目的  挖掘并分析真实世界中氟尿嘧啶注射剂的不良反应（ADR）信号，为医疗机构安全用药以及药品上市许可持有人开展上市后安全性研究提供参考依据。

方法  调取国家药品不良反应监测系统湖北省数据库中2004年1月—2024年4月的氟尿嘧啶注射剂ADR报告，对患者的基本情况、使用药品与ADR发生情况等信息进行回顾性分析，运用报告比值比（ROR）法、综合标准（MHRA）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（BCPNN）法对ADR信号进行挖掘与分析。

结果  以氟尿嘧啶注射剂为怀疑药品的ADR报告共有1 292份，涉及氟尿嘧啶注射剂1 429例次，ADR表现1 901例次，累及系统/器官分类18个。报告涉及的男性患者多于女性，年龄集中在45~64岁（61.07%），原患疾病主要为消化系统恶性肿瘤（73.37%），ADR诱导时间主要集中在用药后5 d内（77.17%），85.84%患者的ADR转归良好。ROR法挖掘出35个ADR信号，新的ADR信号15个；MHRA法挖掘出33个ADR信号，新的ADR信号14个；BCPNN法挖掘出19个ADR信号，新的ADR信号6个。天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高是上述3种方法挖掘信号强度较高的新的ADR。

结论  氟尿嘧啶注射剂常见ADR信号与说明书基本一致，但也应加强对其说明书中未记载的肝胆系统疾病等ADR的关注，提高用药安全性。

氟尿嘧啶是一种嘧啶类抗肿瘤药物，通过在体内转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶进而抑制DNA的合成，主要针对肿瘤细胞增殖期的S期，同时对其他周期的细胞也同样具有杀灭作用，能有效抑制肿瘤细胞生长和增殖[1]。1962年4月25日，氟尿嘧啶注射剂首次获得美国食品药品管理局批准用作抗癌药物。1967年，原上海市卫生局批准我国企业生产氟尿嘧啶注射液。目前，氟尿嘧啶注射剂在我国是作为处方药、国家基本药物[2]、医保甲类品种[3]进行管理。氟尿嘧啶注射剂因其快速起效和易于控制剂量的特点，在结直肠癌、胃癌、头颈部肿瘤和乳腺癌等常见癌症的治疗中具有显著疗效[4-6]，但氟尿嘧啶注射剂的使用并非没有风险，目前对其不良反应（adverse drug reaction，ADR）的研究已取得一定进展，但仍存在一些局限性和挑战。不少研究者基于临床用药的个案对氟尿嘧啶注射剂ADR进行研究[7-9]，也有研究基于美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库对氟尿嘧啶联合用药不良事件进行信号挖掘 [10-12]，提示其可能伴随骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤毒性、耳石症、心脏毒性、心源性休克、死亡等风险，但尚未有基于我国ADR监测数据对氟尿嘧啶注射剂ADR进行信号挖掘分析的报道。因此，本研究拟对国家药品不良反应监测系统湖北省数据库中氟尿嘧啶注射剂ADR报告进行回顾性分析，挖掘并分析其风险信号，识别基于湖北省数据的真实世界中氟尿嘧啶注射剂潜在的ADR信号，以期为后续氟尿嘧啶注射剂在临床安全应用提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 资料来源

国家药品不良反应监测系统湖北省数据库（以下简称“数据库”）自2004年起正式启用并开始系统化收集数据，本研究的数据来源为该数据库中2004年1月1日—2024年4月30日收集的所有ADR。研究的数据包含报告信息、患者信息、用药情况与 ADR 发生情况与转归等信息。

1.2 处理方法

删除重复ADR报告、ADR信息缺失、因果关联不明确的报告。经过初步筛选后，以《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.1 版作为规范术语集进行标准化处理，采用MedDRA中的首选术语（preferred terms，PT）对ADR进行编码，同时自动匹配系统/器官分类（system-organ class，SOC）[13]。

以通用名称“氟尿嘧啶”为检索词在数据库进行模糊检索，其注射剂型包括“氟尿嘧啶注射液”“注射用氟尿嘧啶”“复方氟尿嘧啶注射液”“氟尿嘧啶植入剂”，再以这4种药品为检索对象，从数据库中筛选出氟尿嘧啶注射剂为怀疑药品的ADR报告作为研究组，其他ADR报告作为参照组。

1.3 统计学分析

1.3.1 描述性分析

对以氟尿嘧啶注射剂作为怀疑药品的ADR报告，提取其中患者基本信息（性别、年龄、原患疾病）、药品情况（药品通用名称、给药时间）和 ADR信息（名称、累及SOC、诱导时间、转归、是否为新的或严重的ADR）进行描述性分析。

1.3.2 信号挖掘分析

采用比例失衡测量法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法进行信号挖掘[14-16]，并对3 种检测方法的结果进行比较。ROR法阳性信号的判定标准：目标药物的ADR报告数量（A）≥3且ROR的95%置信区间（confidence interal，CI）下限＞1[17]；MHRA法阳性信号的判定标准：同时满足A≥3、比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）≥2且χ²≥4[18]；BCPNN法阳性信号的判定标准：信息成分（information component，IC）值95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，IC₀₂₅值越大，表示信号越强[19-21]。采用Microsoft Excel 2019软件进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR报告基本情况

共获得ADR报告757 148份，涉及ADR表现1 128 831例次（1份报告可能含多个ADR症状），以氟尿嘧啶注射剂为怀疑药品的ADR报告共有1 292份，其中严重ADR报告409份，占31.66%，涉及氟尿嘧啶注射剂1 429例次（1份报告中可多次使用该药），ADR表现1 901例次。氟尿嘧啶注射剂ADR报告来自医疗机构（1 290份，99.85%）和药品经营企业（2份，0.15%）。

ADR报告涉及的男性患者多于女性，男女比例为1.12 ∶ 1。年龄主要集中在45~64岁，65岁及以上的次之。原患疾病方面，除6例与肿瘤无关外，99.54%的患者原患疾病为恶性肿瘤，其中消化系统恶性肿瘤最多。在涉及的品种方面，氟尿嘧啶注射液的报告最多，注射用氟尿嘧啶次之，复方氟尿嘧啶注射液和氟尿嘧啶植入剂涉及的报告数较少。在给药时间方面，主要为1 d，12例用药超过10 d。在ADR诱导时间方面，用药当天发生ADR占21.21%，1~5 d 内发生ADR占55.96%，超过30 d发生ADR占1.78%。在ADR转归方面，除163例报告的转归为不详外，绝大多数患者为好转或者痊愈，20例患者在干预治疗后未发生好转。见表1。

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  表格1 氟尿嘧啶注射剂ADR报告的基本信息

  Table 1.Basic information of ADR report of fluorouracil injection

  注：a包括结肠瘘、肝功能不全、急性肠炎等。

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2.2 ADR累及的SOC分布

氟尿嘧啶注射剂 ADR 共累及18个SOC，其中胃肠系统疾病 ADR 上报数量最多，有873例次，占比45.92%，主要临床表现为恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等。各类检查的数量次之，有364例次，占比19.15%，主要临床表现为白细胞计数降低、血小板计数降低、血红蛋白降低等。耳及迷路类疾病的数量最少，仅有1例次，表现为耳鸣。见表2。

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  表格2 氟尿嘧啶注射剂ADR累及SOC及主要临床表现

  Table 2.ADR of fluorouracil injection involved SOC and main clinical manifestations

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2.3 ADR信号检测结果

ROR法挖掘出35个ADR信号，涉及7个SOC；MHRA法挖掘出33个ADR信号，涉及6 个SOC；BCPNN法挖掘出19个ADR信号，涉及5个SOC。各类检查SOC层级的ADR信号数最多，胃肠系统疾病SOC层级的ADR信号数次之。ROR法、MHRA法和BCPNN法分别挖掘出新的ADR信号15、14、6个。3种方法共同挖掘的新的ADR信号有6个：胃肠疾病、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、食欲障碍、肝功能异常、肝损伤，其中食欲障碍、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高的信号强度相对较高，胃肠疾病的报告例数最多。见表3。

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  表格3 3种信号检测方法挖掘的氟尿嘧啶注射剂所有ADR信号

  Table 3.All ADR signals of fluorouracil injection excavated by three signal detection methods

  注：a未被药品说明书记载的新的ADR；“-”表示未检测到阳性信号。

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3 讨论

3.1 ADR报告信息分析

本研究结果显示，氟尿嘧啶注射剂ADR报告涉及的男性患者多于女性。根据国家癌症中心发布2022年中国恶性肿瘤疾病负担数据，男性新发恶性肿瘤明显高于女性，胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤排前3[22]，氟尿嘧啶注射剂ADR报告涉及患者的性别分布与该药治疗疾病易患人群的特征一致。

ADR报告涉及的患者以45~64岁最多，65岁及以上的次之。郭佳栋等[23]研究表明，40岁以上患者使用氟尿嘧啶注射剂后出现ADR的例数最多，与本研究结果一致。该年龄段患者ADR构成比较高可能与恶性肿瘤患病率密切相关，相较于青壮年患者，恶性肿瘤好发于中年及以上的人群[24]，此外，随着患者身体机能的减退，药物代谢能力下降，导致药物在体内蓄积，可能会增加ADR发生风险[25]。

刘国彬等[8]研究中提到，消化道肿瘤是一种发病率和致死率高的恶性肿瘤。氟尿嘧啶是结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等恶性肿瘤常用的静脉化疗药物。本研究结果显示，73.37%的患者原发疾病为消化系统恶性肿瘤，主要包括直肠恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、食管恶性肿瘤等，可能与氟尿嘧啶注射剂在消化系统恶性肿瘤患者中使用的数量较多有关。

本研究结果显示，用药为1 d的患者占比96.83%，可能是发生ADR后立即填写个例药品ADR报告表并上报。21.21%的患者在用药当天发生ADR，77.17%的患者在用药1~5 d内发生ADR，说明氟尿嘧啶注射剂可能迅速引起身体反应，在治疗初期需密切监测患者的反应和用药安全性。用药早期ADR报告构成比较高提示对药物剂量、用药频率或给药方案可能需要重新评估，以降低ADR的风险。因此，在临床使用氟尿嘧啶注射剂时，建议医护人员在患者使用药物时进行更加密切地观察，并定期复查血常规和生化指标。一旦出现ADR，应立即采取干预措施。

在ADR转归方面，有163例转归不详的报告，可能与患者原患疾病的严重性、复杂性以及ADR的恢复时间较长有关，需要加强对患者的长期监测，以确保能够及时发现并处理ADR，同时需要更多的医疗资源和关注，以确保患者能够得到适当的照顾和支持。20例患者的ADR未发生好转，这可能反映了氟尿嘧啶注射剂在某些患者中的ADR较为严重或难以控制，也可能是常见的已知ADR，通常在停药后会自行好转。其余患者的ADR均好转或痊愈。

3.2 信号挖掘分析

目前国际上并没有统一的风险信号挖掘方法的金标准[18]，一些学者对不同ADR信号的挖掘方法开展了比较和评估工作。Subeesh等[26]研究发现ROR法的灵敏度高于MHRA法，BCPNN法具有较高的特异度和灵敏度。本研究使用3种信号检测方法对氟尿嘧啶注射剂进行信号挖掘，ROR法挖掘出的ADR信号最多。有研究[27]显示，ROR法随着研究的样本数量增加，其信号检测的灵敏度会随之升高，能够较早发现新的ADR信号，但可能存在一定假阳性；MHRA法的灵敏度则次之；BCPNN法特异度高，信号稳定，误判概率小，是一种更谨慎的方法[28]。

本研究中ROR法、MHRA法和BCPNN法分别挖掘出35、33、14个ADR信号，3种方法同时挖掘出的信号强度较高的ADR是天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高，共涉及20份报告，其中8例患者原患疾病为结肠恶性肿瘤，6例为直肠恶性肿瘤，3例胃恶性肿瘤，还有鼻恶性肿瘤、胆囊恶性肿瘤和肝恶性肿瘤各1例，除2例原患疾病与ADR发生可能有关外，其余18例均无明显关系。结果提示该ADR信号与氟尿嘧啶注射剂的关联性较强。有研究[29]发现，氟尿嘧啶主要在肝脏中代谢，其药物或代谢产物可能对肝脏造成损伤，影响肝功能，从而导致碱性磷酸酶升高；其次，如果患者存在肿瘤肝脏转移，肝脏受肿瘤影响也可能引起碱性磷酸酶升高；此外，氟尿嘧啶可能影响骨转移的肿瘤细胞，进而影响骨骼代谢，也会引起碱性磷酸酶升高。天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、肝功能异常、肝损伤为3种检测方法同时挖掘出较强的信号，与基于美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库的研究结果相呼应[12]，提示肝功能异常的患者应当谨慎使用氟尿嘧啶注射液，以免加重病情，同时避免与其他容易导致肝损伤的药物合用。

氟尿嘧啶注射剂的生产厂家有天津金耀药业有限公司、山西普德药业有限公司和上海旭东海普药业有限公司等36家企业，目前在生产的共涉及9家上市许可持有人。其中上海旭东海普药业有限公司的药品说明书ADR项下风险描述较为完善，因此本研究选取该公司的氟尿嘧啶注射剂说明书与本研究挖掘出的信号进行对比分析。本研究运用3种方法挖掘出新的ADR信号分别为15、14、6个，分别占信号总数的42.86%、42.42%、17.14%，平均值为34.14%，说明氟尿嘧啶注射剂说明书记载的ADR仅占65.86%，该品种说明书的ADR项有待进一步分析完善。

建议药品上市许可持有人对胃肠疾病、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、食欲障碍、肝功能异常、肝损伤等新的ADR进行临床研究论证，将经过科学验证确认具有因果关系的ADR信息及时更新补充至药品说明书中，对于严重的ADR或可能加剧患者原有疾病的情况，应在说明书的【禁忌】或【注意事项】部分进行明确标注，以便医疗专业人员和患者能够及时获知这些潜在的风险，在临床使用氟尿嘧啶注射剂时做出更加合理的决策，确保治疗的安全性和有效性。

3.3 临床用药建议

在使用氟尿嘧啶注射剂时，鉴于其可能导致的ADR覆盖了广泛的系统/器官，并且临床表现具有复杂性，医疗专业人员在临床应用中必须采取严格的用药指导原则确保患者安全。首先，详尽的药物过敏史询问是必不可少的步骤，医疗人员需要全面了解患者的过敏背景，对那些记录有过敏史的患者，应更加慎重地考虑药物使用，并在必要时提供替代治疗选项。其次，为了避免加剧患者的病情，必须谨慎考虑药物配伍，避免氟尿嘧啶与其他可能引起相似ADR的药物联合使用。此外，治疗期间需要医护人员进行严密地监测和观察，定期对患者进行血常规和生化指标检测，以便及时发现任何潜在的异常变化。

同时，患者教育和沟通也是至关重要的环节。在用药前，医护人员有责任确保患者充分理解氟尿嘧啶注射剂的潜在风险，包括可能发生的ADR。通过告知患者仔细阅读药品说明书，确保他们对药物的作用原理、可能产生的ADR以及如何应对和预防有充分的理解。患者可以在出现ADR时立即采取适当的措施，从而最大限度地减少风险并保障自己的健康安全。

3.4 局限性

由于ADR报告上报程序复杂、对上市许可持有人声誉以及个人绩效的影响，医疗机构、药品上市许可持有人及上报人员在上报时可能部分会存在错报、漏报以及瞒报部分内容的情况[30-31]。因此在收集到的数据中，存在报告信息缺失的现象，如患者年龄、性别、用法用量、合并用药、用药时长、ADR、转归等信息。这将直接影响ADR信号挖掘结果的准确性和可信度。同时，由于报告人员的专业水平、认知能力和语言表达习惯等存在差异，可能对同一ADR报告的描述和侧重点存在偏差。这些个体差异可能导致药品批准文号不准确、ADR信息描述不规范等问题，最终影响ADR信号挖掘结果的准确性，降低数据分析的可靠性和信号检测的有效性[32]。因此，为提高ADR监测和信号挖掘的质量，需要对报告人员进行专业培训，规范报告流程，并确保信息的准确录入和标准化处理。同时，还需要采用先进的数据处理技术，对不规范的数据及时进行清洗和校正，以提高信号挖掘的准确性和可靠性。

尽管本研究采用了3种信号检测方法对湖北省ADR报告数据进行信号挖掘与分析，但这些方法仍存在一定的局限性，并不能完全排除假阳性信号的可能性，同时某些真实的信号也有可能未被检测到。本研究揭示的信号挖掘结果仅表明ADR与药物在统计学层面上存在一定的关联性，并不足以确立氟尿嘧啶注射剂与特定ADR之间在生物学层面上的直接因果关系。为了验证这种关联性，需要开展进一步的临床研究，通过严谨的科学实验和详细的数据分析，以探究氟尿嘧啶注射剂与ADR之间的生物学机制，从而为临床用药提供更准确和可靠的依据。

综上，本研究采用ROR法、MHRA法和BCPNN法挖掘氟尿嘧啶注射剂的ADR信号，新发现的ADR信号共15个，包括胃食管反流病、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高等，此外，还识别出6个共同的ADR信号，其中天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高的信号强度较高，均与肝脏功能密切有关。这些信号可为临床使用氟尿嘧啶注射剂的安全性提供重要参考依据。通过深入研究氟尿嘧啶注射剂ADR风险信号，为药品上市许可持有人开展上市后安全性研究工作提供了参考依据，有助于提高氟尿嘧啶注射剂临床使用的安全性，保障公众用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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