药物不良反应（ADR）是全球药物警戒关注的首要问题，个体遗传差异，尤其是药物基因组学（PGx）特征，是导致ADR发生的关键因素。近年来，人工智能（AI）技术为整合多组学数据、精准预测ADR提供了可能。本文系统梳理了基于PGx预测ADR的AI方法。首先整理了常用的PGx与ADR相关的多源异构数据集，然后重点列举了传统机器学习（如支持向量机、随机森林等）及深度学习（如卷积神经网络、图神经网络等）等AI模型在该领域的应用实例。这些模型通过挖掘基因变异、临床用药特征与ADR之间的复杂非线性关系，实现了ADR的智能预测。然而，该领域仍面临数据异质性、模型可解释性及临床转化障碍等挑战。文章最后展望了多模态数据融合、可解释AI等未来研究方向，旨在推动个体化安全用药和精准医疗事业的发展。

药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药物在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。根据我国国家药品不良反应监测中心发布《国家药品不良反应监测年度报告（2024年）》[2]显示，2024年我国药品不良反应监测网络收到了259.7万份ADR报告，覆盖全国98.7%的县级地区。文献[3]调研结果显示，全球65岁以上的住院老年患者中，平均16%经历了显著的ADR。而我国2024年ADR/药物不良事件（adverse drug event，ADE）报告中，65岁及以上老年患者占比为33.4%，与45~64岁人群33.9%的占比相当，14岁以下儿童患者占比为8.7%。按照怀疑药物类别统计，化学药物占81.0%，中药占12.1%，生物制品占3.9%[2]。ADR不仅可能发生于各年龄段的人群，而且不论哪种类别的药物都可能产生。虽然导致ADR发生的可能因素有很多，包括联合用药、生活方式、环境、年龄和饮食等，但研究[4]显示，约80%的药物疗效和安全性都与基因相关，因此基因多态性是造成人群中个体ADR差异的最重要原因。

为了研究基因与药物疗效和安全性之间的关联，实现个体化精准用药，药物基因组学（pharmacogenomics，PGx）应运而生。PGx是研究个体基因组变异如何影响药物反应的一门科学，可在优化药物疗效同时降低ADR的风险[5]。随着PGx的快速发展，个体间的基因序列差异与ADR之间的相关性不断被证实[6]。临床药物遗传学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）、美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）等权威组织相继发布PGx相关指南，对近年来有关基因多态性预测和ADR证据强度等级认定的最新进展及其重要意义进行总结，以期为基因导向的个体化给药提供参考。另外，遗传药理学和药物基因组学知识库（PharmGKB）还收录了与ADR相关的基因数据信息共1 544条，共315个药物-基因对（其中111对是被评定为具有高证据等级的）。然而这只是目前发现的具有高证据等级的基因记录，只要基因突变存在，新药不断研发，与基因多态性相关的ADR就需要被不断发现、监测，从而为个体化精准用药提供指导参考。因此，需要基于当前已发现的与PGx相关的ADR，挖掘其相互关系规律，对ADR进行预测，才能真正实现临床精准用药指导，从而有效降低ADR的发生率。

随着基因分型技术的广泛应用和成本的降低，可用于ADR预测学习的数据种类被不断丰富，数据量飞速增长，数据的复杂度也更高。与此同时，人工智能（artificial intelligence，AI）中的机器学习方法也在飞速发展，从依赖人工特征（如将不同平台测得的基因组、转录组、拷贝数、突变谱等原始数据拼接成“样本×特征”矩阵）的传统机器学习方法（如支持向量机、随机森林等可监督分类器），到可以从更多类型数据（如整合基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组等多维度数据）自动学习更多统计学特征的深度学习方法的出现，只要给足可供学习的数据，深度学习方法便可以主动精确剖析数据特征，根据概率计算最佳结果，从根本上改变了数据分析的传统范式，ADR预测方法也被飞速推进到“AI+”时代。基于此，本文将从PGx数据与机器学习方法相结合发展的角度，对ADR预测机器学习方法的现状进行综述，并对当前所存在的关键问题和未来发展趋势进行探讨。

1 用于ADR预测的PGx相关数据简介

对于机器学习方法而言，可供学习的训练数据是至关重要的。由于ADR预测涉及药物和生物体之间的相互作用过程，不仅包括药物本身的物理化学属性特征（分子结构、作用机制等），还包括与其对应的生物属性特征（基因、蛋白质靶点等），以及患者的临床信息（年龄、性别等）；同时，这些不同属性特征的表达方式也有多种模式，如分子序列、文字文本和图像等，因此PGx和ADR相关数据的复杂程度可见一斑。

表1列出了一些有代表性的数据库，可为相关领域研究者提供参考。例如DrugBank、DrugCentral、PubChem、SuperTarget、Open Targets、ChEMBL，整合了药物结构、靶点、作用机制和生物活性数据；PharmGKB、PharmVar、FDA Table of Pharmacogenomic Associations、dbSNP、DGV、HLA-ADRs等数据库包含了基因变异对药物代谢、疗效与毒性的影响；CTD、KEGG、LINCS L1000整合了化学、基因与疾病网络及表达扰动机制。在预测ADR时，这些数据库可用于生成表示药物的关键特征。FAERS、SIDER、HCUP分别收录了ADR案例、已知的用药与ADR关联信息，以及真实的患者诊疗记录；UK Biobank、TOPMed提供人群级基因组和表型关联，支撑遗传相关ADR验证；OMOP-CDM、MedDRA、MeSH统一了术语表达，为不同来源的数据、语义实现了标准化。表1中大部分数据为开源，但也有一些需要申请访问，使用时需要注意遵守相关数据集的要求和伦理规范。

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  表格1 PGx与ADR临床相关数据集汇总

  Table 1.Summary of PGx and ADR clinical dataset

  注：EHR. 电子健康记录（electronic health record）。

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2 基于PGx数据预测ADR的AI方法概述

作为一种AI解决方案，机器学习方法可以辅助从未修正过的数据或非结构化文本中提取有用信息[26]，并跨越数据源之间的界限[27]，因此近年来应用非常广泛。机器学习方法按发展进程主要分为传统机器学习和深度学习两个阶段，本章中将对这两种方法用于ADR预测进行概述。

基于机器学习的ADR预测模式通常包括数据搜集与清洗对接、多模态数据标准化表征、基于机器学习的特征提取与分类模型构建、模型性能验证4个主要部分，如图1所示。表1中展示了多种不同源数据，包括药物和基因属性及两者的相互作用关系、蛋白质靶点、ADR类别等，不同数据集包含的信息并不一一对应，因此需要对数据进行搜集、清洗和对接，才能将药代动力学或药效动力学过程中有相互关联的PGx信息与ADR对应起来，形成一个完整地确定ADR是否发生的数据集。然而由于药物和基因都有多种属性，且表达方式也不相同，需要进行表征标准化处理。如药物分子结构可以有多种表示方法，包括通用名称、化学分子式、IUPAC名称、CAS RN、Canonical SMILES、InChI、WLN等[28]。此外，还可以用二维和三维图形来表示分子空间结构，考虑更多空间信息的优势是可以进一步模拟建立药物分子与其他分子的相互作用关系[29]。大多数药物分子与ADR类别的相关性均通过报告文本的形式记录，因此除了序列结构、图形两种模态数据外，还有自然语言文本数据，这些数据要融合起来学习，则需要进行多模态数据标准化表征处理。然后，所有样本标签和多模态标准化表征数据进行对应后，才能建立基于机器学习的分类模型，实现ADR的AI预测。最后，再对预测模型的性能进行参数评估和实例验证。

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  图1 基于机器学习的ADR预测通用模式

  Figure 1.General flowchart for ADR prediction based on machine learning

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2.1 面向ADR预测的传统机器学习方法

传统机器学习方法通过人工指导特征提取并拼接后，形成带有ADR标注的特征向量，再设计分类器学习分类，使其具有预测ADR是否会发生的能力。通常实现流程如图2所示。

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  图2 面向ADR预测的传统机器学习方法通用流程

  Figure 2.The general pipeline of traditional machine learning methods for ADR prediction

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在传统机器学习预测ADR的研究领域，机器学习方法发挥了重要作用，具体研究方法如表2所示，基于该方法与矩阵降维（kernel matrix dimension reduction，KMDR）的模型、量化系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）模型、改进的朴素贝叶斯网络、三元非负矩阵分解、随机森林以及多核多任务学习模型等。这些方法整合了药物、基因和ADR数据，通过降维、多任务学习、网络分析或特征选择等技术挖掘潜在关联。它们简化运算，在处理数据时简单且高效，但也普遍面临数据质量依赖度高、数据整合算法不成熟、模型泛化能力有限等问题。

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  表格2 ADR预测传统机器学习方法简述

  Table 2.A brief review of traditional machine-learning methods for ADR prediction

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2.2 面向ADR预测的深度学习方法

由于传统机器学习方法需要依赖人工特征学习区分目标，对于多模态PGx数据的特征学习显然不是最高效的。深度学习方法的基础是神经网络（neural network）。而多层神经网络模拟神经元信号传递机制，无需受到人工特征的限制，对于结构复杂的多模态数据也无需人工特征指导计算，而是根据数据特性自动分析计算最佳区分特征，使得ADR预测更加高效，结果更加准确。几种常用的框架如图3所示。

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  图3 面向ADR预测的深度学习方法常用框架

  Figure 3.The general framework of deep learning methods for ADR prediction

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在近些年预测ADR的研究领域，深度学习方法展现出显著优势[36]。具体研究方法如表3所示，各类方法普遍采用多模态数据融合策略：从西药的分子结构到中药复方的异质网络，再到多组学、知识图谱及遗传变异信息，均被有效整合。在模型架构上，研究者创新性地运用了图神经网络、多头注意力机制、卷积神经网络等先进技术，不仅实现了高精度预测，还深入挖掘了药物与ADR之间的内在作用机制。这些方法在准确性和泛化性能上都优于传统机器学习方法，能够更好分析药物与ADR之间更深层次的特征关联，为提高ADR预测能力提供更加有力的技术支撑。

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  表格3 ADR预测深度学习方法简述

  Table 3.A brief review of deep learning methods for ADR prediction

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2.3 面向ADR预测的知识图谱与大语言模型方法

大语言模型（large language model，LLM）是深度学习技术的应用之一。其目标在于理解和生成人类语言，为了实现该目标，模型需要在大量文本数据上进行训练，以学习语言的各种模式和结构。面对庞大的ADR观测文字记录数据的分析需求，LLM无疑是可以大展身手的一项技术[43]。但ADR预测所依赖的并不完全是文本形式的数据，还包含了例如分子结构、PGx、蛋白质组学等图形和序列形式的数据，其相互之间存在一定的关联，此时常被用于描述数据关系的知识图谱（knowledge graph，KG）技术就可以弥补LLM对非文本数据分析的弱势。因此，面对药物研发中多模态数据并行处理的迫切需求，KG与LLM的融合分析近年来已成为该领域的重要研究方向。如表4所示，当前基于LLM辅助ADR分析的研究仍然以文本处理为主，深度融合KG及药物-基因-蛋白质靶点等多模态表征方法的方法尚不多见，是一个极具潜力的探索方向。

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  表格4 ADR预测融合LLM与KG方法简述

  Table 4.A brief review of LLM and KG methods for ADR prediction

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3 AI方法预测ADR研究的关键问题与未来趋势

3.1 数据质量与标准化问题

PGx数据涉及基因-基因与基因-环境相互作用以及全基因组关联研究，是一种庞大且异常复杂的组学数据；同时又与蛋白质组学、转录组、代谢组等多组学数据密切相关，其原始数据具有多种来源的特征，不同公共数据集之间的数据质量和标准化差异巨大，为融合整理多组学数据带来阻碍[49]。

此外，ADR数据通常来源于临床报告的文本数据，还有一些存在于自然语言环境中的关键信息和时序差异，如何更好地融合多组学和ADR文本异构数据，建立起药物的化学属性、生物作用与ADR的关联机制，供AI方法更好地分析计算，是一个亟需解决的重点问题。

3.2 多模态数据融合与深度学习模型可解释性挑战

AI方法最擅长对标准化大数据进行高效分析，然而其对多模态数据融合分析的效能仍有待提升；另外，由于深度学习模型是建立在概率统计的基础上，对特征的定量计算与人类认知规律中对特征理解的方式有着本质差别，因此目前AI方法虽然通常展现出惊人的效果，却不能使人类判断其学习的特征正确与否，无法检验其运算过程的合理性与可推理性。

3.3 临床验证与转化障碍

目前ADR的AI预测方法仍然存在一些技术缺陷，例如对小数据、罕见ADR预测能力有限；算法的“幻觉”问题；模型更新与适应性等。由于这些技术缺陷涉及机器学习方法的科学基础，也一直是AI在各个领域应用中都存在的问题。这些问题的存在不可避免地要挑战临床应用的标准，可能需要各方协调平衡，才有可能真正实现技术的落地应用。

3.4 未来发展方向

（1）个性化精准用药指导：当前药物基因组学等多组学数据极大丰富了预测模型可依赖的数据基础，然而如何高效整合多组学数据，为每个患者构建一个全面的、动态的分子生物学画像，助力个性化精准用药辅助指导研究是临床应用发展的一个重要需求方向。

（2）预测模型全程可解释：受限于当前AI主流技术——深度学习方法的统计学数据分析特性，不可避免地存在模型特征不可解释和“幻觉”问题，如何利用当前能够搜集到的所有数据和生物学机制分析，提升ADR预测模型的可解释性并减少“幻觉”仍是该领域研究转化到临床应用实践中一个亟需突破的关键问题。

（3）PGx等多组学数据的高效表征方法：ADR预测所涉及的数据不只包括药物分子式和基因序列等一维数列，还包括二维、三维分子结构表达，另外还有自然语言表示的药物-基因-靶点-ADR相互作用关系，这些不同信息本身具有多种数据结构和表征方式，再加上相互之间的作用关系类别多，如何设计有效的多模态特征及其相关性表征方法，让AI模型能够尽可能多地学习到与ADR相关的影响因素特性，是提升预测方法有效性的重要研究方向。

4 结语

随着基因分型技术的广泛应用和成本的降低，将PGx应用于临床实践被广泛认为是将基因组医学主流化的最初步骤之一，也是全球许多国家研究者关注的重点。因此，相对于AI技术出现之前，只能基于药物、疾病表型和ADR对应关系的粗放型预测方法，越来越多研究转向了对PGx及更多组学数据的探索。本文对基于PGx预测ADR的现有AI方法进行文献综述，以PGx-ADR关联数据集网络资源为基础，从数据整合方式和深度学习、KG及LLM等先进技术相结合的角度对当前的研究现状进行总结，提出当前研究中存在的数据和技术问题，以及未来发展趋势，以期为相关领域研究者提供参考，促进研究成果向临床应用实践转化。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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