目的  评价新型口服抗凝药物（NOACs）在高龄非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者治疗中的应用，为临床合理用药提供依据。

方法  依据2023版Beers标准，结合药品说明书及相关指南，制订NOACs在NVAF患者中的潜在不适当用药（PIM）评价标准，分析2023年1—12月在心血管内科住院且年龄≥80岁的患者使用NOACs时的PIM情况。

结果  共纳入病例78例，共发生NOACs相关的PIM 47例次，其中肾功能相关PIM 1例次，药物相互作用相关PIM 46例次。72例患者不符合2023版Beers标准评价原则。

结论  更新后的Beers标准尚未在临床中普及。高龄NVAF患者使用NOACs发生较多的PIM是药物相互作用。应加强对高龄NVAF患者的用药监测，促进合理用药。

心房颤动是老年患者最常见的疾病，一般人群中发病率为2%，在≥80岁高龄人群中发病率高达10%~12%[1]。心房颤动可导致缺血性卒中和血栓栓塞风险增加，并由此导致死亡率上升[2]。抗凝治疗是非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）最主要的治疗措施，可有效降低脑卒中和血栓栓塞风险，改善预后。但是，对于高龄NVAF患者来说，因机体功能衰退，多病共存和多重用药问题更普遍，用药更复杂且依从性差，使高龄患者在抗凝治疗过程中出血风险大幅增加。新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）剂量反应关系良好、起效快、半衰期短、药物相互作用少、需监测指标少[3-4]，已经逐渐取代传统抗凝药物，获得各治疗指南的推荐。但目前针对NOACs的大型临床研究中高龄患者较少，很多结论无法直接推广至高龄患者中[5-8]，因此高龄患者应用NOACs的合理性仍需要甄别。

临床常采用潜在不适当用药（potentially inappropriate medication，PIM）评估老年患者用药风险，通过干预减少药品不良事件发生。美国老年医学会发布的Beers标准是目前评价老年患者PIM的常用工具。2023版Beers标准对部分条例进行了更新，其中老年人应避免的PIM列表中将利伐沙班用于NVAF长期治疗的建议由“谨慎使用”改为“避免”，老年人应谨慎使用的药物列表中指出要谨慎选择达比加群酯用于长期治疗NVAF[9]。本研究基于2023版Beers标准，结合NOACs相关药品说明书，以及《2021 EHRA实践指南：非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》[10]、《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）》[11]、《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2021）》[12]等指南和专家共识，制订NOACs类药物利伐沙班片和达比加群酯胶囊的PIM评价标准，并对我院心血管科高龄NVAF住院患者用药的PIM情况进行回顾性分析，为保障高龄NVAF患者安全合理使用NOACs提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例来源

通过同济大学附属杨浦医院医院信息系统（HIS）收集2023年1—12月心血管内科高龄NVAF住院患者的电子病历，纳入标准：①诊断为NVAF；②年龄≥80岁；③住院时间＞24 h；④正在接受NOACs治疗；⑤多次入院患者仅选取首次入院病历。排除标准：①服用华法林进行抗凝；②住院信息记录不全；③住院期间死亡。记录病历号、性别、年龄、体重、住院时长、临床诊断、NOACs使用情况、血肌酐浓度、肝功能等相关信息，对患者使用NOACs的PIM进行评价。本研究经上海市杨浦区中心医院伦理委员会批准（编号：LL-2024-LW-029），豁免患者知情同意。

1.2 PIM评价标准的建立

本研究基于2023版Beers标准，结合国家药品监督管理局批准的利伐沙班片和达比加群酯胶囊的药品说明书，以及房颤治疗相关指南[10-12]，制订NOACs在高龄NVAF住院患者中的PIM评价标准，并依据此标准对纳入病例进行分析评价。制订PIM评价标准的专家组成员包括药学部主任、全科临床药师、心内科专科临床药师3人。PIM评价标准由全科临床药师参考各类资料初拟，提交心内科专科临床药师和药学部主任审核修改，最终拟定相关PIM评价标准，包括以下内容：①NOACs剂量基于肾功能调整的PIM 评价标准（表1）；②NOACs剂量基于肝功能调整的PIM 评价标准（表2）；③NOACs 药物相互作用PIM评价标准（表3）；④2023版Beers标准老年人应避免的 PIM：避免将利伐沙班用于NVAF长期治疗，可使用更安全的抗凝药；在NVAF时长期治疗，谨慎选择达比加群酯。

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  表格1 NOACs剂量基于肾功能调整的PIM 评价标准

  Table 1.PIM criteria of NOACs use based on renal function

  注：a表示 HAS-BLED 评分≥3分。

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  表格2 NOACs剂量基于肝功能调整的PIM评价标准

  Table 2.PIM criteria of NOACs use based on liver function

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  表格3 NOACs 药物相互作用 PIM 评价标准

  Table 3.PIM criteria of NOACs drug interaction

  注：SSRI. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor）；SNRI. 5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor）；NSAIDs. 非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）。

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采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），评价患者的肾功能水平[13]，Ccr（mL·min^-1）=[（140-年龄）×体重（kg）] / [0.818×肌酐（μmol·L^-1）]，女性按计算结果×0.85。肝功能水平参考Child-Pugh评价量表细则[14]。

1.3 PIM 评价方法

由全科临床药师按照制订的NOACs的PIM评价标准对纳入病例逐一进行点评，点评结果由心内科临床药师进行复核，若双方持不同意见，则交由药学部主任判定。

1.4 统计学分析

使用Microsoft Excel 软件对患者基本信息及点评结果进行描述性分析，计量资料以表示，计数资料以频数或百分数表示。

2 结果

2.1 患者基本资料

共纳入使用NOACs的高龄NVAF患者78例，其中男性26例，女性52例；年龄80~85岁的患者38例，86~90岁29例，＞90岁11例，平均年龄（86.12±4.52）岁；住院时长以 8~14 d 居多，为41例，＞14 d有16例，≤7 d有21例，平均住院时长（11.36±7.24）d；罹患6~10种疾病的患者42例，>10种疾病的患者2例，≤5种疾病的患者34例，患者平均罹患疾病（5.81±2.09）种；患者用药品种≤5种25例，6~10 种43例， ＞10种10例，平均用药品种数为（7.27±3.13）种。患者的Ccr水平50~＜80 mL·min^-1有16例，30~＜50 mL·min^-1有44例，15~＜30  mL·min^-1有18例，无Ccr＜15 mL·min^-1的患者，平均Ccr为（39.43±13.85）mL·min^-1。肝功能Child-Pugh A级患者4例，其余患者肝功能均正常。平均CHA2DS2-VASc评分为（4.87±1.47）分，其中≤2分3例，≥ 3分75例；平均HAS-BLED评分为（2.28±0.75）分，其中≤2分50例，≥ 3分28例。78例患者中，接受利伐沙班片抗凝治疗的有72例，接受达比加群酯胶囊抗凝治疗的6例。见表4。

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  表格4 患者的基线特征

  Table 4.Baseline characteristics of patients

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2.2 NOACs 剂量基于肾功能调整的 PIM

1例患者药物剂量基于肾功能调整不符合PIM评价标准，该患者在接受利伐沙班治疗，Ccr为26.43 mL·min^-1，CHA2DS2-VASc评分2 分，HAS-BLED评分1分。依据标准，Ccr 15~30 mL·min^-1时，利伐沙班的推荐剂量为15 mg，qd，该患者使用剂量为20 mg，qd，容易增加出血风险。

2.3 NOACs 药物相互作用的PIM

34例患者存在药物相互作用相关的PIM，共发生46例次。其中，涉及胺碘酮的药物相互作用PIM有17例次（36.96%）。NOACs与抗血小板药物及NSAIDs等发生相互作用的共有14例次（30.44%），其中涉及氯吡格雷8例次，阿司匹林4例次，替格瑞洛和吲哚布芬各1例次。肠外抗凝药物（如低分子肝素钠、那屈肝素钙）与NOACs桥接联用共发生15例次（32.61%）。

2.4 基于Beers标准老年人应避免的 PIM

2023版Beers标准中提到避免将利伐沙班用于NVAF长期治疗，可使用更安全的抗凝药物，谨慎选择达比加群酯用于NVAF长期治疗。与“避免”相比，“谨慎使用”表示该药相对安全。纳入的病例中，接受利伐沙班片进行抗凝治疗的患者有72例，接受达比加群酯胶囊抗凝治疗的患者有6例，绝大部分都选择利伐沙班作为长期抗凝治疗药物，需要注意对患者用药的安全监测。

3 讨论

高龄NVAF患者通常合并高血压、糖尿病、卒中病史、心力衰竭等潜在高危因素，具有更高的卒中、致死和致残风险。对于NVAF患者，指南推荐CHADS2-VASc评分 ≥1分的男性和 ≥2分的女性均应接受长期抗凝治疗[7]。本研究纳入的病例年龄均≥80岁，在CHADS2-VASc评分中至少获得2分，因此均有抗凝治疗指征；在采用HAS-BLED评分评价出血风险时，年龄作为风险因素，高龄患者至少获得1分，因此抗凝出血风险相对更高，但是同不接受抗凝治疗相比，其接受抗凝治疗获益更大[15]。NOACs由于其独特的优势在高龄NVAF患者中应用广泛，然而他们在使用过程中容易发生PIM，本研究发现占比较高的PIM为药物间相互作用及遴选药品不适宜。

NOACs药物相互作用涉及的主要机制是联合用药对P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和CYP3A4酶抑制或诱导作用[6]。高龄NVAF患者在服用NOACs抗凝治疗同时，通常还需服用抗心律失常药物，而这类药物很多是P-gp抑制剂，例如维拉帕米、胺碘酮、奎尼丁等，它们能够竞争性抑制P-gp，导致NOACs血浆水平升高[10,  16]。本研究纳入的患者中存在这类相互作用的发生率高达36.96%，药物均为胺碘酮，胺碘酮对达比加群酯血药浓度影响较大，而对利伐沙班的影响较小[10, 17]，值得引起关注。除药动学相互作用外，NOACs与其他抗凝药物、抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡定、普拉格雷、替格瑞洛等）和NSAIDs合用也会增加出血风险[6]。另外，肠外抗凝剂（如低分子肝素钠、那屈肝素钙等）与NOACs桥接使用也会导致患者出血风险增加。在临床用药过程中要对患者做充分评估，谨慎使用，必要时采取积极的预防出血措施。

多项研究[18-21]表明，利伐沙班和达比加群酯均能够有效预防卒中和血栓栓塞，两者在有效性方面没有显著差异。但达比加群酯能够显著降低重大出血或有临床意义出血的风险，安全性较好 。2023版Beers标准针对利伐沙班使用的建议也从“谨慎使用”更新为“避免”用于NVAF的长期治疗，主要是因为有研究发现利伐沙班在老年人中导致大出血及胃肠道出血风险似乎高于其他NOACs。Beers标准针对达比加群酯的推荐为“谨慎选择”，表明该药相对安全[9]。高龄患者有更高的出血风险，要避免长期使用利伐沙班进行抗凝治疗。本研究纳入的患者年龄均 ≥80岁，然而超过90%的患者选用利伐沙班进行长期抗凝，分析原因可能是：①利伐沙班服用方便，每天仅需服用一次，年龄因素不直接影响药物的使用；而一般情况下，年龄≥80岁的NVAF患者，达比加群酯推荐剂量为每天2次，每次110 mg[22-23]，给药频次增加会导致高龄患者的用药依从性下降；②利伐沙班经济性更好。进口的利伐沙班和达比加群酯价格均较高，然而他们的国产仿制药在价格上具有很大的优势，尤其是利伐沙班，减轻了长期需要服药患者的经济压力。Beers标准在评价老年患者PIM方面有重要的价值，临床人员需要不断学习，关注其更新变化，结合实际情况，考虑高龄患者的用药安全问题，选择适当的药物。

NOACs抗凝治疗的剂量需要根据患者的肝肾功能进行调整。临床上约有40%~50%的房颤患者合并有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）[24]。房颤合并CKD时，卒中和血栓栓塞风险进一步增加[25]，规范抗凝治疗至关重要。CKD患者药物清除能力下降，口服抗凝治疗在不同CKD分期患者的临床效益不同。对于轻度CKD患者，利伐沙班和达比加群酯均不需要调整剂量，中度CKD患者需要适当降低NOACs剂量，对于重度CKD患者，仍可以减量使用利伐沙班，但达比加群酯禁用。阿哌沙班是目前美国食品药品管理局批准用于长期血液透析、终末期肾病患者的唯一相对安全的NOACs[26]。

肝功能受损时，肝脏合成的促凝和抗凝因子发生改变。既往认为肝硬化患者凝血因子合成障碍，出血风险增加[27]，然而目前研究[28]证实，肝硬化患者抗凝因子合成的减少程度超过凝血因子合成的减少程度，血栓形成风险反而增加。由于NOACs用于治疗房颤合并肝硬化患者的安全性数据极少，对抗凝药物疗效的影响也不明确，此类患者使用NOACs要权衡利弊，注意加强对患者的安全性监测。本研究纳入的患者肝功能多数属于正常，仅有4例患者达到Child-Pugh A级肝硬化，肝脏代偿功能较强无明显症状，利伐沙班和达比加群酯均可使用正常的推荐剂量。

高龄房颤患者血栓栓塞和出血风险均增加，NOACs的有效性和安全性和传统的口服抗凝药相比相对较好，但是仍要根据患者的实际情况合理应用。尤其需要关注高龄患者的肝肾功能，需要注意根据肝肾功能调整抗凝剂量。多病共存和多重用药也是老年患者尤其是高龄患者常见问题，药物相互作用对抗凝治疗效果的影响也需要引起足够重视。本研究基于Beers标准，结合药品说明书以及相关指南对NOACs使用的合理性进行评价，发现高龄房颤患者容易发生药物剂量不适宜，药物间相互作用的PIM。本研究也存在一定局限性，由于纳入的样本量较少，结果可能无法充分反映高龄NVAF患者使用NOACs时PIM的主要特征，提示今后应在此基础上通过开展更大规模的研究来验证。尽管如此，本研究仍然反映出NOACs在高龄NVAF患者的临床应用中存在问题，应注意加强用药安全监测，制订个体化给药方案，减少不良事件发生。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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