目的  探讨地舒单抗与唑来膦酸对非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者癌痛程度缓解及骨形成标志物的影响。

方法  回顾性收集2022年1月至2024年8月天门市第一人民医院收治的NSCLC伴骨转移患者的临床资料，根据治疗方案不同分为唑来膦酸组与地舒单抗组，分别接受唑来膦酸注射液或地舒单抗注射液治疗。比较2组患者治疗前后疼痛数字评分（NRS）和血清碱性磷酸酶、血钙、血磷水平变化，评估2组骨相关事件（SREs）发生率及不良反应发生情况。

结果  共纳入120例患者，其中唑来膦酸组60例，地舒单抗组60例。治疗后，2组患者的NRS评分及骨代谢指标均较前显著改善（P＜0.05），且地舒单抗组各项指标均优于唑来膦酸组（P＜0.05）。2组SREs发生率与不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论  地舒单抗在缓解NSCLC骨转移患者的癌性疼痛、改善骨代谢指标方面优于唑来膦酸，且安全性良好，具备较高临床应用价值。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，约占全部肺癌病例的80%~85%，其骨转移发生率为30%~40%[1]，一旦发生骨转移，患者常出现病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件（skeletal related events，SREs）[2]，严重影响患者生活质量和生存预后。因此，如何有效预防和控制骨转移并发症已成为NSCLC骨转移治疗的重要目标。唑来膦酸作为双膦酸盐类药物的代表，因能抑制破骨细胞活性、减少骨吸收和SREs发生率，被广泛用于NSCLC骨转移治疗[3]，但该药可能会引起肾功能损伤、低钙血症和下颌骨坏死等不良反应[4]，使其临床应用受限。近年来，地舒单抗作为核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）单克隆抗体，在肿瘤骨转移治疗领域中应用逐渐广泛，其作用机制为特异性阻断RANKL与核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK）的结合，进而有效抑制破骨细胞生成，在骨转移治疗中展现出独特优势[5]。唑来膦酸与地舒单抗作为临床常用的骨保护药物，可延缓NSCLC骨转移进展，改善患者预后，其疗效与安全性均已在前期随机对照试验[6-7]中得到验证。然而，针对2种药物在NSCLC骨转移患者中应用的直接对比研究仍相对有限，尤其在骨形成标志物及临床结局差异方面，现有证据尚不充分。此外，相关研究多在严格受控条件下开展，其结论是否能外推于复杂的真实临床环境中仍不确定。基于此，本研究开展基于真实世界数据的回顾性研究，收集并分析NSCLC骨转移患者的临床资料，比较地舒单抗与唑来膦酸在缓解癌痛、改善骨代谢指标及安全性方面的差异，为NSCLC骨转移患者的临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性队列研究设计，收集2022年1月—2024年8月天门市第一人民医院肿瘤科收治的NSCLC伴骨转移患者已归档的病历资料，包括住院病历、门诊复查记录与电话随访记录。本研究方案已通过天门市第一人民医院伦理委员会审核批准（伦理批件编号：20250288），并豁免患者知情同意。

纳入标准：①年龄18~80岁；②经病理学确诊为NSCLC，并经骨扫描确诊存在至少一处骨转移病灶；③同时接受系统治疗，包括放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗；④生存时间＞6个月；⑤美国东部肿瘤协作组体力状态评分＜3分。排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤；②地舒单抗、唑来膦酸治疗不足24周；③临床资料或随访数据不完整；④存在精神或意识障碍，无法正常交流；⑤ 出现严重骨髓抑制反应；⑥合并免疫性或血液系统疾病；⑦存在严重肝、肾功能障碍。

1.2 分组与治疗方法

纳入患者根据所接受的不同骨保护治疗方案，分为地舒单抗组和唑来膦酸组。地舒单抗组患者给予地舒单抗注射液[美国Amgen Manufacturing Limited（AML），规格：120 mg/1.7 mL，批号：1185984]120 mg，皮下注射，每4 周1次；唑来膦酸组患者给予唑来膦酸注射液（四川科伦药业股份有限公司，规格：4 mg，批号：S24040401）4 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 mL中，ivd（单次滴注时间＞15 min），每4周1次。2组患者均持续治疗24周。

1.3 观察指标

1.3.1 基线资料

包括人口学特征及生活习惯：性别、年龄、吸烟史、饮酒史；合并症：高血压、糖尿病、冠心病病史；入组前治疗史：放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗；肿瘤相关特征：骨转移病灶数目、T分期、N分期、有无肝转移、脑转移。基线资料采用患者出院时的最终诊断。

1.3.2 疼痛评分

采用疼痛数字评分（numerical rating scale，NRS）法评估癌痛程度，0分为无痛，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛。记录并比较治疗前后2组患者的NRS评分。

1.3.3 骨形成标志物与钙代谢指标

收集并比较2组患者治疗前后血清碱性磷酸酶、血钙、血磷水平变化。检测方法：采集空腹静脉血5 mL，于4 000×g离心力下离心10  min，分离血清取上清液留存检验。采用全自动生化分析仪[贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司，型号：AU5821]检测血清碱性磷酸酶、血钙、血磷水平。

1.3.4 SREs

收集并统计患者资料中SREs的发生情况，包括病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、骨手术及骨放疗等，计算2组患者的SREs发生率。

1.3.5 药品不良反应

收集并统计患者资料中相关不良反应，包括发热、贫血、乏力、四肢麻木、低钙血症、胃肠道反应及关节痛等不良反应的发生情况，计算2组不良反应发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行数据处理。计量资料先行Shapiro-Wilk检验以评估正态性；符合正态分布的数据以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的数据以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以n（%）表示，比较采用χ²检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

2组患者在年龄、性别、病理类型、骨转移情况、肿瘤分期、肝/脑转移、既往病史、生活方式及既往治疗等基线特征差异均无统计学意义（P＞0.05），提示2组基线具有可比性，见表1。

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  表格1 2组基线资料比较（n，x ± s，n=60）

  Table 1.Comparison of baseline characteristics of the two groups (n,x ± s, n=60)

  

2.2 骨形成标志物与钙代谢指标

治疗前，2组患者的血清碱性磷酸酶、血磷及血钙水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的上述指标均较治疗前显著下降（P＜0.05），且地舒单抗组各项指标均显著低于唑来膦酸组（P＜0.05），见表2。

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  表格2 2组治疗前后血清碱性磷酸酶、血磷及血钙水平变化比较（x ± s，n=60）

  Table 2.Comparison of changes in serum alkaline phosphatase, serum phosphorus, and serum calcium levels before and after treatment between the two groups (x ± s, n=60)

  注：a与本组治疗前比较，P＜0.05。

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2.3 NRS评分

治疗前，2组患者的NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组的NRS评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且地舒单抗组的NRS评分显著低于唑来膦酸组（P ＜0.05），见表3。

• 
  表格3 2组治疗前后NRS评分变化比较[分，M（P25，P75），n=60]

  Table 3.Comparison of NRS score changes before and after treatment in two groups [score, M (P25, P75), n=60]

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2.4 SREs

治疗后，地舒单抗组发生SREs 25例，包括病理性骨折1例，骨放疗24例，SREs 发生率为41.67%。唑来膦酸组发生SREs 23例，包括病理性骨折2例，骨放疗18例，脊髓压迫1例，高钙血症2例，SREs发生率为38.33%。2组SREs发生率比较，差异无统计学意义（χ²=0.139，P=0.709）。2组患者均未行骨手术。

2.5 不良反应

治疗后，地舒单抗组发生不良反应37例次，不良反应发生率为61.67%；唑来膦酸组发生不良反应38例次，发生率为63.33%。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。2组患者均未出现下颌骨坏死的情况。

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  表格4 2组不良反应发生情况比较 [n（%），n=60]

  Table 4.Comparison of adverse reactions occurrence in two groups [n (%), n=60]

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3 讨论

在骨转移过程中，肿瘤细胞释放的生长因子与细胞因子可刺激微环境中RANKL表达，进而增加破骨细胞活性，最终导致明显的骨破坏[8]。在肺癌等多种恶性肿瘤中，骨破坏引起的骨痛是临床最常见症状之一[9]，会严重影响患者的生存质量和心理状态。癌性骨痛的发生机制较为复杂，涉及肿瘤细胞、基质细胞及破骨细胞释放多种致痛介质，破骨细胞异常活化以及中枢敏化等过程，且与肿瘤微环境的调控密切相关[10]。

当前临床针对NSCLC骨转移的治疗，除放化疗、手术、靶向与免疫治疗外，地舒单抗与唑来膦酸作为临床常用的两大类骨吸收抑制剂，为患者在疾病控制和生活质量改善方面带来了明显获益。尽管两者在药理机制、疗效和不良反应方面存在差异，但均以预防SREs的发生、延缓骨转移疾病进展为共同治疗目标。因此，在真实临床实践中系统比较两者的疗效与安全性，对于优化治疗决策具有重要意义。

一项针对晚期乳腺癌骨转移患者的随机对照双盲试验[11]显示，地舒单抗在延缓疼痛进展、预防疼痛加重及减少强阿片类药物使用方面优于唑来膦酸，尽管两者疼痛缓解程度差异无统计学意义。另一项纳入了4项随机对照试验的系统评价[2]也证实了地舒单抗在显著延迟疼痛恶化方面的获益。本研究虽未观察疼痛进展时间，但结果也显示，地舒单抗组治疗后NRS评分显著低于唑来膦酸组，提示其在缓解NSCLC骨转移患者的癌性骨痛方面可能更具优势，为临床提供了更优的治疗选择。

既往研究[12-13]表明，高水平碱性磷酸酶与实体瘤（如前列腺癌、肺癌）患者的总生存期显著缩短、疾病进展风险增加及骨转移恶化密切相关，因此该指标可作为评估骨转移疾病进展和治疗反应的预后因素。本研究显示，地舒单抗组治疗后的血清碱性磷酸酶、血钙、血磷水平均显著低于唑来膦酸组，提示其在调节骨代谢方面可能更具优势，与吴冬灵等[14]的研究结果一致。地舒单抗治疗后碱性磷酸酶水平下降更显著，可能反映其更强的骨代谢抑制效果，也提示该指标变化或可为临床评估治疗反应、推测疾病是否进展提供参考依据。同样，地舒单抗组血钙水平的下降可能与其作用机制直接相关：作为全人源性的单克隆抗体，地舒单抗能以高亲和力、高特异性靶向结合RANKL，阻止其与受体RANK相互作用，从而抑制破骨细胞的分化、成熟及骨吸收功能，最终导致血钙水平降低[15]。此外，它还可通过快速抑制破骨细胞活性、减少致痛因子释放，在短期内实现癌痛缓解，同时为骨形成标志物的长期改善提供支持，在降低骨转换、减少骨破坏及相关骨骼钙释放方面更具优势[16]。相比之下，唑来膦酸通过抑制甲羟戊酸通路中的关键酶—法尼基焦磷酸合成酶，阻断异戊二烯化蛋白的合成，进而破坏破骨细胞的正常结构与功能，最终诱导其凋亡[14]。尽管唑来膦酸可抑制骨吸收、降低炎症因子，但对骨代谢的调控作用相对较慢。本研究通过动态监测骨形成标志物，可为后续评估疗效、调整治疗方案提供参考。

SREs是多种实体瘤骨转移后的严重并发症，对患者生活质量和预后均有重要影响。流行病学数据显示，约40%~58%的NSCLC骨转移患者，在其疾病进程中至少会发生一次SREs[17]。尽管有研究[18]显示，对于乳腺癌等瘤种，地舒单抗较唑来膦酸可使SREs发生率降低约18%，并将首次SRE的发生时间推迟8.2个月，但在NSCLC骨转移患者中其优势尚不明显。一项研究[19]结果显示，相较于其他瘤种的骨转移患者，地舒单抗在肺癌患者中未显著减少SREs。本研究中，地舒单抗与唑来膦酸治疗的SREs发生率无显著差异，与 Meta分析研究[20]结论一致。既往有报道[16]提示，地舒单抗可能会增加低钙血症及下颌骨坏死的发生风险，但本研究的总体不良反应发生情况提示，地舒单抗的安全性并不逊于唑来膦酸。

本研究中，经骨保护药物治疗后，2组患者在SREs发生风险、总体不良反应发生率方面无显著差异，且地舒单抗在减缓癌痛程度、改善骨代谢指标方面效果更优。地舒单抗能更大幅度地抑制骨吸收，具体表现为患者经治疗后骨代谢标志物水平下降更显著，提示其在抑制破骨细胞活性、延缓骨结构破坏方面具备更强的药理作用。从给药方式而言，相较于唑来膦酸需静脉注射，地舒单抗采用皮下注射，操作更为便捷；其次，唑来膦酸的用药剂量需根据肾功能情况调整，而地舒单抗对肾功能的影响相对较小。在NSCLC患者骨保护药物的临床治疗决策中，需综合考量患者用药依从性、肾功能状态、药物成本等多方面因素，地舒单抗在综合效益方面展现出一定优势。

本研究也存在一定局限性：①采用回顾性队列研究设计，且样本量未经过事前效能计算，而是基于特定时间窗内的可用患者。因此，统计效能可能不足，特别是对于组间差异较小的结局指标（如SREs发生率），存在II类错误的风险。所得结论需通过大规模、多中心的前瞻性研究进一步验证。②纳入患者的抗癌治疗方案存在多样性（包括化疗、免疫治疗及靶向治疗等），导致一定的异质性。尽管各组基线水平基本一致，但仍难以完全排除混杂因素可能引发的偏倚。未来可进一步扩大样本并依据不同抗肿瘤治疗方案进行分层分析，以更精准地评估地舒单抗与双膦酸盐类药物在不同治疗背景下，对患者生存结局、不良反应及SREs的影响。此外，目前地舒单抗虽已广泛用于多种实体瘤骨转移治疗，但尚无基于肿瘤类型的明确用药时长指南，其最佳治疗周期仍需更多高质量临床研究提供证据。

综上所述，地舒单抗在缓解NSCLC骨转移患者的癌性疼痛、改善骨代谢指标方面表现优于唑来膦酸，有助于提升患者生活质量，且安全性良好，具备较高的临床应用价值。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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