001）显著相关；合用肾毒性药物、肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数、C_min无显著线性相关。为了避免变量间共线性，最终将合用肾毒性药物、肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数、身高和稳态C_min纳入二元Logistic回归分析。结果显示，身高与患者使用硫酸黏菌素治疗过程中发生AKI无显著相关。合用肾毒性药物［OR=10.33，95%CI（1.28，1 340.43）］、稳态C_min［OR=11.04，95%CI（2.60，46.89）］、肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数［OR=1.15，95%CI（1.03，1.29）］是患者使用硫酸黏菌素治疗过程中发生AKI的独立危险因素（表4）。

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  表格4 影响肾功能损伤的多因素Logistic回归分析

  Table4.Multivariate Logistic regression analysis of factors influencing renal impairment

  注：^a Firth惩罚似然二元Logistic回归分析；SE.标准误差；OR.比值比；CI.置信区间；C_min.稳态谷浓度。

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将联合碳青霉烯类、四环素类药物以及治疗期间发生过AKI纳入二元Logistic回归分析，结果显示联合碳青霉烯类药物［OR=6.18，95%CI（0.98，38.84）］、联合四环素类药物［OR=0.37，95%CI（0.57，2.44）］以及治疗期间发生过AKI［OR=0.69，95%CI（0.14，3.46）］均与硫酸黏菌素治疗后AKI的发生无显著相关。

为了进一步研究AKI的严重程度与硫酸黏菌素稳态C_min之间的关系，根据RIFLE标准对AKI患者进行分层。结果显示，相较于“未损伤组”，“风险”组和“损伤”组的稳态C_min明显升高（表5）。Kruskal-Wallis H检验结果显示，三组间稳态C_min总体分布差异具有统计学意义（H=8.52，df=2，P<0.05）。经Dunn's事后检验结合Bonferroni校正开展组间两两比较，结果提示风险组、损伤组分别与无损伤组间的稳态C_min差异有统计学意义（P<0.05），风险组与损伤组间差异无统计学意义（P>0.05）。

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  表格5 硫酸黏菌素稳态C_min与肾功能损伤程度的关系

  Table5.Relationship between steady C_min of colistin sulfate and severity of renal impairment

  注：^#分类变量数据使用［n（%）］描述；^*符合正态分布的连续性变量数据使用$\overline{x}$±s描述；-.无法提供；C_min.稳态谷浓度。

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3 讨论

肾毒性是限制硫酸黏菌素临床应用的最主要不良反应。本研究以96例接受硫酸黏菌素治疗的CRO感染患者为研究对象，通过单因素、多因素Logistic回归分析等方法分析了使用硫酸黏菌素治疗期间和停药后相关AKI的发生率及其相关危险因素。结果显示，C_min、肌酐最高值时硫酸黏菌素的用药天数可作为硫酸黏菌素使用过程中预测AKI的有效指标。

硫酸黏菌素相关肾毒性的发生率从0%到21.25%不等^{［10-12，21-23］}。这种变异性可能是肾毒性定义、纳入患者类型、治疗剂量和持续时间差异的结果^［24］。本研究根据RIFLE标准诊断AKI，治疗期间AKI的发生率为20.84%，与Hao等^［21］报道的肾毒性发生率接近（20.4%），但高于部分文献报道的7%^{［10-12，23］}。深入分析发现，肌酐值的记录时间可能是造成这种差异的重要因素。很多文献报道的AKI发生率计算是根据治疗结束后的肌酐值与基础肌酐值的比较^{［10-12，23］}。本研究结果显示，治疗结束后AKI的发生率为8.33%，与上述文献报道相近。本研究结果显示，治疗结束后AKI发生率显著低于治疗期间，与Jin等^［10］报道的治疗结束后肾功能不全发生率显著下降结果类似。

硫酸黏菌素在我国上市时间较短，关于其肾毒性危险因素的分析报道较少^［10］。已报道的多黏菌素类药物相关肾毒性的危险因素包括年龄、日剂量、治疗持续时间、肌酐清除率以及合并用药等^{［19，24-25］}。本研究单因素分析显示，合用肾毒性药物和累积剂量等因素与治疗期间AKI发生相关，但在排除混杂及共线性等干扰后，Logistic回归分析显示合用肾毒性药物、肌酐最高值时的用药天数与稳态C_min是发生AKI的独立危险因素。与大多文献报道的多黏菌素类药物导致肾毒性的危险因素一致^{［19，24，26-27］}。针对治疗结束后AKI的单因素分析提示，联合碳青霉烯类、四环素类药物及治疗期间发生过AKI与治疗结束后AKI发生存在关联。联合碳青霉烯类药物治疗后AKI发生率降低，可能与感染控制后全身炎症反应减轻、炎症因子风暴缓解相关，从侧面印证了硫酸黏菌素肾毒性的部分可逆性^［28］。联合四环素类药物治疗结束后AKI发生率显著升高，与部分文献报道不一致^［29］。但也有研究提示黏菌素与四环素类的组合与AKI风险显著增加有关^［30］。对于治疗期间发生过AKI的患者，治疗结束后AKI发生率仍较高，其原因可能是硫酸黏菌素消除半衰期为2.53~3.65 h，治疗结束24 h后，血药浓度虽已降至稳态浓度的5%以下，但肾小管上皮细胞修复需1~2周^［9，31］。提示治疗期间AKI病史是停药后肾损伤持续的重要原因。多因素Logistic回归分析结果未发现统计学差异的危险因素，其原因可能是治疗结束后发生AKI样本量较小（仅8例），导致统计效能不足。考虑到回顾性研究，治疗期间肾毒性药物应用、肌酐最高值采集存在不确定性，稳态C_min作为监测指标更有临床实用价值。

本研究基于RIFLE标准分层后发现，发生AKI患者的硫酸黏菌素稳态C_min均显著高于未损伤组，且三组间总体分布差异具有统计学意义。该结果提示硫酸黏菌素稳态C_min水平与AKI的发生及严重程度呈正相关，较高的C_min显著增加肾毒性风险。这一发现符合多黏菌素类药物“浓度依赖性肾毒性”特征，为临床治疗药物监测的必要性提供了证据支持。值得注意的是，尽管“损伤”组的稳态C_min高于“风险”组，但两组间差异未达到统计学意义。可能的原因包括：样本量有限，导致统计效能不足；稳态C_min仅反映药物暴露的一个时间点，而肾损伤程度可能与累积暴露量更相关。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究为回顾性研究，导致无法分析其他可能的风险因素，例如反映早期肾功能损伤的更加敏感的指标，限制了本研究结论的应用。其次，单中心、小样本量，限制了结论的可推广性，未来需要多中心随机对照研究来进一步评估硫酸黏菌素的肾毒性。

综上所述，肌酐最高值时的硫酸黏菌素用药天数与稳态C_min是硫酸黏菌素治疗期间相关AKI的独立危险因素。由于稳态C_min相关性更强且具有时序预测优势，监测稳态C_min对于保障用药安全具有重要临床价值。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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