目的  基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，对巴利昔单抗用于实体器官移植的不良事件（ADE）信号进行挖掘研究，为临床安全用药提供参考。

方法  收集FAERS数据库中2004年第一季度至2024年第二季度实体器官移植患者使用巴利昔单抗的ADE报告，运用报告比值比法和贝叶斯置信区间递进神经网络法对ADE信号进行挖掘。

结果  共获得使用巴利昔单抗的ADE报告1 581份，涉及27个系统/器官分类。共挖掘到460个ADE信号，报告例次排名前5位的PT信号主要为血肌酐升高、发热、巨细胞病毒感染、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低；信号强度排名前5位的PT信号主要为巨细胞病毒感染、血肌酐升高、淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数升高、血栓性微血管病；还挖掘出淋巴细胞计数降低、血栓性微血管病、眼器官疾病、卡波西肉瘤、血乳酸脱氢酶升高、转氨酶升高、休克等新的ADE信号。

结 论  利用FAERS数据库进行数据挖掘有利于发现实体器官移植患者使用巴利昔单抗新的ADE信号，临床医生应该重点关注凝血功能、眼器官疾病、转氨酶升高、休克等新的严重的ADE信号。

随着医疗水平的提高，实体器官移植技术越来越成熟，但是实体器官移植的免疫排斥反应却是一个难以攻克的难题。目前国内外指南[1-3]推荐用于器官移植的免疫诱导生物制剂包括单克隆抗体巴利昔单抗（basiliximab）和多克隆抗体抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）。巴利昔单抗广泛应用于包括肾移植、肝移植、心脏移植等在内的实体器官移植后免疫诱导治疗，肾移植后使用巴利昔单抗的患者生存率达93.3%，与安慰剂组相比，巴利昔单抗组的急性排斥反应发生率降低了30%[4-5]。然而近年来巴利昔单抗临床使用发生的不良事件（adverse drug events，ADE）不断增加，常见ADE包括输液反应、超敏反应、发热、感染、血小板计数降低、血压降低、血葡萄糖升高等，新的严重的ADE陆续被发现，如进行性多灶性白质脑病[6-7]、高氨血症[8]、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹等。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）是FDA收集药品ADE信息的一个数据库，数据可免费获取且实时动态更新，可以获取即时的药品安全信息[9]。因此本研究对FAERS数据库中实体器官移植患者使用巴利昔单抗所致ADE信号进行挖掘分析，并与其药品说明书进行比较，以期为临床安全用药提供帮助。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FAERS数据库，收集2004年第一季度至2024年第二季度的全部数据，以巴利昔单抗的通用名“BASILIXIMAB”与商品名“SIMULECT”作为检索词，纳入首要怀疑药品为巴利昔单抗的ADE报告，报告的适应证限定为“Transplant”“Organ transplant”“Solid organ transplant”“Solid organ transplant rejection”“Renal transplant”“Kidney transplant”“Liver transplant”“Kidney transplant rejection”“Immunosuppression”等实体器官移植相关，排除年龄、性别缺失的报告。选择数据库中的人口特征及信息记录表（DEMO）、药品使用记录表（DRUG）、不良事件记录表（REAC）等的数据进行数据挖掘与分析。

1.2 数据处理

依据FDA推荐的方式对报告进行清洗，从人口特征及信息记录表（DEMO）中归纳报告唯一编号（PRIMARYID）、案件编号（CASEID）和收到案件日期（FDA_DT）字段，当多个报告拥有相同的CASEID时，仅保存FDA_DT最新的报告，如果两个及两个以上报告的 CASEID 和 FDA_DT完全相同，则优先保存最高 PRIMARYID 值的报告。利用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）第26.1版，在系统/器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT）层面，对纳入的巴利昔单抗相关ADE报告进行分类和描述[10]。

1.3 信号挖掘分析

采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法对ADE信号进行挖掘[11],使用相应的公式进行信号挖掘计算[12-13]。ROR法信号判断标准：当目标药物的目标ADE报告数（a）≥3且ROR的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1，则提示生成1个ADE可疑信号 [14]。BCPNN法信号判断标准：a≥3且信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，则提示生成1个信号，IC₀₂₅值越大代表关联性越强，0＜IC₀₂₅≤1.5 判定为弱信号（+）；1.5＜IC₀₂₅≤ 3.0 判定为中等强度信号（++）；3.0＜ IC₀₂₅ 判定为高强度信号（+++）[15]。同时满足两种方法的阳性信号生成标准则提示生成一个风险信号[16]。筛选获得的数据使用SAS 9.4软件进行数据处理。

2 结果

2.1 巴利昔单抗ADE报告的基本特征

共纳入巴利昔单抗ADE报告1 581份，其中肾移植相关的报告851份，肝移植相关的报告149份，心脏移植、肺移植、肠移植等其他相关报告581份。排除缺失数据，ADE报告中男性892例（56.42%），女性495例（31.31%），男性的比例远高于女性；1 581份报告中，患者年龄45~65岁的报告数量最多（505份，31.94%），18~45岁次之（476份，30.11%）；上报国家主要为日本、美国、印度、中国。具体见表1。

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  表格1 巴利昔单抗ADE报告的基本情况

  Table 1.Basic situation of adverse event reports of basiliximab

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2.2 年度报告情况

巴利昔单抗在实体器官移植的ADE报告数量在2019年达到近20年最高，2018年次之；2015年至2024年第二季度的ADE报告数明显高于2004年至2013年，见图1。

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  图1 2004年至2024年第二季度巴利昔单抗在实体器官移植的ADE报告数量

  Figure 1.Figure 1. The number of ADE reports involving basiliximab in solid organ transplantation from 2004 to the second quarter of 2024

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2.3 ADE累及的SOC分布

实体器官移植患者使用巴利昔单抗ADE发生频次前5位的SOC包括各类检查（1 424例，59个信号）、感染及侵染性疾病（1 287例，86个信号）、肾脏及泌尿系统疾病（956例，54个信号）、全身性疾病及给药部位各种反应（683例，18个信号）、免疫系统疾病（661例，22个信号），见表2。

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  表格2 巴利昔单抗ADE信号的SOC分布（按ADE例次排序）

  Table 2.SOC distribution of ADE signals of basiliximab (sorted by occurrence of ADE)

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2.4 ADE报告例次及信号强度排序前30位的PT

共挖掘到460个ADE阳性信号，涉及27个SOC。ADE报告按发生频次排序前30位的PT如表3所示。发生例次前5位的ADE依次为血肌酐升高、发热、巨细胞病毒感染、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低；ADE信号强度排名前5位的依次为巨细胞病毒感染、血肌酐升高、淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数升高、血栓性微血管病。见表4。

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  表格3 巴利昔单抗ADE报告例次排名前30位的PT（按例次排序）

  Table 3.Top30 PT with the highest frequency in ADE report of basiliximab (ranked by frequency)

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  表格4 巴利昔单抗ADE信号强度排名前30的PT（按IC025排序）

  Table 4.The top 30 PT in terms of signal intensity in the ADE of basiliximab (ordered by IC025)

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2.5 中等强度及以上ADE信号

根据信号强弱分级标准对巴利昔单抗的460个ADE信号进行分级，并剔除与 ADE 无关的信号（如各类损伤、操作并发症及产品问题）及较多适应证相关的信号（肾移植排斥、移植肾并发症、移植排斥、肾功能损伤、肾小管坏死、急性肾损伤、肾小管间质性肾炎等）后，最终得到18个中等强度及以上 ADE 信号，其中淋巴细胞计数降低、血栓性微血管病、腹水等为药品说明书未记载的ADE信号，见表5。

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  表格5 巴利昔单抗中等强度及以上ADE信号

  Table 5.Moderate and higher intensity ADE signals in basiliximab

  注：*巴利昔单抗现行版中文说明书未记载。

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3 讨论

3.1 巴利昔单抗ADE基本情况分析

本次研究共收集了1 581份在实体器官移植使用巴利昔单抗引发ADE的报告。其中，使用巴利昔单抗后出现ADE的男性比例较女性高出25.11%。相较于女性，男性是癌症的高风险群体[17]，这可能与男性的不良生活习惯、饮食习惯、生活压力有关。ADE主要发生在18~65岁的患者中，这与肝癌[18-19]、肾癌[20]在20~65岁之间的发病率逐渐增长有关，因为肾移植、肝移植占据此次信号挖掘的实体器官移植病例数的63.25%。

3.2 巴利昔单抗说明书提及的ADE

研究[21]表明，巴利昔单抗的使用确实会增加巨细胞病毒感染、细菌感染、真菌感染等感染的发生率，本研究结果也发现巨细胞病毒感染、人疱疹病毒8型感染等ADE例次和信号强度均排名靠前，提示这些ADE信号与巴利昔单抗的免疫抑制作用有关。在一项活体肾移植后分别使用巴利昔单抗与兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit antithymocyte globulin，rATG）的单中心临床对照试验中，巴利昔单抗组的特异性病毒感染率显著高于rATG组[22]。对于感染风险高的患者，应该谨慎使用巴利昔单抗[23]。同时，白细胞减少症、血小板减少症等ADE信号是巴利昔单抗过度免疫抑制引起的[24]。发热、斑丘疹等ADE信号与使用巴利昔单抗的超敏反应相关，通常在给药后24  h内出现，表现为发热、皮疹、多毛、瘙痒、皮肤溃疡等[25]，适当适时的给药前预处理可以尽可能地降低相关输液反应发生率。一项临床研究[26]表明，与未使用巴利昔单抗诱导组相比，使用巴利昔单抗诱导组虽降低了急性细胞排斥反应率，但是增加了抗体介导的排斥反应率，因此最初有急性细胞排斥反应的心脏移植患者可能会受益于巴利昔单抗的使用[27]。这项临床研究[26]也从理论角度证实了巴利昔单抗与肝移植排斥、肾移植排斥相关的可能性，该结果与董博清等[28]的研究结果一致。

3.3 新的严重的潜在安全信号

血栓性微血管病、弥散性血管内凝血的ADE可能与患者使用巴利昔单抗后出现的高凝状态有关，临床应常规给予凝血功能监测以预防此类ADE发生，一旦出现血栓，应及时给予溶栓治疗。值得引起重视的是，本次挖掘发现了6例进行性多灶性白质脑病的ADE信号，神经系统ADE中的进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一种罕见的、严重的、进展性的亚急性脱髓鞘疾病，其病原体多为乳头多瘤空泡病毒，主要见于自身免疫功能低下的患者，因机会性感染致病，主要症状表现为运动障碍、语言障碍、步态异常等。鉴于其他靶向药物及免疫抑制剂如纳他利珠单抗、利妥昔单抗、阿仑妥珠单抗、布伦妥昔单抗、他克莫司、醋酸泼尼松等也出现PML的相关案例，推测PML可能与药物的免疫抑制作用有关[7]，临床应对出现PML的患者积极给予免疫重建，对免疫低下者给予免疫球蛋白治疗。在一项33例肾移植使用巴利昔单抗患者的临床研究[29]中，8例患者在随访中发现丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高。经仔细检查和进一步评估，发现有2例转氨酶升高与巴利昔单抗使用相关，这与本研究结果一致，提示应常规对实体器官移植使用巴利昔单抗的患者进行肝功能监测。淋巴细胞包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞，淋巴细胞计数降低的原因可能与巴利昔单抗对T细胞产生损害有关：巴利昔单抗的诱导免疫抑制机制依赖于对CD25抗体的阻断，T细胞也依赖于CD25进行增殖、存活和发挥功能，过度的诱导免疫会损伤T细胞，一项国外研究[30]也证实了这个结论。尤其需要引起重视的是，对于部分胸腺切除患者（特殊肿瘤患者、心脏器官移植患者等），由于T淋巴细胞的补充受损，巴利昔单抗所致淋巴细胞计数减少难以被逆转，会给患者造成难以估计的严重后果，这类人群需要引起临床医生的关注。目前国内研究主要关注巴利昔单抗在器官移植后的疗效比较，缺乏巴利昔单抗在实体器官移植中ADE的系统研究。本研究是目前国内第一篇基于FAERS数据库对巴利昔单抗在实体器官移植中ADE进行系统挖掘分析的中文文献，有助于临床医生了解并认识相关ADE，尤其是新的严重的ADE。

3.4 局限性

目前关于巴利昔单抗在实体器官移植后ADE的研究文献数量有限，相关ADE机制不明，这限制了本研究结合现有资料对新出现的ADE信号进行详尽解释的能力。此外，尽管本研究尝试排除实体器官移植适应证等混杂因素的影响，但由于方法的局限性和参考资料的不足，目前仍无法完全排除器官移植对结果的影响。

综上所述，通过利用BCPNN法和ROR法对实体器官移植后使用巴利昔单抗的ADE进行信号分析，挖掘较多新的严重的ADE信号，希望临床能给予关注并能及时干预以减少严重ADE的发生。建议在使用巴利昔单抗的24 h内给予患者适当监护，以防超敏反应发生；用药期间发现恶心呕吐、食欲下降、肝脏部位疼痛等情况，及时去医院检查肝功能；发现视力下降、视物模糊时及时进行眼科检查；发现头痛、精神异常等不适，也要及时就医。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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