目的  系统评价阿奇霉素与阿莫西林克拉维酸对比治疗儿童中耳炎的疗效和安全性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data及VIP数据库，搜集阿奇霉素与阿莫西林克拉维酸对比治疗儿童中耳炎的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2025年2月28日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果  共纳入21个RCT，包括6  092例患者。Meta分析结果显示，阿莫西林克拉维酸组与阿奇霉素组治疗完成后的总有效率[RR=0.99，95%CI（0.96，1.03），P=0.72]、随访期的总有效率[RR=0.99，95%CI（0.94，1.04），P=0.10]差异均无统计学意义。亚组分析结果显示，在2岁以下或2岁及以上患儿中，阿莫西林克拉维酸组与阿奇霉素组的总有效率差异均无统计学意义（P＞0.05）。阿奇霉素组腹泻[RR=0.41，95%CI（0.28，0.60），P＜0.001]、呕吐[RR=0.49，95%CI（0.28，0.87），P=0.02]、恶心[RR=0.46，95%CI（0.27，0.78），P=0.004]、稀便[RR=0.44，95%CI（0.24，0.79），P=0.006]、皮疹[RR=0.62，95%CI（0.39，0.96），P=0.03]、真菌性皮炎[RR=0.32，95%CI（0.18，0.57），P＜0.001]、皮炎[RR=0.31，95%CI（0.14，0.67），P=0.003]等不良事件的发生率均小于阿莫西林克拉维酸组，差异有统计学意义。

结论  当前证据显示，阿奇霉素和阿莫西林克拉维酸在治疗儿童中耳炎方面效果相当，但阿奇霉素更安全。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。

中耳炎是一种由细菌或病毒感染中耳而引起的炎症[1]，常伴随着疼痛、发热、咳嗽、恶心呕吐、鼓膜红斑、中耳积液等临床症状的发生[2]。严重的中耳炎可引起医学并发症，如乳突炎、骨膜下脓肿、面神经麻痹、脑脓肿、脑膜炎和慢性鼻窦感染等[1, 3]。中耳炎对儿童的生长发育也存在一定影响，可导致患儿注意力、声音辨别能力、倾听竞争噪音能力和听觉记忆等听觉技能缺陷，延迟患儿口头语言、智力发展和社交技能[4]。在我国6岁以下儿童中，中耳炎的患病率为6.7%[5]。且2岁以下儿童是急性中耳炎预后不良的风险群体，他们免疫系统未完全发育成熟，咽鼓管的大小和形状也与大龄儿童不同，这些因素使其更易受到耳部感染[6]。

目前，已知β内酰胺类抗菌药物仅对细菌感染导致的中耳炎有效。阿莫西林和其他β内酰胺类抗菌药物是治疗中耳炎的标准方法，但其效果随着患者耐药性的增强而逐渐变差[7]。与阿莫西林相比，阿莫西林克拉维酸可抑制耐药性的产生，抗菌活性、临床应用范围及治疗效果等方面具有明显优势[8]。此外，研究[9]表明，阿奇霉素作为一种大环内酯类抗菌药物，具高抗菌、抗炎活性，于儿童分泌性中耳炎中疗效显著。《儿童急性中耳炎诊疗——临床实践指南》 [10]推荐阿莫西林和阿奇霉素这两种药物治疗儿童中耳炎。虽然张守凯等[11]在2013年发表了一篇Meta分析系统评价了阿奇霉素对比阿莫西林克拉维酸治疗儿童急性中耳炎的疗效和安全性，从不同时间点的临床治愈率及不良反应的结局证实阿奇霉素的临床疗效和安全性，但由于样本量小、分层资料少、不良反应评估不够全面等因素，致使研究结论仍需要进一步验证。基于此，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，全面评估阿奇霉素和阿莫西林克拉维酸在治疗儿童中耳炎的有效性和安全性，为临床实践提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象

患有中耳炎的儿童（＜18岁）。

1.1.3 干预措施

试验组患儿使用阿奇霉素治疗。对照组患儿使用阿莫西林克拉维酸治疗。

1.1.4 结局指标

①总有效率，包括药物治疗中耳炎患儿症状的缓解或消失（如耳痛、发热、耳部炎症等），以及中耳感染的临床治愈或改善率；②胃肠道不良事件（腹泻、腹痛、呕吐、恶心、稀便、肠胃胀气、消化不良）发生率和其他不良事件（皮疹、真菌性皮炎、发热、尿布疹、嗜中性白细胞减少、血小板增多、肝功能异常、厌食、呼吸道感染、皮炎、神经系统不良事件、生殖系统不良事件）发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①非英文、中文文献；②重复发表的文献；③无法获取全文或所需数据的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP数据库，搜集阿奇霉素对比阿莫西林克拉维酸治疗儿童中耳炎的RCT，检索时限均为建库至2025年2月28日。检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据各数据库特点进行调整，同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：儿童、阿奇霉素、阿莫西林克拉维酸、中耳炎、急性中耳炎及分泌性中耳炎；英文检索词包括：children、azithromycin、amoxicillin、clavulanate、otitis media、acute otitis media、otitis media with effusion及randomized controlled trial等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取数据并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或与第3名研究者协商解决。文献筛查时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究的作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份等；②研究对象的基本特征，包括各组的样本量、患儿年龄、体重、所在地区等；③干预措施的用药类型、剂量和疗程等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结局测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具[12]评价纳入研究的偏倚风险。评价项目包括：随机序列的产生、分配隐藏、对研究对象与实施者实施盲法、对结局评估者实施盲法、结局数据不完整、选择性报告、其他来源偏倚。每个项目的评价结果分为“低风险”“不清楚”“高风险”。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，并提供其95%置信区间（confidence interval，CI）[13]。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小[14]。若各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1且I²≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（P ＜0.1或I² ＞50%），则进一步分析质异性来源，在排除明显临床质异性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05[14]。根据患儿年龄和随访时长对有效性结局指标进行亚组分析。绘制漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检获得相关文献1 632篇，经逐层筛选后，最终纳入21个RCT[2, 15-34]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Literature screening process

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=430）、Embase（n=268）、Cochrane library（n=783）、CNKI（n=11）、WanFang Data（n=11）和VIP （n=129）。

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2.2 纳入研究的基本特征

21个RCT包括6 092例患者，试验组样本量范围为30~450例，对照组样本量范围为30~452例；患儿年龄范围为6个月~13岁。研究主要采用口服用药，其中阿奇霉素常连用3 d，阿莫西林克拉维酸常连用10 d。纳入研究的基本信息见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Baseline characteristics of included studies

  注：T. 试验组；C. 对照组；-. 未报道；a总体年龄范围；①总有效率；②腹泻发生率；③腹痛发生率；④呕吐发生率；⑤恶心发生率；⑥稀便发生率；⑦肠胃胀气发生率；⑧消化不良发生率；⑨皮疹发生率；⑩真菌性皮炎发生率；⑪发热发生率；⑫尿布疹发生率；⑬嗜中性白细胞减少发生率；⑭血小板增多发生率；⑮肝功能异常发生率；⑯厌食发生率；⑰呼吸道感染发生率；⑱ 皮炎发生率；⑲神经系统不良事件发生率；⑳生殖系统不良事件发生率。

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2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

①随机序列的产生：15项研究[16-19, 21-28, 30, 33-34]仅提及随机，未说明随机序列的产生方法，其他研究[2, 15, 20, 29, 31-32]报告了随机序列的产生方法；②分配隐藏：纳入研究均未报道分配隐藏的方法；③对研究对象与实施者的盲法：5项研究[15-17, 20, 24]实施了盲法，9 项研究[2, 18-19, 21-23, 25-26, 34]未采用盲法，7项研究[27-33]无法判定；④对结局评估者实施盲法：8项研究[2, 18-19, 21, 23, 25-26, 34]未使用盲法，6项研究[15-17, 20, 22, 24]实施了盲法且不会被破坏，其他研究[27-33]均无法判定；⑤结局数据不完整：纳入研究数据均完整；⑥选择性报告：纳入研究未出现选择性报告结果；⑦ 其他偏倚：9项研究[15-17, 19-24]无其他偏倚来源，其他研究[2, 18, 25-34]无法判定。见图2和图3。

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  图2 纳入研究的整体偏倚风险评价

  Figure 2.Evaluation of the overall risk of bias in the included studies

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  图3 纳入研究的个体偏倚风险评价

  Figure 3.Evaluation of the risk of individual bias in the included studies

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2.4.1 总有效率

19项研究[2, 15-27, 30-34]报道了2组患儿药物治疗结束后的总有效率。各研究间有统计学异质性（I²=70%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，阿莫西林克拉维酸组与阿奇霉素组治疗完成后的总有效率差异无统计学意义[RR=0.99，95%CI（0.96，1.03），P=0.72]，见图4。

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  图4 2组药物治疗结束后总有效率比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of total effective rate comparison between the two groups after completion of drug therapy

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11项研究[2, 15-18, 20-24, 34]报道了2组治疗后第4周随访时的总有效率。各研究间无统计学异质性（I²=37%，P=0.10），采用固定效应模型Meta分析。结果显示，与阿奇霉素组相比，阿莫西林克拉维酸组在治疗后的随访期总有效率更好，差异无统计学意义[RR=0.99，95%CI（0.94，1.04），P=0.80]，见图5。

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  图5 2组治疗后第4周随访时总有效率比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of total effective rate comparison between the two groups at 4 weeks of follow-up after treatment

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根据患儿年龄行亚组分析，固定效应模型Meta分析结果显示，无论是在2岁以下患儿[RR=0.96，95%CI（0.90，1.02），P=0.22]还是2 岁及以上患儿[RR=1.02，95%CI（0.96，1.08），P=0.10]中，阿莫西林克拉维酸组与阿奇霉素组的总有效率差异均无统计学意义，见图6。

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  图6 2岁及以上与2岁以下患儿药物治疗结束后总有效率的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of total effective rate after drug therapy in children over and under 2 years of age

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2.4.2 胃肠道不良事件发生率

对不同胃肠道不良事件发生率进行Meta分析，结果显示，与阿莫西林克拉维酸组相比，阿奇霉素组的腹泻[RR=0.41，95%CI（0.28，0.60），P＜0.001]、呕吐[RR=0.49，95%CI（0.28，0.87），P=0.02]、恶心[RR=0.42，95%CI（0.26，0.70），P=0.004]、稀便[RR=0.54，95%CI（0.40，0.74），P=0.006]发生率更低，差异有统计学意义；而2 组在腹痛、肠胃胀气及消化不良发生率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

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  表格2 2组胃肠道不良事件发生率比较的Meta分析结果

  Table 2.Meta-analysis results of incidence of gastrointestina adverse events between the two groups

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2.4.3 其他不良事件发生率

对其他不良事件发生率进行Meta分析，结果显示，与阿莫西林克拉维酸组相比，阿奇霉素组皮疹[RR=0.55，95%CI（0.36，0.85），P=0.03]、真菌性皮炎[RR=0.32，95%CI（0.18，0.57），P＜0.001]及皮炎[RR=0.31，95%CI（0.14，0.67），P=0.003]发生率更低，差异有统计学意义；2组其他不良事件发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

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  表格3 2组其他不良事件发生率比较的Meta分析结果

  Table 3.Meta-analysis results of the incidence of other adverse events between the two groups

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2.5 发表偏倚

针对药物治疗结束后总有效率、胃肠道不良事件发生率和其他不良事件发生率研究的漏斗图显示，散点分布大体对称，说明该指标不存在明显的发表偏倚，见图7。

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  图7 发表偏倚漏斗图

  Figure 7.Publication bias funnel plot

  注：A. 关于药物治疗结束后总有效率研究的发表偏倚漏斗图；B. 关于胃肠道不良事件发生率研究的发表偏倚漏斗图；C. 关于其他不良事件发生率研究的发表偏倚漏斗图。

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3 讨论

阿奇霉素通过干扰细菌的蛋白质合成以阻止细菌的生长，常用于治疗中耳感染、链球菌性咽喉炎、肺炎、伤寒、支气管炎和鼻窦炎，同时由于其安全性较高，也用于预防婴儿和免疫系统较弱患者的细菌感染[35-36]。阿莫西林克拉维酸具有良好的口服吸收和广谱抗菌活性，随着更高剂量方案和药代动力学增强制剂的发展，阿莫西林克拉维酸在治疗成人和儿童的中耳炎等系列感染方面继续发挥重要作用[37]。

本研究对阿奇霉素对比阿莫西林克拉维酸治疗儿童急性中耳炎的疗效和安全性进行了系统评价，结果显示阿奇霉素和阿莫西林克拉维酸疗效相当。然而，阿奇霉素相比于阿莫西林克拉维酸，不良事件发生率更低，尤其是在胃肠道以及皮疹、真菌性皮炎等方面差异较为显著，其他不良事件无差异。纳入的11项研究[2, 15-17, 19-21, 23-26]中，2种治疗方案治疗儿童中耳炎的临床疗效相当，差异无统计学意义，但其中一项研究[21]的阿莫西林克拉维酸剂量增加了1倍，达到90 mg·kg^-1，阿奇霉素的剂量没有增加，在该情况下，阿莫西林克拉维酸在细菌性感染所引起的中耳炎治疗上比阿奇霉素更有效。一项研究[38]比较使用5 d阿奇霉素、单次肌内注射头孢曲松和使用10 d阿莫西林克拉维酸在治疗儿童急性中耳炎的总有效率，分别为87.1%、85.3%和87.2%；而另一项研究[39]比较了单独使用阿莫西林克拉维酸和阿奇霉素治疗儿童急性中耳炎的总有效率，分别为46%和50%。上述研究中不同干预措施的总有效率无差异性，与本研究的结果一致。

本研究结果显示，阿奇霉素相比于阿莫西林克拉维酸在治疗儿童中耳炎方面更安全。在另一项对澳大利亚和新西兰支气管扩张症儿童进行的研究[40]中，阿奇霉素的不良反应发生率为21%，而阿莫西林克拉维酸的不良反应发生率为24%。此外，Ferwerda等[41]的研究报告显示，阿莫西林克拉维酸的不良反应发生率高于阿奇霉素，2组不良反应症状多表现为呕吐、腹泻、恶心、腹部绞痛等胃肠道问题。以上研究的结果与本研究一致。

与其他研究[10]相比，本研究存在以下的优势：①适用于儿童人群，并提供了2岁及以上和2 岁以下的亚组证据信息，并且全面评估了2种药物用于治疗患儿中耳炎的安全性疗效，有利于临床医生针对不同年龄段儿童精准选择药物和制定治疗方案提供依据；②本研究还关注了药物治疗后第4周的随访总有效率的临床评估，对于不同时期的临床决策的实施与调整。然而，本研究也存在以下局限性：①纳入的部分研究在随机化方法、盲法实施、样本选择等方面可能存在不足，可能会引入偏倚，影响单个研究的结果准确性，且低质量研究可能降低整体研究的可信度，即便通过敏感性分析进行调整，也难以完全消除其影响；②由于纳入研究地域差异大，儿童的遗传背景、生活环境、卫生习惯不同，可能影响药物疗效，导致合并效应量的估计出现偏差；③纳入的研究数量有限，尤其是关于其他临床不良事件的研究样本量较小，检验效能不足。

综上所述，当前证据显示，阿奇霉素和阿莫西林克拉维酸在治疗儿童中耳炎方面效果相当，但阿奇霉素更安全。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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