目的  探讨奥拉帕利不良反应的发生规律和临床特点，为临床安全用药提供参考。

方法  检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、Embase数据库，搜集关于奥拉帕利不良反应的个案报道或病例分析，并对患者基本信息、药物使用情况以及不良反应的诱导时间、临床表现、处理和转归等信息进行统计分析。

结果  共收集到奥拉帕利不良反应个案报道20篇，涉及23例患者，25例次不良反应；其中男性6例，女性17例；50岁以上患者居多（20例，86.96%），平均年龄（61.60±9.52）岁；原患疾病主要为卵巢癌（14例，60.87%）；不良反应诱导时间在180 d内的病例较多（20例次，80.00%）；不良反应主要涉及血液系统（28.00%）、呼吸系统（24.00%）和皮肤（24.00%）；3例患者停药后好转，2例患者减少剂量使用后好转，11例患者停药并对症治疗后好转；1例患者停药并对症治疗后死亡，4例患者未停药后死亡；2例患者未提及好转情况。

结论  奥拉帕利相关不良反应需引起高度重视，要加强用药监测，在发生不良反应后及时减量或停止给药，以降低临床用药风险。

奥拉帕利是一种口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerases，PARP）抑制剂，于2014年12月获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，2018年8月获我国国家药品监督管理局批准上市，2019年被纳入我国国家基本医疗保险药品目录。PARP参与DNA转录和DNA断裂的修复，奥拉帕利作为PARP抑制剂，通过结合PARP1或PARP2催化位点，抑制PARP酶活性，以“合成致死”的机制诱导细胞死亡从而抑制DNA修复能力发挥抗肿瘤作用[1]。同源DNA 修复存在明显缺陷（双链断裂修复存在缺陷）的肿瘤似乎易受 PARP 抑制剂治疗的影响，包括与乳腺癌相关基因 1/2（breast cancer-related gene 1/2，BRCA 1/2）种系或体细胞突变相关的肿瘤[2]。国内外多项诊疗指南与专家共识[3-5]推荐奥拉帕利用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的术后维持治疗。奥拉帕利中英文说明书中记载的常见不良反应（adverse drug reaction，ADR）包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、贫血、中性粒细胞减少症等。随着临床应用增加，其ADR报道也越来越多。目前国内对奥拉帕利所致ADR的研究较少，为进一步了解该药临床应用的安全性，本研究收集奥拉帕利所致ADR的国内外文献病例报道进行分析，为临床安全用药和相关ADR的识别与处理提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

（1）奥拉帕利导致ADR的病例报道，包括个案报道或病例分析；（2）患者一般资料与临床治疗信息相对完整，至少包括患者性别、年龄以及主要ADR临床表现；（3）采用Naranjo's评估量表[6]对奥拉帕利与ADR的关联性进行评估，或对因果关系进行推断性叙述的文献；（4）文献语种为中文、英文。

1.1.2 排除标准

（1）综述类文献；（2）重复文献；（3） 临床资料不完整或根据《药品不良反应报告和监测管理办法》无法判断ADR关联性的的文献；（4） 无法获取原文或非公开发表文献，如会议论文。

1.2 文献检索策略

检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、Embase数据库，搜集关于奥拉帕利ADR的个案报道或病例分析，检索时限均从建库至2024年6月。中文检索词包括：奥拉帕利、利普卓、不良反应、PARP抑制剂，英文检索词包括：olaparib、lynparza、adverse event、induced、case report、PARP inhibitor。以Web of Science为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 Web of Science的文献检索策略

  Box 1.Literature retrieval strategies of Web of Science

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1.3 文献筛选与资料提取

详细阅读检索获得的病例报道文献，由2 位研究员根据纳排标准独立进行文献筛选和资料提取，如遇分歧则通过讨论达成一致。采用Microsoft Excel 2016 软件建立表格，提取并录入文献中的信息，包括患者性别、年龄、原患疾病，奥拉帕利的用法用量、合并用药情况，ADR诱导时间、临床表现、处理及转归等信息。采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）17.0版对奥拉帕利相关ADR累及的系统/器官进行分类。对因果关系仅为定性描述的病例，采用Naranjo's评估量表[6]进行关联性评价，总分值≥9分，表明奥拉帕利与ADR的关联性为“肯定有关”；评分5~8分为“很可能有关”；1~4分为“可能有关”； ≤0分为“可疑”。已采用Naranjo's评估量表进行关联性评价的病例，对其评分进行复核。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由两位研究员采用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）的病例报告质量评价工具[7-8]对纳入文献独立进行质量评价并交叉核对评价结果。JBI质量评价工具共8个条目，每个条目均采用是、否、不清楚及不适用进行判定。

1.5 统计学分析

将提取的资料数据用Microsoft Excel 2016软件进行录入整理，采用SPSS 26.0软件进行描述性统计分析，计数资料以频数（n）和构成比（%）表示。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索获得中英文文献328篇，依据纳排标准筛选后，共纳入奥拉帕利相关ADR个案报道20篇[9-28]，其中中文文献6篇，英文文献14篇。见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flowchart of literature screening

  注：*检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=85）、Web of Science（n=94）、Embase（n=88）、CNKI（n=21）、VIP（n=17）、WanFang Data（n=23）。

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2.2 纳入文献的偏倚风险评价结果

依据 JBI 质量评价工具的8个条目，对纳入文献进行偏倚风险评价，结果20篇文献的8个条目均判定为“是”。

2.3 患者的基本情况

20篇文献共涉及23例患者，来自9个国家，其中日本7例，中国6例，美国3例，比利时2例，意大利、巴西、加拿大、菲律宾、土耳其各1例。共涉及25例次ADR，其中2例次发生ADR后未停药，减量后仍旧出现ADR。23例患者中，男性6例，女性17例；年龄最小45岁，最大80岁，平均年龄（61.60±9.52）岁；50岁以上患者20例，占比86.96%。具体见表1。

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  表格1 患者性别与年龄分布

  Table 1.Gender and age distribution of patients

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2.4 用药原因及剂量、合并用药情况

23例患者中，14例用于治疗卵巢癌，4例用于治疗前列腺癌，2例用于乳腺癌，2例用于胰腺癌，1例用于子宫内膜癌。15例患者使用常规推荐剂量（300 mg，bid），2例出现ADR后减量为250 mg，bid和早150 mg晚300 mg，1例使用大剂量（400 mg，bid）、1例使用极低剂量（40 mg，qd）、其余6例未报道给药剂量。23例患者中仅1例联合使用贝伐珠单抗治疗，其余为化疗后单药治疗或未提及联合用药情况。

2.5 ADR诱导时间

25例次ADR的诱导时间最短为用药后3 d，最长为用药后12个月，其中180 d内发生ADR的病例最多（20例，80.00%），另有1例未提及ADR诱导时间。见表2。

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  表格2 不良反应诱导时间分布

  Table 2.Time distribution of adverse reactions

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2.6 ADR累及系统/器官及临床表现

25例次ADR涉及6个系统/器官。其中血液及淋巴系统疾病、呼吸系统、胸及纵隔疾病、皮肤及皮下组织类疾病占比最高，分别占比28.00%、24.00%、24.00%。具体见表3。

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  表格3 不良反应累及系统/器官及主要临床表现分布

  Table 3.Distribution of adverse reactions involving organs systems and main clinical manifestations

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2.7 治疗及转归

23例患者中，3例患者停药后好转；2例患者减少剂量使用后好转；11例患者停药并对症治疗后好转；1例患者停药并对症治疗47 d后因出血性休克死亡；2例患者未停药1个月后死亡；2 例患者未停药5个月后死亡；2例患者未提及转归情况。

2.8 关联性评价

23例患者中，22例关联性评价为“很可能有关”，1例为“可能有关”。

3 讨论

3.1 ADR与患者年龄、性别的关系

奥拉帕利上市时间较短，涉及的ADR个案报道主要以国外文献为主。纳入研究的23位患者男女性别比例为1 ∶ 2.8，50岁以上患者20例，占比86.96%，其中50~59岁、60~69岁、70~79岁分别占比26.0⁹%、30.43%和26.0⁹%，可能与该药治疗的疾病多发于中老年人有关。本研究纳入的患者大多见于卵巢癌（14例），而卵巢癌的高发人群为女性，所以性别比例可能与原患疾病相关，而与用药无关。有研究[29]表明，超过80%的卵巢癌是在50岁以上的妇女中被诊断出来，与本研究中ADR多见于50岁以上患者一致。此外，奥拉帕利及其代谢产物主要经肾脏和肝脏两条途径代谢，大约44%的剂量通过尿液排出，42%经粪便排出[30]。而老年患者肝肾功能有所下降，同时肿瘤疾病常伴有不同程度的肝肾损伤，胃肠道消化功能减弱，奥拉帕利代谢缓慢，导致药物半衰期延长，可能更容易导致不良反应发生，由于缺少详细的药物使用数据，无法计算发生率，尚不可推断老年患者使用奥拉帕利的ADR发生率高于年轻人。但鉴于老年患者的肝肾功能相对更弱，且在本研究中的构成比较高，提示临床仍应重视老年患者的用药安全监测。

3.2 ADR与给药时间的关系

本研究纳入的23例患者（25例次）ADR诱导时间不定，跨度较大，最短的在用药后3 d，最长的为用药后12个月。其中，ADR在给药后30 d内和31~90 d一样，均占28.00%，总体各个时间段构成比相差不大。不同系统ADR诱导时间不一致，其中血液及淋巴系统疾病和皮肤及皮下组织类疾病多见于用后90 d内，良性、恶性及性质不明肿瘤疾病多见于用药90 d以后，呼吸系统、胸及纵隔疾病则是在各个时间段都存在。一项关于奥拉帕利治疗卵巢癌的临床试验研究[31]提到，血液及淋巴系统疾病（贫血、血小板减少症等）在用药后12周内发生率最高，这与本研究统计结果相符，提示在药物治疗的不同阶段应监测患者可能发生的ADR，及时采取对应措施，保证患者用药安全。

3.3 ADR与原患疾病分布的关系

本研究中的23例患者，奥拉帕利用于卵巢癌术后的维持治疗报道最多（14例，60.87%），其次是前列腺癌的术后维持治疗（4例，17.39%）。国际癌症研究机构统计了全球各地区2022年的癌症数据，前列腺癌的发病人数显著大于卵巢癌[32]，但尚无统计数据指出奥拉帕利用于前列腺癌的人数远大于卵巢癌，所以暂不能推断卵巢癌术后患者使用奥拉帕利ADR发生率高于前列腺癌患者，有待进一步研究。

3.4 ADR与用药剂量的关系

本研究纳入的23例患者中，15例使用常规推荐剂量（300 mg，bid），2例在出现ADR后减量为250 mg，bid和早150 mg晚300 mg，1例使用大剂量（400 mg，bid），1例使用极低剂量（40 mg，qd）。奥拉帕利剂量与ADR的关系总体尚不明确，但可以认为剂量增加使得血药浓度升高可能会导致潜在ADR增加。一项关于奥拉帕利单药治疗晚期癌症及 BRCA1/2基因突变的临床试验研究[33]表明，298例接受大剂量奥拉帕利（400 mg，bid）治疗的患者总体肿瘤缓解率仅为26.2%，绝大多数均出现ADR，最常见的ADR是疲劳、恶心和呕吐，54%的患者报告有≥3级不良事件，17%的患者出现贫血。本研究中2例患者使用推荐剂量出现ADR后，减少剂量并继续使用后好转，并未再次出现ADR，提示给予较低剂量的奥拉帕利可能减少ADR的发生。临床应密切关注血药浓度升高风险较高患者的耐受性，对常规剂量治疗后出现ADR的患者，若疾病的进展不允许完全停药，可考虑降低奥拉帕利的剂量继续治疗并观察。

3.5 ADR累及系统/器官与临床表现

3.5.1 血液及淋巴系统疾病

本研究中的25例次ADR中，血液及淋巴系统疾病是发病率最高的系统/器官，主要表现为骨髓抑制、血小板减少和贫血等。一项随机双盲Ⅲ期临床试验[34]，奥拉帕利作为铂敏感、复发性卵巢癌和BRCA1/2突变患者的维持治疗，结果发现最常见的3级及以上不良事件是血小板减少和贫血。骨髓抑制也是PARP抑制剂最常见的血液学毒性反应，主要表现为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少[10]。PARP的常见亚型包括PARP1、PARP2、PARP3和PARP13，PARP1除参与DNA的修复以外，还可以参与调节血液系统中的红细胞分化，在红细胞的生成调节过程中发挥重要作用[9, 35]。此外，PARP2在巨核细胞谱系中也有表达，而血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的小块胞质，因此PARP对造血干细胞也具有一定调节作用 [36]。所以，奥拉帕利作为PARP抑制剂，通过抑制PARP1和PARP2，减少血小板的形成和红细胞的分化，是导致血小板减少和贫血的可能原因。考虑到奥拉帕利引起的血小板减少症的严重程度和剂量呈正相关，按照PARP抑制剂致血液学毒性分级管理原则[37]，对于III度以上骨髓抑制，应停药对症处理，恢复至I度以下可考虑重启奥拉帕利治疗；对于超过28 d骨髓抑制仍未恢复的患者，应终止奥拉帕利治疗。根据相关指南，重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和重组人白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）可作为奥拉帕利相关血液学毒性的一线对症治疗方案；对于既往已经使用rhTPO或rhIL-11，但反应不佳的患者可考虑使用艾曲泊帕[38]；若血小板计数＜10.0×10⁹·L^-1或具有高出血风险应及时输注血小板。本研究中累及的血液及淋巴系统ADR大部分在停药及对症治疗后都好转，1例患者在未停药情况下死于失血性休克。提示临床医师，尽管血小板减少或贫血等是奥拉帕利常见的ADR，但说明书中提及的一般是轻症或3级以下的ADR，在临床用药期间仍应对患者进行血常规检查，一旦出现血常规异常，可按上述指南进行治疗，必要时终止奥拉帕利给药，以防严重不良反应发生。

3.5.2 呼吸系统、胸及纵隔疾病

本研究纳入的23例患者中，呼吸系统疾病包括1例嗜酸性粒细胞增多性肺炎，5例间质性肺炎，其中1例在未停药情况5个月后死亡。奥拉帕利说明书中并未提及可能致呼吸系统相关的ADR。既往一项应用奥拉帕利治疗转移性前列腺癌的随机双盲临床试验[39]表明，间质性肺炎的发生率为2%；一项纳入16个试验5 771例患者的Meta分析[40]结果显示，治疗组奥拉帕利所致肺炎发生率仅为0.79%，但美国FDA不良事件报告系统数据库的ADE报告，79例奥拉帕利诱发肺炎患者中有13例死亡。提示在使用奥拉帕利治疗时，尽管肺炎的发生率不高，但导致死亡的比例较高，必须给予足够的重视。目前奥拉帕利引起间质性肺炎或嗜酸性粒细胞增多性肺炎的机制尚不清楚，有研究[11, 41]认为PARP抑制剂可能是通过改变机体对氧化应激的敏感性而影响肺部炎症，因为PARP与气道高反应和气道重塑有关。间质性肺炎的主要临床表现为进行性呼吸困难、干咳、胸痛，肺部CT呈毛玻璃样；嗜酸性粒细胞增多性肺炎临床表现主要为干咳、呼吸急促、呼吸困难、发热等，并伴随肺部出现纤维化肺泡胶原性增厚和嗜酸性粒细胞增多。两者的临床表现较为相似，应注意鉴别，早期的明确诊断对于治疗至关重要，临床应用奥拉帕利治疗出现呼吸道症状时，应警惕ADR发生，通过影像学和实验室检查评估，及时停药并对症治疗。

3.5.3 皮肤及皮下组织类疾病

累及皮肤及皮下组织类疾病的主要临床表现为手足综合征、结节性红斑、皮肤血管炎、紫癜性药疹、皮疹和假性卟啉症。奥拉帕利说明书中并未提及可能致皮肤及皮下组织类疾病相关的ADR。手足综合征是手掌-足底感觉迟钝，表现为麻木、感觉迟钝和异常，一般在接受化疗（如卡培他滨[42]）或分子靶向治疗的过程中可能出现。结节性红斑是脂膜炎或皮下脂肪发炎的一种，典型表现是皮肤和皮下组织出现疼痛的红斑性结节。由于这类皮肤疾病（包括结节性红斑、皮肤血管炎、紫癜性药疹、皮疹）大多数是自限性的，可在数周内痊愈[43]，通常停药或者减量即可。有报道[44]指出，严重的结节性红斑可使用非甾体类抗炎药、碘化钾疗法或皮质类固醇等药物治疗，该病例使用非甾体类抗炎药联合对乙酰氨基酚治疗后1 d好转，1周后痊愈。结节性红斑为过敏反应，但免疫介导机制尚不明确。该案例中，奥拉帕利胶囊致结节性红斑的严重程度显著高于奥拉帕利片剂，很可能是胶囊中的辅料引起的迟发性过敏反应，提示临床治疗时若出现该类ADR，可考虑改变剂型。

假性卟啉症相较于前几种皮肤系统ADR在临床表现上会显得更严重一些，是由9种血红素生物合成途径功能异常（酶异常）的疾病，水疱、红疹可累及于全身，是一种罕见的大疱性光皮病。假性卟啉症与迟发性皮肤卟啉症（porphyria cutanea tarda，PCT）临床表现非常相似，典型的 PCT 患者血浆总卟啉水平升高，而假性卟啉症患者血浆总卟啉水平无异常。但关于奥拉帕利致假性卟啉症机制尚不清楚，有一项关于卢卡帕利（一种与奥拉帕利密切的 PARP 抑制剂）的研究[45]表明，服用卢卡帕利后有17%的患者出现了光敏性皮肤反应。卢卡帕利诱导的光毒性可能归因于其诱导光敏损伤脂质、蛋白质和DNA的能力[46]，所以猜测奥拉帕利可能具有类似的光毒性。临床使用PARP 抑制剂时，应建议患者使用防晒霜、帽子和防晒衣物进行防晒，避免光毒性皮肤反应发生。

3.5.4 肝胆系统疾病

累及肝胆系统疾病的主要临床表现为肝损伤，相关肝酶升高。奥拉帕利导致肝损伤的机制尚不明确，但有趣的是，有研究表明PARP抑制剂在其他肝脏疾病中具有保护作用，PARP 抑制剂通过抗炎和抗纤维化作用减轻继发于高脂饮食或酒精的肝损伤[47]。因此，继发于PARP抑制剂的肝损伤可能是由于免疫应答而不是线粒体功能障碍和代谢改变[48]。但奥拉帕利主要通过细胞色素P450被肝脏代谢，半衰期为14.9 h，可能导致药物累及从而引发肝毒性，特别是对于本身肝肾功能较弱的老年患者。尽管这类ADR在停药后通常得以改善，但仍有可能进展为暴发性肝衰竭风险，提示临床用药时应定期监测患者肝功能，特别是老年患者，若出现黄疸、右上腹不适、厌食等疑似肝脏不良事件，应及时检查肝功能，并根据结果调整剂量或停药。

3.5.5 良性、恶性及性质不明肿瘤

本研究纳入的23例患者有2例发生癌转移，包括胰腺癌的脑转移和胰腺癌的皮肤转移。一般腹膜转移和淋巴结转移是疾病进展中较为常见，而无论脑转移还是皮肤转移都是极其罕见的，一旦出现大多束手无策，而这2例患者也均在出现癌转移的1个月内死亡。生殖细胞BRCA突变与一般的胰腺癌脑转移风险之间没有联系，然而，Song等[49]报道了BRCA 1/2突变的乳腺癌患者比非携带者更容易发生中枢神经系统转移。PARP抑制剂由于可导致癌细胞DNA损伤的持续存在，从而加速了死亡。以上案例提示，早期的脑部核磁共振检查可能对于尽早发现癌转移有至关重要的作用，从而及时停药。

3.5.6 免疫系统疾病

奥拉帕利说明书中并未提及可能导致风湿免疫系统相关ADR。相反，PARP抑制被认为是一些炎症性风湿病的有效治疗方法，有研究[50]表明，PARP抑制剂可抑制成纤维细胞增殖，并使胶原诱导的关节炎小鼠模型中的滑膜炎症状消退。然而，PARP抑制剂却可能诱导人类风湿免疫炎症的出现，可能与免疫系统失调、触发促炎性细胞因子级联反应和B细胞再激活等机制有关。

综上所述，奥拉帕利可广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等的维持治疗，但ADR随着应用的增加而逐渐增多。本研究纳入的奥拉帕利相关ADR涉及多个系统/器官，其中间质性肺炎、肝损伤、癌转移以及皮肤系统相关ADR均未在说明书中记载。因此，在奥拉帕利给药期间，应定期监测患者情况，尽早发现ADR，并及时减量或停药，在保证疗效的同时降低用药风险，保证患者用药安全。但本研究中仅以公开发表的奥拉帕利致ADR的个案报道为研究对象，文献报道的ADR相对较严重且典型，所以样本量较少；可能还有许多ADR病例未被发表，或资料收集不全，因此所得结论有一定局限性。另外，本研究收集的案例由于文献篇幅的限制，可能存在信息不全，故统计分析结果可能存在一定的偏差，ADR关联性评价结果的准确性也可能受影响，有待今后搜集更全面的该药ADR监测资料进行分析，使其能更安全地应用于临床。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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