目的  系统评价布地格福吸入气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的安全性。

方法  计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed等数据库，搜集使用布地格福吸入气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病患者的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2024年6月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结 果  共纳入52个RCT，包括16 768例患者。Meta分析结果显示，布地格福组呼吸系统不良反应（ADR）发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.18，95%CI（1.10，1.27），P＜0.001]。2组患者的总ADR、中枢及外周神经系统ADR、胃肠道系统ADR、皮肤ADR、泌尿系统ADR、感染类疾病ADR、肌肉骨骼系统ADR等的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析结果显示，在疗程为3~6个月的研究中，布地格福组总ADR发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.43，95%CI（1.18，1.74），P＜0.001]；疗程＞6个月的研究中，布地格福组总ADR发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.54，95%CI（1.16，2.03），P=0.002]；疗程未知研究中，布地格福组总ADR发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.39，95%CI（0.20，0.76），P=0.005]；疗程＜3个月的研究中，布地格福组总ADR发生率与对照组相当（P＞0.05）。

结论  布地格福吸入气雾剂所致呼吸系统ADR发生率高于对照组，总ADR发生率差异虽无统计学意义，但治疗慢性阻塞性肺疾病过程中应仍需继续严密监测其全身ADR的发生。

布地格福吸入气雾剂于2019年在中国获批上市，适用于中重度慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的维持治疗。作为全球首个采用创新共悬浮递送技术（AerosphereTM）的压力定量吸入剂（pressurized metereddose inhaler，pMDI）给药的三联药物[1]，布地格福由布地奈德、格隆溴铵、福莫特罗3种成分组成。其中，布地奈德能增强内皮细胞与平滑肌细胞的稳定性，通过阻断免疫反应，抑制多种致敏介质及因子释放与分泌，从而发挥抗感染、解除平滑肌痉挛等作用；格隆溴铵可通过对 M1、M3受体的选择性作用，维持气道平滑肌松弛，实现支气管舒张；福莫特罗则凭借优异的亲水性及亲脂性，能够直接与膜受体结合，激活肾上腺皮激素受体，发挥强效且持久的支气管扩张作用，进而减轻平滑肌痉挛症状[2-3]。

虽然布地格福用于COPD的治疗效果较好，但各组成成分也可能引发相应的不良反应（adverse drug reaction，ADR），如格隆溴铵可能导致口干、便秘、排尿困难、尿潴留等全身ADR[4]；布地奈德长期使用可能造成骨密度降低和白内障进展[5]，而COPD患者多为老年人，其骨丢失和眼部病变风险本就随年龄增长而升高[6-7]。此外，布地格福使用后也有口干、恶心、呕吐、排尿困难、口腔念珠菌感染、骨质疏松症等ADR的报道[8-13]。目前已有的研究多聚焦于吸入布地格福后引起的呼吸系统ADR，关注外周系统ADR的文献较少，或仅提及其中1~2项，且尚无系统评价其安全性的文献发表。基于此，本研究通过对布地格福治疗COPD患者过程中发生的ADR进行Meta分析，详细评价其临床使用的安全性，旨在为临床安全使用布地格福提供更多的循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象

确诊为COPD的患者，其年龄、性别、身高、体重、国籍及种族不限。患者未合并其他疾病（如哮喘、呼吸衰竭、支气管扩张、心力衰竭等）。

1.1.3 干预措施

试验组（布地格福组）采用布地格福单用或联合用药方案（联用时，其他药物需与对照组一致），对照组给予安慰剂或其他治疗药物。

1.1.4 结局指标

①总ADR发生率；②中枢及外周神经系统ADR（包括头晕、头痛、失眠）发生率；③胃肠道系统ADR（包括口干、恶心、呕吐、腹泻、胃肠不适、便秘、胃食管反流）发生率；④呼吸系统ADR（包括鼻咽炎、上呼吸道感染、肺炎、咽喉不适、咳嗽、声音嘶哑）发生率；⑤皮肤ADR（包括皮疹）发生率；⑥泌尿系统ADR（包括排尿不畅、尿路感染）发生率；⑦心血管系统ADR（包括心悸、高血压）发生率；⑧感染类疾病ADR（包括口腔念珠菌感染）发生率；⑨肌肉骨骼系统ADR（包括肌肉酸痛、肌肉痉挛、骨质疏松症）发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①数据不完整或前后不一致的文献；②重复发表的文献；③ 综述、会议摘要、病例报告、评论、Meta 分析等文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，搜集布地格福治疗COPD患者的RCT，检索时限均为建库至2024年6月30日。采用主题词和自由词相结合的方式检索。中文检索词包括：布地格福、布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵、倍择瑞、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺；英文检索词包括：chronic obstructive pulmonary diseases、COPD、budesonide、glycopyrronium、formoterol fumarate等。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或由第3名研究者裁决。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表时间等；②研究对象的基线特征和干预措施，如患者年龄、样本量、干预措施、疗程；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者按照Cochrane 手册针对RCT的偏倚风险评价工具[14]评价纳入研究的偏倚风险，评价条目包括随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局评价者盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他来源偏倚，评估结果分为“低风险”、“高风险”或“不清楚”。若有分歧，则通过讨论或征求第3位研究者意见。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²值定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1且I²≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。对异质性来源进行分析，按疗程进行亚组分析。采用Stata 16.0软件逐一剔除文献进行敏感性分析；若纳入文献超过 10 篇时，通过绘制倒漏斗图和Egger's检验进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献589篇，经逐层筛选后，最终纳入52篇文献[2-3, 8-13, 15-58]，文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of Literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=53）、Cochrane Library（n=35）、Web of Science（n=78）、Embase（n=80）、CNKI（n=75）、VIP（n=96）、WanFang Data（n=93）、SinoMed（n=79）。

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2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入的研究包括16 768例患者。其中3项研究设置了2个对照组，4项研究设置了3个对照组，纳入研究基本信息见表1。纳入研究均为 RCT，7项研究[17, 34, 36, 38-39, 43, 49]未说明随机序列产生的具体方法，被评估为不清楚，所有研究中分配隐藏均不清楚。所有研究均无脱落、失访，结果数据具备完整性，均未选择性报告研究结果，其他偏倚评为不确定。见图2。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic information of included studies

  注：T. 试验组；C. 对照组；BGF MDI. 布地格福吸入气雾剂；GFF. 格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂；BFF. 布地奈德福莫特罗吸入气雾剂；BUD/FORM. 布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂；d. 天；w. 周；m. 月；①头晕；②头痛；③失眠；④口干；⑤恶心；⑥呕吐；⑦腹泻；⑧胃肠不适；⑨便秘；⑩胃食管反流；⑪鼻咽炎；⑫上呼吸道感染；⑬肺炎；⑭咽喉不适；⑮咳嗽；⑯声音嘶哑；⑰皮疹；⑱排尿不畅；⑲尿路感染；⑳心悸；㉑高血压；㉒口腔念珠菌感染；㉓肌肉酸痛；㉔肌肉痉挛；㉕骨质疏松症。

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  图2 纳入研究的偏倚风险价结果

  Figure 2.Results of bias risk assessment included in the studies

  注：A. 总体评估；B. 单个研究评估。

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 总ADR发生率

共纳入52项研究[2-3, 8-13, 15-58]。各研究间存在异质性（P＜0.001，I²=63%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组的总ADR发生率差异无统计学意义[OR=1.16，95%CI（0.98，1.38），P=0.09]。见图3。

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  图3 2组总ADR发生率比较的Meta分析

  Figure 3.Meta-analysis of incidence of overall ADR between the two groups

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2.3.2 各系统ADR发生率

对各系统ADR发生率进行Meta分析，结果显示，除试验组的呼吸系统ADR 发生率高于对照组[OR=1.18，95%CI（1.10，1.27），P ＜0.001]外，2组其余系统的ADR发生率相当 （P＞0.05）。见表2。

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  表格2 各系统ADR发生率的Meta分析结果

  Table 2.Meta-analysis results of ADRs incidence of each system

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2.3.3 不同疗程的亚组分析

按用药疗程进行亚组分析，结果显示，在疗程为3~6个月的研究中，试验组的总ADR发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.43，95%CI（1.18，1.74），P＜0.001]；疗程＞6个月的研究中，试验组的总ADR发生率高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.54，95%CI（1.16，2.03），P=0.002]；疗程未知研究中，试验组的总ADR发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.39，95%CI（0.20，0.76），P=0.005]；疗程＜3个月的研究中，2组的总ADR发生率相当（P＞0.05）。见表3。

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  表格3 不同疗程亚组ADR发生率的 Meta分析结果

  Table 3.Meta-analysis results of ADRs incidence in different treatment courses

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2.4 敏感性分析

总ADR发生率和肌肉骨骼系统ADR发生率2个结局指标研究间存在统计学异质性，故对其进行敏感性分析。结果显示，对于总ADR发生率，剔除Muro 2021[57]研究后异质性检验的I²由63%降至48%，2组总ADR发生率差异有统计学意义[OR=1.14，95%CI（1.06，1.23），P＜0.001]；对于肌肉骨骼系统ADR发生率，剔除Kerwin 2019[13]研究后异质性检验的I²由55%降至42%，2组肌肉骨骼系统ADR发生率差异有统计学意义[OR=1.77，95%CI（1.13，2.78），P=0.001]。

2.5 发表偏倚检验

针对总ADR发生率、中枢及外周神经系统ADR发生率、胃肠道系统ADR发生率、呼吸系统ADR发生率、心血管系统ADR发生率研究的漏斗图显示，散点分布大体对称，见图4。且Egger's检验的P值分别为0.395、0.357、0.284、0.640、0.225，提示存在发表偏倚的可能性较小。

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  图4 发表偏倚漏斗图

  Figure 4.Funnel plot of publication bias of studies

  注：A. 总ADR发生率；B. 中枢及外周神经系统ADR发生率；C. 胃肠道系统ADR发生率；D. 呼吸系统ADR发生率；E. 心血管系统ADR发生 率。

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3 讨论

本文共纳入52项研究，采用Meta分析方法对布地格福治疗COPD的ADR发生率进行系统评价。Meta分析结果显示，使用布地格福的试验组与对照组患者的总ADR发生率虽无差异性，但仍需关注其使用过程中的安全性。为进一步明确布地格福吸入气雾剂治疗COPD患者的安全性，本研究按治疗疗程进行亚组分析，发现ADR发生率因治疗时间不同而存在差异。针对各系统ADR的Meta分析结果显示，除布地格福组的呼吸系统ADR发生率高于对照组外，2组其余系统的ADR发生率相当。

本文纳入的中文文献中，报道的ADR主要涉及中枢及外周神经系统ADR、胃肠道系统ADR等；而英文文献报道的ADR则更多集中在呼吸系统ADR。布地格福若长期使用或者使用不当，可能对神经系统、咽部黏膜及胃黏膜等产生刺激，进而引起一系列的ADR。其中胃肠道系统ADR较常见，且多数在停药后自行缓解。布地格福也可导致感染类疾病ADR和呼吸系统ADR，其原因可能是与药物吸入装置、药物成分和用药依从性等因素有关。吸入装置的选择与正确使用是确保吸入治疗效果的基础，药物在肺部的沉积程度由患者用药时的吸入能力及药物装置的内部阻抗共同决定。若患者在使用吸入装置时，吸入方法与力度未达到装置要求，会导致药物吸入量不足、有效颗粒沉积较少，不仅使药效无法充分发挥，还可能最终造成病情恶化[59-61]。药物微颗粒要在肺部实现最大化沉积，需要借助较好的吸气流速和足够的持续时间。若药物颗粒移动速度过快，则容易沉积在咽喉部[62]。例如pMDI中快速移动的气溶胶会增加药物在咽部的沉积，进而可能引发口腔念珠菌感染、发声困难等ADR[63]。布地格福是由布地奈德、格隆溴铵、福莫特罗组成的三联制剂，其中布地奈德属于常用的吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS），ICS的使用可能改变气道微生物群[64]，增加口腔唾液中的葡萄糖浓度[65]，改变口腔酸碱度，降低口腔自洁能力，从而导致口腔内各种病原微生物滋生繁殖。此外，ICS还可降低局部免疫反应[66]，对宿主的巨噬细胞、上皮细胞等防御机制产生免疫抑制作用，进而可能增加呼吸道感染的风险[67]。研究[56]发现，肺炎的发生可能与药物剂量有关，在52周的治疗期内，大剂量布地奈德（320 µg）组的患者肺炎发生率高于小剂量布地奈德（160 µg）组；与沙美特罗替卡松（50 µg ∶ 250 µg）相比，沙美特罗替卡松（50 µg ∶ 500 µg）的肺炎发生风险更高[68]。不过，Lipson等[69]研究显示，治疗COPD患者24周时，大剂量布地奈德福莫特罗组的肺炎发生率反而低于中剂量氟替美维组（2.2% vs. 0.8%），提示肺炎的发生可能仅与同种ICS组合制剂的剂量存在一定相关性。药物依从性是疾病治疗过程中的重要因素，在治疗期间，部分患者存在自行停药、随意更改用药剂量或者联合用药等现象，这些行为可能导致药物治疗效果不佳，进而加速疾病进展。对于COPD患者而言，不规范治疗可能引发病情加重与反复发作，导致肺功能持续下降，并增加住院率和死亡率。目前，COPD患者的治疗依从性普遍较低。国外研究[70]显示，患者的完全依从率仅为33.6%；在我国，治疗依从性差的患者比例达60%~66%[71-72]。患者对药品知识的匮乏、自身经济状况，以及医护人员的用药宣传和监护等，均会影响治疗依从性。COPD患者多为老年人，这类人群对药品往往缺乏足够认知，且潜意识里可能认为药品种类越多、剂量越大，治疗效果就越好。由于COPD是一种长期慢性疾病，长期治疗会加重患者的经济负担，很多患者在用药后病情缓解，自觉好转后，常因经济原因不按时用药甚至擅自停药。

亚组分析结果显示，在疗程为3~6个月和＞6个月的研究中，试验组总ADR发生率均高于对照组；疗程未知研究中，试验组总ADR发生率低于对照组；疗程＜3个月研究中，试验组总ADR发生率与对照组相当。由此推测，布地格福导致ADR可能与其使用时间呈正相关，也可能与患者自身用药情况有关。由于用药群体多为老年人，随着用药时间的增加，可能会出现漏用药物、口腔清理不到位，甚至忘记漱口等情况，导致药物颗粒在咽喉部蓄积，到达肺部的有效颗粒减少。另外，本研究的敏感性分析结果显示，未发现明显的异质性来源，表明结果较为稳定可靠。

然而，本研究仍存在一定局限性：①部分结局指标的分析结果存在较高的统计学异质性，可能是由于各研究在方案设计、试验操作、结局指标测量方法上的差异所致；由于异质性不可避免，相关分析结果的可靠性存在一定不确定性；②纳入文献仅包含中英文文献，且中文文献居多，研究数据更多偏向于中国人群，数据范围有限，可能导致最终结果不适用于所有地区。因此，在本研究中，布地格福治疗COPD时导致的ADR可能未得到充分评估。未来仍需更多大样本、多中心的临床试验进一步验证相关发现。

综上，尽管布地格福属于局部吸入性气雾剂，但本研究发现其在治疗过程中仍可能导致全身性ADR，其中呼吸系统ADR尤为突出。COPD患者多为老年人，且常合并多种基础疾病，属于ADR发生的高危人群。因此，未来应进一步积极探寻ADR发生的高危因素，以实现个体化精准用药，根据患者自身情况合理使用布地格福，从而降低ADR的发生风险。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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