目的  系统评价替雷利珠单抗与安罗替尼联合治疗方案在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效及安全性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data数据库，搜集替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的相关临床研究，检索时限均从建库至2024年8月10日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4.1软件进行 Meta 分析。

结 果  共纳入6项临床研究，其中4项为随机对照试验，2项为前瞻性队列研究，包括468例患者。Meta分析结果显示，联合治疗组患者的客观缓解率（ORR）[OR=2.53，95%CI（1.62，3.93），P＜0.001]、疾病控制率（DCR）[OR=4.45，95%CI（2.43，8.15），P＜0.001]高于安罗替尼组；联合治疗组患者细胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）水平显著低于安罗替尼组[SMD=-1.07，95%CI（-1.63，-0.51），P＜0.001]。安全性方面，2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义[白细胞减少发生率：OR=0.91，95%CI（0.39，2.14），P=0.83；肝肾功能异常发生率：OR=1.16，95%CI（0.39，3.44），P=0.78]。描述性分析结果提示，各研究中2组治疗前癌胚抗原（CEA）水平差异均无统计学意义（P＞0.05），联合治疗组治疗后CEA水平均低于安罗替尼组（P＜0.05）。

结论  与单用安罗替尼相比，替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗NSCLC可显著提高ORR、DCR，降低肿瘤标志物的水平，2种治疗方案安全性相当。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

肺癌是临床上常见的恶性肿瘤，据国家癌症中心统计，我国每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%[1]。肺癌主要分为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌两大类，其中NSCLC包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，约占肺癌总数的80%~85%[2]。目前，含铂双药化疗是NSCLC治疗的标准一线方案，其通过细胞毒性作用抑制肿瘤增殖，但在临床实践中，约30%~40%患者会因原发或继发性耐药而出现疾病进展[3]。因此，寻找新的联合化疗方案以提高治疗效果，对改善NSCLC患者的预后具有重要意义。

肿瘤微环境中异常的血管生成是恶性肿瘤进展的重要特征，安罗替尼作为我国临床用于治疗晚期小细胞肺癌及NSCLC的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制不仅在于通过干预血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGFR）等靶点抑制病理性血管生成，还能直接调控与肿瘤细胞增殖、转移相关的信号通路。然而临床实践显示，该药单用时的客观缓解率（objective response rate，ORR）仍存在明显局限[4]。随着肿瘤免疫治疗领域的突破性进展，以程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）通路抑制剂为代表的免疫调控疗法展现出协同增效潜力[5]。近年来，免疫疗法的兴起及免疫检查点抑制剂的出现，为NSCLC患者提供了新的治疗选择，并可能带来生存获益。替雷利珠单抗是我国自主研发的一种免疫检查点抑制剂，属于PD-1抑制剂，可增强患者免疫系统对癌细胞的攻击能力[5]。尽管既往研究积累了替雷利珠单抗与安罗替尼联用治疗NSCLC的临床研究结果，但尚无关于其疗效及安全性的系统评价研究报道。基于此，本研究通过Meta分析方法整合现有临床证据，系统评价该联合治疗方案的有效性及不良反应发生率，旨在为优化晚期NSCLC的药物治疗策略提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究、病例对照研究。

1.1.2 研究对象

经组织病理学或细胞学确诊的NSCLC，符合国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第9版TNM（tumor node metastasis）分期标准，且经影像学评估TNM分期为Ⅲb~Ⅳ期（AJCC第8版）[6-7]。未合并其他恶性肿瘤，且无严重心、肝、肾功能障碍及凝血功能异常。

1.1.3 干预措施

联合治疗组接受替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗，安罗替尼组接受安罗替尼治疗，持续时间至少3个月。

1.1.4 结局指标

主要结局指标包括：①ORR；②疾病控制率（disease control rate，DCR）。次要结局指标包括：①肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）；②细胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）；③神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）；④药品不良反应（包括白细胞减少、肝肾功能异常）发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①资料不完整，缺少相关数据的文献；②重复发表或资料雷同的文献；③无法提取结局指标相关数据的文献；④非中文、英文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data数据库，搜集替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗晚期NSCLC患者的相关临床研究，检索时间均从建库至2024年8月10日。采用主题词和自由词组合的方式检索。中文检索词包括：替雷利珠单抗、安罗替尼、盐酸安罗替尼、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌；英文检索词包括：tislelizumab、BGB-A317、anlotinib、AL3818、non small cell lung carcinoma、lung carcinomas、non-small-cell cancer、squamous cell carcinoma of lung、adenocarcinoma of lung、lung cancer。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，与第3名研究者讨论解决。文献筛选时首先阅读标题和摘要，再排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。提取的资料主要包括：①纳入研究的基本信息，如题目、发表时间、文献来源、研究类型；②研究对象的基线特征和干预措施，如受体状态、样本数、联合治疗组和安罗替尼组干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，讨论并征求第3名研究者的意见确定。采用Cochrane手册中针对RCT的偏倚风险评价工具[8]评价纳入RCT的偏倚风险，评价内容包括6个方面7个条目：是否随机分配、是否分配隐藏、是否对研究者和受试者施盲、是否对研究结局进行盲法评价、结局数据是否完整、研究结果是否选择性报告及其他偏倚。对每项内容作出“低风险”“高风险”“不清楚”的评价。采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[9]对非RCT研究进行偏倚风险评价，评价内容包括8个方面9个条目。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。当计量资料结局指标的测量方法或单位不同时，采用标准化均数差（standard mean difference，SMD）为效应分析统计量[10]；当计量资料结局指标的测量方法或单位相同时，采用均数差（mean difference，MD）；二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量[11]，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1且I²≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1或I²＞50%），采用逐一剔除法或亚组分析法，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。若经过上述步骤异质性依然存在，则采用描述性分析进行探讨。当纳入文献数超过10篇时，通过绘制漏斗图对研究结局进行发表偏倚检验。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步筛检共获得95篇相关文献，经逐层筛选后，最终纳入文献6篇[12-17]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flowchart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=10）、Web of Science（n=25）、Embase（n=5）、Cochrane Library（n=10）、CNKI（n=13）、WanFang Data（n=7）、VIP（n=25）。

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2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果

共纳入6项临床研究，其中4项为RCT，2项为前瞻性队列研究。联合治疗组患者234例，安罗替尼组患者234例。纳入研究的基本特征见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Baseline characteristics of included studies

  注：T. 联合治疗组；C. 安罗替尼组；①ORR；②DCR；③肿瘤标志物水平，包括CEA、NSE、CYFRA21-1；④药品不良反应（白细胞减少、肝肾功能异常）发生率。

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对4项RCT [13-15, 17]进行偏倚风险评价，其中3项研究[13-15]均未提及是否对研究者和受试者施盲；1项研究[17]仅提及随机分组，但未说明具体方法，其他3项研究均报告了随机分组的方法；4项研究均未报告分配隐藏的方法；4项研究结局数据完整，均未选择性报告研究结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源，见图2。1项队列研究[12]的偏倚风险评分为9分；1项队列研究[16]未报告随访人群依从性以及随访时间，因此无法获知随访是否充分和完整，评分为7分。见表2。

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  图2 纳入RCT的偏倚风险评价结果

  Figure 2.Results of bias risk assessment included in the RCTs

  注：A. 总体评估；B. 单个研究评估。

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  表格2 纳入队列研究的偏倚风险评价结果

  Table 2.Evaluation of risk of bias in the included cohort studies

  注：①暴露组的代表性；②非暴露组的选择；③暴露因素的确定；④研究起始时没有研究对象发生结局事件；⑤A. 研究控制了最重要的混杂因素；⑤B. 研究控制了其他重要的混杂因素；⑥结局事件的评估；⑦随访是否充分；⑧随访的完整性；1. 是；0. 否。

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 ORR

共纳入6项研究[12-17]。各研究间无统计学异质性（P=0.65，I²=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合治疗组客观缓解率高于安罗替尼组，差异有统计学意义[OR=2.53，95%CI（1.62，3.93），P＜0.001]。见图3。

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  图3 2组患者ORR比较的Meta分析

  Figure 3.Meta-analysis of the objective response rate between the two groups

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2.3.2 DCR

共纳入5项研究[12-15, 17]。各研究间无统计学异质性（P=0.56，I²=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，联合治疗组客观缓解率高于安罗替尼组，差异有统计学意义[OR=4.45，95%CI（2.43，8.15），P＜0.001]。见图4。

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  图4 2组患者DCR比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of disease control rate between the two groups

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2.3.3 CYFRA21-1水平

共纳入4项研究[12, 15-17]。各研究间异质性显著（P＜0.01，I²=80%），随机效应模型的Meta分析结果显示，与安罗替尼组相比，联合治疗组患者CYFRA21-1水平显著降低[SMD=-1.07，95%CI（-1.63，-0.51），P＜0.001]。见图5。

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  图5 2组患者治疗后CYFRA21-1水平比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of CYFRA21-1 levels after treatment in two groups of patients

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2.3.4 NSE水平

共纳入4项研究[13, 15-17]。各研究间异质性显著（P＜0.01，I²=80%）。随机效应模型的Meta分析结果显示，与安罗替尼组相比，联合治疗组患者NSE水平显著降低[RCT：SMD=-0.77，95%CI（-1.13，-0.40），P＜0.001；队列研究：SMD=-1.39，95%CI（-2.72，-0.06），P=0.04]。见图6。

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  图6 2组患者治疗后NSE水平比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of NSE levels after treatment in two groups of patients

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2.3.5 药品不良反应发生率

4项研究[12-14, 16]报道了2组患者白细胞减少发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.85，I²=0）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与安罗替尼组相比，联合治疗组患者白细胞减少发生率差异无统计学意义[OR=0.91，95%CI（0.39，2.14），P=0.83]。见图7。

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  图7 2组患者白细胞减少发生率比较的Meta分析

  Figure 7.Meta-analysis of the incidence of leukopenia between the two groups

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2项研究[12-13]报道了2组患者肝肾功能异常发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.60，I²=0）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与安罗替尼组相比，联合治疗组患者肝肾功能异常发生率差异无统计学意义[OR=1.16，95%CI（0.39，3.44），P=0.78]。见图8。

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  图8 2组患者肝肾功能异常发生率比较的Meta分析

  Figure 8.Meta-analysis of the incidence of liver and kidney function abnormalities in two groups

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2.4 描述性分析

5项研究[12-13, 15-17]报道了2组患者治疗前后的CEA水平。各研究间异质性显著（P=0.01，I²=96%）。亚组分析和敏感性分析（见2.5项）后，异质性依然显著，故采用描述性分析。研究中2组治疗前CEA水平差异均无统计学意义（P ＞0.05）。林淑君等[13]研究显示，治疗后2组CEA水平均降低，且联合治疗组低于安罗替尼组[（27.6±3.4）μg·mL-1 vs.（46.58±3.67）μg·mL-1，P＜0.05]。白玉梅等[17]研究显示，联合治疗组治疗后CEA水平低于安罗替尼组[（13.9±3.1）μg·mL-1 vs.（16.0±3.5）μg·mL-1，P＜0.05]。马闻等[15]研究显示，联合治疗组治疗后CEA水平低于安罗替尼组[（6.1±0.9）μg·mL-1 vs. （16.0±3.5）μg·mL-1，P＜0.05]。2项[12, 16]队列研究结果均显示，联合治疗组治疗后CEA水平低于安罗替尼组[宋西明等[16]研究：（7.3±0.6）μg·mL-1 vs.（9.6±0.6）μg·mL-1，P＜0.05；刘淑娟等[12]研究：（27.6±3.4）μg·mL-1 vs.（46.58±3.67）μg·mL-1，P＜0.05]。

2.5 敏感性分析

2项指标CEA、CYFRA21-1水平，各研究结果间有统计学异质性。采用逐一排除法进行敏感性分析，结果显示，CYFRA21-1指标中排除刘淑娟等[12]的研究后，异质性下降（I²=0）；CEA指标合并效应量后异质性未发生明显变化，故采用描述性分析。见表3。

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  表格3 敏感性分析汇总表

  Table 3.Summary of sensitivity analysis

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3 讨论

对于晚期NSCLC患者，主要治疗手段包括药物治疗，常用的药物为抗肿瘤血管生成药物、靶向药物、免疫治疗药物等[18]。安罗替尼作为一种抗肿瘤血管生成药物，可多靶点抑制血管内皮生长因子、成纤维生长因子受体的活性，进而发挥抑制肿瘤细胞生长的作用[19-20]。在晚期肺腺癌患者的治疗过程中，肿瘤细胞极易出现免疫逃逸现象，使得此阶段的癌细胞难以被彻底清除。因此，治疗时需在抑制肿瘤细胞活性的基础上，同时解除其免疫逃逸状态，以发挥机体免疫系统的抗肿瘤作用[21-22]。值得注意的是，在晚期NSCLC治疗领域，安罗替尼联合免疫检查点抑制剂尚未成为标准治疗方案。目前，相关研究不仅数量较少，研究结果也存在差异。本研究结果虽显示联合治疗组在ORR和DCR方面显著优于安罗替尼组，但由于纳入的文献均为中国单中心、小样本研究，结论的推广受限。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，其通过Fc段改造可避免与巨噬细胞表面的Fc受体结合，从而降低不良反应风险，提高治疗效果。目前，已有研究[23-24]针对安罗替尼联合其他免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗）治疗NSCLC的疗效和安全性开展Meta分析，结果发现联合治疗虽能提高ORR和DCR，但也存在研究间异质性较高和不良反应发生率增加的问题。此外，研究[25-27]发现，安罗替尼联合替雷利珠单抗可降低肿瘤细胞的耐药性。

在肺癌患者中，多种肿瘤标志物可出现异常改变，如CEA高水平表达的肺癌患者，往往提示存在更多的表皮生长因子突变，且这与患者预后密切相关[28]；CYFRA21-1作为细胞中角蛋白19的可溶性片段，参与肿瘤细胞的形成、增殖及转移过程[29]；NSE常被用于评估肺癌患者的治疗效果[30]。本研究结果显示，与安罗替尼组相比，联合治疗组患者的CEA、NSE、CYFRA21-1水平显著降低。其可能的机制为安罗替尼可竞争性结合肿瘤细胞表面的血管内皮细胞生长因子受体，阻止下游酪氨酸激酶活化，进而抑制相关信号通路的传导，最终促使患者的肿瘤标志物水平下降[31]。敏感性分析结果显示，刘淑娟等[12]的研究是CYFRA21-1水平Meta分析中异质性的来源之一，可能与该研究的治疗周期为18周，与其他纳入研究的治疗周期不同有关。此外，CEA 和 NSE 水平的Meta分析结果均存在显著异质性。其中，研究类型是导致NSE结果合并异质性的原因之一，RCT结果间无统计学异质性（I²=0），而队列研究结果间有统计学异质性（I²=93%）。这一差异提示，在解读研究结果时，必须充分考虑研究设计类型对异质性的影响。具体而言，RCT通过随机分组、严格设置对照及标准化干预措施，能有效控制混杂因素，使相同干预条件下不同研究的结果具有较高的一致性，因此异质性较低；而队列研究多为前瞻性或回顾性观察性研究，研究对象的纳入/排除标准可能存在较大差异，且对混杂因素的控制能力相对较弱，故而异质性较高。对于CEA，即使通过逐一剔除每项研究及开展亚组分析，其异质性仍较为显著。分析其原因，可能与各实验室之间参考值存在差异有关。

在安全性方面，晚期肺癌患者用药后出现不良反应的情况较为常见。张缘缘等[32]研究显示，替雷利珠联合安罗替尼治疗期间，患者可能出现咯血、肝功能损伤、血压升高、蛋白尿以及免疫相关疾病等不良反应。另有研究表明，安罗替尼在肺癌治疗中可能导致出血、肝功能损伤、血压升高、蛋白尿等不良反应[33]。本研究的Meta分析结果显示，联合治疗组与安罗替尼组NSCLC患者的白细胞减少发生率、肝肾功能异常发生率差异均无统计学意义，提示替雷利珠单抗与安罗替尼联用并未增加不良反应发生率，其可能原因包括：替雷利珠单抗通过Fc段改造，去除了自身与巨噬细胞表面免疫球蛋白G Fc段受体结合的能力，不仅有效避免了效应T细胞的消耗，还减少了巨噬细胞引起的不良反应，因此不会明显增加晚期NSCLC患者的不良反应风险[34]。

本研究的局限性包括：①纳入的文献均为单中心、小样本的研究，可能影响研究结论的可靠性，且因缺乏足够数量的研究而未对发表偏倚进行检验，因此建议对现有数据持审慎态度；②纳入研究均采用安罗替尼12 mg，qd联合替雷利珠单抗200 mg，每3周1次方案，但治疗周期（12~18周）与真实世界中剂量调整策略的影响未明确报告，可能影响疗效与安全性评估的准确性；③4项RCT中均未提及分配隐藏，3项未实施盲法，可能引入实施与测量偏倚；NOS评分显示队列研究在混杂控制方面存在缺陷；队列研究可能存在选择偏倚，可能影响研究结果的外推性；而RCT通过随机化过程以平衡已知和未知的混杂因素，减少选择偏倚。当将RCT和队列研究合并时，这种选择偏倚可能会对整体结果产生影响。

综上所述，与单用安罗替尼相比，替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗NSCLC可显著提高ORR、DCR，降低肿瘤标志物的水平，2种治疗方案的不良反应发生率差异并不显著。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多大样本、多中心的研究予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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