目的  探讨万古霉素（VAN）联合哌拉西林他唑巴坦（PTZ）或碳青霉烯类抗菌药物（CBP）引起急性肾功能损伤（AKI）发生的独立危险因素，构建与验证其发生危险因素的列线图预测模型。

方法  回顾性收集2020—2024年无锡市第二人民医院所有使用VAN联合哌拉西林他唑巴坦（VAN-PTZ）或VAN联合碳青霉烯（VAN-CBP）并进行血药浓度监测的患者临床资料，同时根据患者是否发生AKI进行分组。按照7 ∶ 3的比例随机分配训练集和内部验证集。通过LASSO回归初筛变量后，使用Logistic回归模型分析影响AKI发生的危险因素，并构建AKI风险的列线图模型，分别采用受试者工作特征（ROC）曲线和Hosmer-Lemeshow校准曲线评价预测模型的区分度和校准度，同时结合Shapley加法解释（SHAP）对相关因素进行分析，评估各变量的贡献价值。

结果  共纳入467例患者，共95例（20.34%）发生AKI，其中VAN-PTZ共128例，22例发生AKI；VAN-CBP共339例，共73例发生AKI。Logistic回归分析和LASSO回归分析结果显示，性别[女性：OR=8.38，95%CI（3.84，18.28）]、用药前血肌酐值[OR=1.05，95%CI（1.02，1.07）]、联用肾毒性药物数量[联用2种：OR=7.84，95%CI（3.84，16.02）]、联用利尿剂[OR=0.41，95%CI（0.22，0.76）]和VAN血药谷浓度[OR=1.07，95%CI（1.05，1.10）]为VAN-PTZ或VAN-CBP引发AKI的独立影响因素。以此为基础构建列线图模型，模型在训练集、验证集的曲线下面积（AUC）分别为0.889 [95%CI（0.830，0.947）]、0.848 [95%CI（0.741，0.955）]，提示区分度良好。Hosmer-Lemeshow拟合度检验显示其校准度良好（训练集：P=0.657；验证集：P=0.789）。SHAP分析将VAN血药谷浓度确定为最关键的预测因子。

结论  性别、用药前血肌酐值、联用肾毒性药物数量、联用利尿剂和VAN血药谷浓度是VAN-PTZ或VAN-CBP引发AKI的独立影响因素，以此为依据构建列线图模型可有效预测VAN-PTZ和VAN-CBP用药患者AKI风险。

万古霉素（vancomycin，VAN）作为糖肽类抗菌药物，主要用于治疗革兰阳性菌引发的感染性疾病，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistance Staphylococcus aureus，MRSA）具有较好疗效。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是临床应用VAN时可能出现的主要严重不良反应之一，相关报道[1-2]显示其发生率为16.1%~72.0%。在临床实践中，重症或复杂感染患者常合并多种致病菌感染，单用VAN往往难以达到理想治疗效果，需联合其他抗菌药物协同治疗，其中VAN联合哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，PTZ）或碳青霉烯类抗菌药物（carbapenem，CBP）是临床常见方案。研究[3-5]表明，VAN联合PTZ（以下简称“VAN-PTZ”）、VAN联合CBP（以下简称“VAN-CBP”）会进一步增加AKI的发生风险。

风险预测模型通过收集和分析历史临床数据及相关变量，借助数学、统计学、机器学习等技术手段，构建可对潜在风险进行量化评估与预测的模型，其目的是帮助临床医生提前识别高风险患者，采取针对性干预措施，以降低风险事件发生率或减轻不良影响[6]。目前已有针对VAN相关AKI预测模型的研究，但针对VAN-PTZ、VAN-CBP用药患者的AKI风险预测模型构建研究尚未见报道。鉴于临床VAN联合用药较为普遍，构建适用于联合用药人群的VAN相关AKI预测模型，对早期识别AKI高风险患者具有重要意义。本研究基于医院临床数据，通过LASSO回归初筛变量后，使用Logistic回归模型分析AKI发生的影响因素，并构建AKI风险列线图模型，旨在为VAN联合用药的安全性监测及AKI预防工作提供有价值的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2020年1月—2024年12月在无锡市第二人民医院接受VAN-PTZ或VAN-CBP治疗并进行VAN血药浓度监测的住院患者临床资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②VAN疗程 ≥3 d，且与PTZ或 CBP（包括亚胺培南西司他丁、美罗培南和比阿培南）联用≥48 h，至少进行1次VAN稳态血药谷浓度测定。排除标准：①明确慢性肾功能不全病史（3 期及以上）者；②肾移植者；③血液透析者；④肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30 mL·min^-1者；⑤在使用VAN-PTZ或VAN-CBP前任何时间发生过AKI者。本研究经无锡市第二人民医院医学伦理委员会批准（批准号：2023-Y196），并豁免患者知情同意。

1.2 资料收集

通过医院管理信息系统收集患者资料，参考既往研究[5, 7-8]并结合医院实际情况，最终收集的变量包括年龄、性别、感染部位，合并基础疾病、VAN用药时间、VAN用药日剂量、VAN血药谷浓度、实验室指标[用药前血肌酐（baseline serum creatinine，BSCr）值，用药前肌酐清除率（baseline creatinine clearance rate，BCcr）]、联合用药情况[非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drug，NSAID）、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、氨基糖苷类、CBP、PTZ、造影剂等]、Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）[7]、入住重症监护室、发生休克、抗菌药物联合用药疗程和VAN剂量调整。

1.3 结局指标定义与分组

根据2024年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）更新发布的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）评估和管理临床实践指南（2024 版指南）[9]，若符合血肌酐值（serum creatinine，SCr）水平较基线值升高1.5倍以上或在48 h内升高≥0.3 mg·dL^-1（26.5 μmol·L^-1）则诊断为AKI。根据患者是否发生AKI，分为发生AKI组与未发生AKI组。

1.4 统计学分析

利用R 4.3.2和SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，2组比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，2组比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，2组比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。采用计算机简单随机抽样法将纳入的病例按照7 ∶ 3的比例分为训练集和内部验证集。以是否发生AKI为结局变量，纳入变量进行LASSO回归筛选对结局变量影响较大的自变量。基于LASSO回归筛选的自变量，进一步进行多因素Logistic回归分析探讨最具价值的自变量并构建列线图。最后模型的区分度和准确度进行验证，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算模型ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）来评估区分度，AUC越接近1，说明模型区分度也就是准确性越高；同时采用Hosmer-Lemeshow 检验进行校准度检验，并绘制校正曲线进行拟合优度的性能评价，检验水准为α=0.05，P＞0.05说明模型校准度良好。为增强模型的可解释性，采用Shapley加法解释（Shapley additive explanations，SHAP）分析，SHAP值用于解释每个变量对模型的贡献程度，根据SHAP值的平均绝对值对变量重要性进行排序，变量重要性图能可视化地显示模型预测影响最显著的特征。

2 结果

2.1 患者基线情况

共纳入467例患者，其中VAN-PTZ用药患者128例（27.4%），VAN-CBP用药患者339例（72.6%），共有95例（20.34%）患者出现AKI，其中使用VAN-PTZ导致AKI 22例；使用VAN-CBP导致AKI 73例。发生AKI与未发生AKI的2组患者的性别、冠心病、脑梗死、心力衰竭、联合肾毒性药物数量、联合用药包括氨基糖苷类、NSAID和利尿剂、BSCr、BCcr、VAN血药谷浓度、VAN使用时间、发生休克和感染部位等14个变量分布差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。对训练集（n=326）和内部验证集（n=141）的临床特征进行比较，结果显示，除使用利尿剂和VAN血药浓度水平外，2组患者的其余指标差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表2。

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  表格1 AKI组与非AKI组患者基线人口统计学和临床特征[n（%），x ± s，M（P25，P75）]

  Table 1.Baseline demographic and clinical characteristics of patients in AKI and non-AKI groups[n (%), x ± s, M (P25, P75)]

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  表格2 训练集和内部验证集患者临床特征比较[n（%），x ± s，M（P25，P75）]

  Table 2.Comparison of clinical characteristics between training and test sets [n (%), x ± s, M (P25, P75)]

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2.2 变量筛选

使用LASSO回归，选择18个具有临床意义的变量进行非零系数预测变量的筛选，见图1。通过10折交叉验证选择最佳λ值，在保证拟合度的同时纳入最少变量，最终选取lambda.1se作为最佳λ值（λ=0.025），筛选出9个变量为预测变量，包括性别、BSCr、发生感染性休克、VAN血药谷浓度、VAN日剂量、联用肾毒性药物数量、联用利尿剂、合并糖尿病和合并慢性阻塞性肺疾病。

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  图1 基于LASSO回归筛选预测变量

  Figure 1.Screen of predictor variables by LASSO regression

  注：A. LASSO回归的系数路径；B. LASSO回归交叉验证结果。

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2.3 构建预测模型

以是否发生AKI为因变量，以LASSO回归筛选的9个变量为自变量构建Logistic回归预测模型，结果显示性别、VAN血药谷浓度、BSCr、联用利尿剂和联用肾毒性药物数量是发生AKI的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

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  表格3 VAN-CBP或VAN-PTZ致AKI风险的多因素分析

  Table 3.Multifactor analysis of AKI risk induced by VAN-CBP or VAN-PTZ

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2.4 列线图绘制

根据LASSO-Logistic回归分析结果，纳入性别，VAN血药谷浓度、BSCr、联用利尿剂和联用肾毒性药物数量5个影响因素，构建VAN致AKI风险预测列线图模型，见图2。

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  图2 VAN-CBP或VAN-PTZ相关AKI风险预测列线图

  Figure 2.A nomogram to predict the risk of AKI associated with VAN-CBP or VAN-PTZ

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2.5 模型验证

首先对VAN相关AKI风险的预测模型进行区分度评估，主要通过ROC曲线来进行，结果显示训练集AUC为0.889[95%CI（0.830，0.947）]，见图3-A；内部验证集AUC为0.848[95%CI（0.741，0.955）]，见图3-B。对训练集和内部验证集进行Hosmer-Lemeshow拟合度检验，结果显示两者构建的模型校准度良好（P=0.657和P=0.789），校准曲线图见图4。结果表明预测模型的预测值与真实值之间具有良好的一致性。

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  图3 预测模型预测VAN-CBP 或 VAN-PTZ相关AKI风险的ROC曲线

  Figure 3.ROC curve of the predictive model for AKI risk associated with VAN-CBP or VAN-PTZ

  注：A.训练集；B.内部验证集。

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  图4 预测模型预测VAN-CBP 或 VAN-PTZ相关AKI风险的校正曲线

  Figure 4.Calibration curve of the predictive model for AKI risk associated with VAN-CBP or VAN-PTZ

  注：A.训练集；B.内部验证集。

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2.6 SHAP分析对模型的解读

模型的SHAP总结图显示了变量对预测模型的影响，见图5。筛选的变量按平均SHAP绝对值从最高到最低排序，依次为：VAN血药谷浓度、联用肾毒性药物数量、BSCr、性别、联用利尿剂。根据预测模型，变量的SHAP值越大，发生AKI风险越高。根据平均SHAP绝对值大小，VAN血药谷浓度以0.073 7居首，提示血药谷浓度监测是AKI最重要的干预因素。从SHAP值分布蜂群图分析，高VAN血药浓度、联用肾毒性药物数量及BSCr越高，点群明显右偏为正SHAP，直观验证上述变量升高会显著增加AKI发生的概率。

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  图5 平均SHAP值展示各变量对VAN-CBP 或 VAN-PTZ相关AKI预测结果的贡献

  Figure 5.Mean |SHAP| value illustrating the contribution of each variable to the prediction of AKI risk associated with VAN-CBP or VAN-PT

  注：A. 条形图；B. 蜂群图。

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3 讨论

本研究结果显示，在VAN-PTZ或VAN-CBP用药患者中AKI的发生率为20.34%，略低于Aslan等[10]的研究结果。通过LASSO回归和Logistic回归综合分析本研究得出的列线图整合了5个预测因素：性别、VAN血药谷浓度、联用肾毒性药物数量、联用利尿剂和BSCr值。经过验证的列线图是临床医生监测VAN-PTZ和VAN-CBP用药患者和评估不同危险因素对AKI发生风险的重要工具。

本研究显示，性别为VAN-PTZ或VAN-CBP治疗后引发AKI的重要预测因素，虽然现在国内外多数研究表明男性VAN相关AKI发生率高于女性，但还是有研究能为本研究提供一些参考。Wei等[11]在动物模型中证实雌性动物对于肾毒性药物诱导的AKI更敏感，但对于缺血-再灌注引起的AKI却有更强的抵抗力。同时有2项针对激素水平的研究[12-13]显示，较高的雌二醇水平和孕酮水平会增加AKI发生的概率，其机制可能为雌激素对一氧化二氮代谢途径的影响导致。上述研究与当前多数研究的结果（即女性的AKI发生率较低）相矛盾，但AKI的发生机制很复杂，所以需要进一步探究性激素对AKI的影响。国外一项基于达到最优药代动力学与药效动力学模型的精准VAN给药方案研究[14]表明，女性的治疗方案较男性需减量20%以避免肾毒性发生。该研究还发现VAN全身清除率随着SCr和血尿素氮水平增加而降低，且在女性中进一步降低。这种药物血药浓度分布与代谢在性别上的差异可能是导致女性AKI发生率高的原因之一。性别作为VAN-PTZ或VAN-CBP引发AKI的危险因素，是多因素交互作用的结果，涉及药物代谢、肾脏敏感性及免疫调节等方面，总体而言临床中女性患者使用该治疗方案时，可能需重点关注。

VAN血药谷浓度是VAN-PTZ或VAN-CBP引发AKI的重要指标之一，且已由SHAP分析结果证实。在临床应用中，负荷剂量是必须考虑的问题。有研究[15]建议将VAN的最低浓度维持在15 mg·L^-1以上，以治疗严重感染确保细菌根除并改善患者的预后。然而，本研究结果也表明VAN血药谷浓度增加与AKI风险增加有关。VAN血药谷浓度过高可能诱发AKI和其他不良反应，也可能增加患者死亡率，而不是有益于感染患者。因此，临床实践中，在确保有效治疗的前提下，以控制VAN血药谷浓度为目标，最大限度地降低AKI风险，为患者提供更有效的治疗。2020年的最新指南修订了之前的治疗建议，将严重感染患者的VAN血药谷浓度维持在15~20 mg·L^-1，以降低不良反应风险[16]。VAN血药谷浓度也是预测肾毒性的重要参考指标，多项研究[17-18]结果显示，当VAN血药谷浓度≥20 mg·L^-1时AKI发生率较高，与本研究的结果一致。此外，有研究[19]表明，根据不同谷浓度计算的血浆浓度—时间的AUC也可作为更准确的预测因子，在危重和非危重患者中，维持≥400 mg·h-1·L^-1的AUC/最小抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）可以降低AKI的发生率，并维持更好的临床结局。在危重患者中VAN的首剂AUC也可作为预测疗效和不良反应的数据[20]。为避免部分复杂感染患者使用VAN发生AKI风险，医师可将治疗方案中的VAN改为替考拉宁或利奈唑胺等替代药物，同时进行严密治疗药物监测，也能降低因VAN血药浓度过高导致AKI的风险。

联用肾毒性药物数量和联用利尿剂也是发生AKI的重要预测因素。目前研究发现VAN-PTZ和VAN-CBP导致AKI的相似机制包括：① 诱导肾小管上皮细胞线粒体损伤导致活性氧过度生成，加剧氧化应激和细胞凋亡[21-22]；②诱导VAN血药浓度增加[23-24]；③竞争肾小管分泌途径，导致VAN排泄减少，增加肾小管毒性[25-26]。而联用利尿剂发生AKI的机制可能包括：①肾脏有效血容量降低，导致肾缺血[22]；②低钾或低镁血症可抑制肾上皮细胞Na⁺-K⁺-ATP酶活性，导致肾小管损伤[27]；③过度利尿导致VAN在肾小管滞留时间延长，直接增加其毒性[23]。在这些机制差异的叠加作用下，联用利尿剂或者联用肾毒性药物数量较多会显著增加AKI发生率。多项研究[28-30]表明，利尿剂通常作为预测VAN相关AKI模型中的关键因素。在实际临床应用中不可避免地会联合用药，但需尽量避免联用多种肾毒性药物，若确需选用肾毒性药物，优先选择肾毒性较低的药物作为联合用药方案。

SCr是评估肾小球滤过率的重要指标，同时也是判断肾损伤的重要指标。BScr较高的患者药物清除率减慢，而VAN主要通过肾脏排泄，易导致血药谷浓度升高，而增加AKI的风险。同时BSCr越高，AKI的绝对阈值越易达到。本研究发现BSCr是发生AKI的重要预测因素，与Yousif 等[31]的研究结果相似。但也有新的证据表明SCr作为肾毒性生物标志的局限性，一项前瞻性研究 [32]建议将SCr和血清胱抑素C作为判定患者肾损伤的联合指标，特别是在肥胖人群中。

本研究对临床用药具有积极的意义：①开发了VAN-PTZ和VAN-CBP用药患者相关AKI的列线图，尚未见同类研究，且预测时不需要通过复杂的计算，医生通过可视化的列线图能快速评估个体患者使用VAN-PTZ和VAN-CBP引发AKI的风险，从而做出及时准确的决策；②发现了BScr作为预测模型因素参与预测模型的构建，以往的研究常仅局限于联合用药或用药剂量时间等因素方面。研究验证了模型的可靠性，同时利用SHAP分析也增强了这个模型的可解释性和各关键变量对模型的贡献价值，该模型支持临床医生量身制定治疗方案，调整VAN用量，并对高危患者实施预防措施，这种积极的方法可以改善患者结局，降低AKI发生率。

本研究也存在其局限性：①属于单中心研究，样本量较少，同时需要来自不同医疗机构的数据来进行外部验证；②由于其本质上是回顾性研究，缺乏一些重要的预测因素；最近指南推荐VAN疗效和肾毒性可以通过AUC/MIC值而不仅通过血药谷浓度判定；③缺乏亚组分析，无法进一步判定模型的稳定性。

综上，本研究发现性别、VAN血药谷浓度、联用肾毒性药物数量、联用利尿剂、BScr是使用VAN-PTZ和VAN-CBP患者相关AKI的预测因素，构建了列线图模型，并通过内部验证证实了模型的准确性。个性化预测模型可以为医生提供一个实用而强大的工具，用于早期筛查和识别VAN-PTZ和VAN-CBP相关AKI的危险因素，有助于指导治疗。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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