本文报道1例66岁男性患者，因急性左心衰竭、低钠血症入院。入院第1 天给予托伐普坦片15 mg口服，第2天患者转氨酶明显升高，丙氨酸转氨酶916.76 U·L^-1，天冬氨酸转氨酶1 857.1 U·L^-1，符合严重急性肝功能损伤的诊断标准。立即停药并给予保肝治疗，入院第10天，患者肝功能明显好转，入院第12天，患者病情稳定后出院。关联性评价结果显示，该患者急性肝损伤的发生与托伐普坦很可能有关。本文对托伐普坦引起肝功能损伤的发生机制、发生时间、发生人群和治疗进行探讨，提示临床使用托伐普坦时应高度警惕肝损伤，常规监测患者肝功能，以确保安全用药。

托伐普坦是一种选择性血管升压素V2受体拮抗剂，可特异性拮抗精氨酸升压素，主要用于治疗低钠血症和心力衰竭引起的体液潴留，可有效降低心力衰竭患者的前、后负荷[1]。托伐普坦常见不良反应包括口渴、口干、多尿等；严重不良反应风险包括肝损伤及过快纠正低钠血症导致的渗透性脱髓鞘综合征[2]。药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是由化学药品、生物制品等产品或其代谢产物、辅料等所致的肝损伤[3]。托伐普坦相关肝毒性属罕见且严重的不良反应，其确切发病风险及时间尚不明确。本文报道1例托伐普坦致严重DILI病例，并分析患者年龄与肝损伤严重程度、发病时间和预后，为临床安全用药提供参考。本研究已获得患者家属的知情同意。

1 病例资料

患者，男，66岁，身高175 cm，体重70 kg，身体质量指数 22.9 kg·m^-2，2025年3月7日因“上呼吸道感染后伴夜间阵发性呼吸困难、腹泻2天”到我院急诊就诊。体检：T 36.2 ℃，P 80 次/分，R 20次/分，BP 144/93 mmHg ；神智清晰，精神萎靡，呼吸音弱，双肺可闻及干湿啰音，双肺底可闻及湿性啰音，心界向左下扩大，心率125次 /分，律不齐，第一心音强弱不等。实验室检查：白细胞计数9.70×10⁹·L^-1↑，中性粒细胞比率81.90%↑，血小板计数97.00×10⁹·L^-1↓，超敏C-反应蛋白47.38 mg·L^-1↑，降钙素原1.58 ng·mL^-1↑；血清钠116 mmol·L^-1；丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT） 194.60 U·L^-1↑，天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）247.25 U·L^-1↑，总胆红素（total bilirubin，TBIL）111.26 μmol·L^-1↑，直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）41.31 μmol·L^-1↑；肌钙蛋白I 0.041 ng·mL^-1↑，N末端脑利钠肽前体 17 863.60 pg·mL^-1↑；凝血酶原时间48.0 s↑，国际标准化比值4.35↑，D-二聚体0.64 mg·L^-1↑。血气分析：酸碱度7.196，氧分压 26.8 mmHg，乳酸11.7 mmol·L^-1。肝炎血清学检测示甲型肝炎病毒 IgM 抗体、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒抗体、戊型肝炎病毒 IgM 抗体均为阴性；自身免疫抗体谱（抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体）检测均为阴性。患者既往患有心力衰竭、风湿性心脏病、心房颤动、脑梗死后遗症，长期口服华法林、地高辛、辛伐他汀治疗；否认肝炎和胆道病史。入院诊断：①急性左心衰竭；②风湿性心脏病，纽约心脏病协会心功能分级IV级；③社区获得性肺炎，非重症；④低钠血症。

入院后，给予注射用哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivd，q12h抗感染治疗（3月8—18日），多索茶碱注射液0.2 g，ivd，qd平喘（3月7—18日），注射用硝酸异山梨酯20 mg 微量泵泵入治疗左心衰竭（3月7—18日），盐酸氨溴索注射液15 mg，ivd，qd化痰（3月7—18日），达格列净片10 mg，qd控制血糖（3月7—18日）。患者入院时转氨酶异常，停用辛伐他汀、华法林。考虑患者左心衰竭，且合并低钠血症，3月7日给予托伐普坦片（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：240514JE）15 mg，po，st。3月8日复查肝功能：ALT 916.76 U·L^-1↑，AST 1 857.1 U·L- 1↑，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）96.64 U·L^-1，TBIL 105.44 μmol·L^-1↑，DBIL 32.97 μmol·L^-1↑。临床药师梳理患者用药，考虑托伐普坦引起肝功能异常可能性大，建议停药，临床医师采纳，同时给予异甘草酸镁注射液200 mg，ivd，qd联合注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸0.5 g，ivd，bid保肝治疗，监测患者肝功能逐渐恢复正常，见表1。3月18日患者病情稳定予出院。

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  表格1 住院期间患者肝功能指标变化

  Table 1.Indexes of liver function during hospitalization

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2 讨论

2.1 托伐普坦引起DILI的关联性评价

患者本次入院时查肝功能指标：ALT 超过3倍正常值上限，TBIL超过2倍正常值上限，且伴有明显腹泻症状，符合肝损伤的临床表现[3]。患者入院检查示甲、乙、丙、戊型肝炎血清学检测阴性，自身抗体检测阴性，因此排除病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。患者以急性左心衰竭伴低钠血症入院，但肝功能恶化期间无心力衰竭进展表现，停用托伐普坦并行对症治疗后病情趋稳，故可排除肝损伤与基础疾病进展的关联。患者既往用药中，辛伐他汀和华法林说明书中均提示有肝损伤风险，且患者服用这两种药物均超过1年，与药物使用存在合理的时间相关性，但用药过程中未常规监测肝功能指标。患者入院后由于肝功能异常停用上述可疑药物后均未再使用。该病例属于基线肝酶异常患者，入院当天给予托伐普坦片15 mg，次日监测发现肝酶指标显著恶化，ALT超过5倍正常值上限，符合急性DILI的诊断标准[3]。托伐普坦的暴露与患者转氨酶改变有明确、合理的时效关系，托伐普坦说明书明确指出该药具有肝毒性，停用托伐普坦并进行保肝治疗后患者肝功能显著改善。采用Naranjo's评估量表 [4]对托伐普坦与该病例肝功能损伤的关联性进行评价，评分为7分（表2），结果为很可能有关。结合RUCAM量表[5]判断药物与肝损伤的因果关系：托伐普坦评分为10分，提示高度可能相关；辛伐他汀与华法林用药时间评分均为5分，可能相关；其他合并用药评分低于3分，不太可能相关。

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  表格2 Naranjo's评估量表评价托伐普坦关联性的评分

  Table 2.The Naranjo's Assessment Scale scores of tolvaptan

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2.2 托伐普坦致DILI的类型及分级

根据《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[3]的临床分型标准，DILI可通过R值进行分型判定。R值计算公式为：R=（ALT实测值/ALT正常值上限）/（ALP实测值/ALP正常值上限）。R≥5.0为肝细胞损伤型，R≤2.0为胆汁淤积型，2.0＜R＜5.0为混合型。计算该病例R值为23.72，诊断为急性肝细胞损伤型DILI。根据指南的严重程度分级标准，该患者出现ALT超过5倍正常值上限，TBIL超过2倍正常值上限且国际标准化比值≥1.5，符合3级（重度）肝功能损伤的判定标准。

2.3 托伐普坦致DILI的机制探讨

托伐普坦早期临床试验数据[6]提示其具有潜在肝毒性风险。研究[7]表明托伐普坦可减缓与常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）相关的肾体积增加和肾功能下降，因此托伐普坦被美国食品药品管理局批准用于治疗ADPKD。ADPKD患者表现出独特的肝毒性易感性[8]，动物模型研究[9]显示，肝细胞毛细胆管膜上的多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）表达量降低40%~60%，MRP2负责介导胆红素及药物代谢物的外排；托伐普坦经CYP3A4代谢生成的代谢产物DM-4103（占循环代谢物63%）具有明显的肝毒性[10]，其胆汁排泄效率在ADPKD模型中下降58%，导致DM-4103在肝内蓄积引起肝损伤。一项研究[11]运用定量系统毒理学模型和体外实验显示，DM-4103胆汁排泄减少会增加肝毒性风险。体外实验表明MRP2功能障碍与托伐普坦相关肝细胞毒性有关。本例患者使用托伐普坦前TBIL和DBIL已出现升高，可能造成代谢物DM-4103排泄减少，加重肝损伤。托伐普坦相关肝损伤虽病理机制尚未完全阐明，但现有研究[12]表明机制涉及多种因素，主要包括肝细胞胆汁酸转运蛋白抑制、线粒体功能障碍及氧化应激等直接毒性作用。

2.4 托伐普坦致DILI的药物治疗及处置

临床诊疗中一旦怀疑DILI，首要措施是立即停用可疑药物。多数急性DILI患者在停用可疑药物后肝功能可自行恢复，仅有少数重症或进展型患者需进行药物治疗干预。DILI的治疗需严格避免再次使用肝毒性药物。对于肝细胞损伤型/混合型可选择异甘草酸镁、双环醇等；对于胆汁淤积型，可选择S-腺苷蛋氨酸，该药可明显改善胆红素代谢率[13]；对于免疫超敏型或急性肝衰竭样DILI，可选择糖皮质激素治疗[14]。本例患者实验室特征符合急性肝细胞损伤型合并胆汁淤积，治疗选择异甘草酸镁注射液联合注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的双机制治疗方案，符合《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[3]中的推荐用药。此外，研究[15]显示因托伐普坦治疗引发肝损伤的患者再次给药后出现肝损伤复发，其发作时间较前次病程显著缩短。为减轻托伐普坦引起的DILI，建议将托伐普坦的治疗时间限制在30 d内，避免在有潜在肝病或肝硬化的患者中使用[15]。本例患者在入院时已出现肝损伤表现，应避免使用托伐普坦。对于有潜在肝损伤风险疾病的患者也需谨慎使用托伐普坦。研究[16]显示，托伐普坦相关肝毒性呈现年龄依赖性发病特征，非老年患者使用托伐普坦至发生肝毒性的时间较65岁及以上人群显著延迟且与基线肝病严重程度无关，其轻度/重度损伤均具进展为严重临床结局风险，需建立基于年龄分层的肝功能动态监测。

托伐普坦作为低钠血症的常用治疗药物，适用于合并心力衰竭的老年患者。此类患者常伴随血脂代谢异常，且可能因合并用药而增加肝损伤风险。尽管托伐普坦相关肝损伤的发生率较低，但对于本身存在肝功能损伤的患者，临床医师使用托伐普坦片需高度警惕，在用药前应详细询问患者既往用药史，治疗期间需严格监测肝功能指标。早期识别DILI、及时停药并规范监测，是改善患者预后的关键措施。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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