目的  探讨依托考昔联合痹痛汤方对膝骨关节炎患者临床疗效及血清相关水平的影响。

方法  采用回顾性分析方法，收集2022年8月—2023年8月本院收治的膝骨关节炎患者，根据用药方式分为联合组与对照组。对照组给予依托考昔片，联合组在对照组基础上联合痹痛汤方，2组均治疗1个月。比较2组治疗后疗效、中医证候积分、治疗前后膝关节功能[骨性关节炎指数（WOMAC）、Lequesne评分]、炎症因子[白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）]、氧化应激指标[总抗氧化能力（TAOC）、脂质过氧化物（LPO）、一氧化氮（NO）]及安全性。

结果  共纳入162例患者，其中联合组和对照组各81例。联合组整体疗效及总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗后，2组各中医证候积分、WOMAC、Lequesne评分、IL-1β、TNF-α、MMP-3、TIMP-1、LPO、NO水平均较治疗前下降，而TAOC则较治疗前上升（P＜0.05）；且联合组上述各项指标均优于对照组（P＜0.05）。2组安全性相当（P＞0.05）。

结论  依托考昔联合痹痛汤方在膝骨关节炎中疗效优于单一西药，可改善临床症状与膝关节功能，还可减轻炎症及氧化应激，且安全性较高。

膝骨关节炎是一种多发于中老年人群体的骨科疾病，以膝关节软骨退行性病变及骨质增生等为特征，随病程推移，患者可逐渐出现膝关节疼痛、肿胀、僵硬等情况，严重者可能无法行动，影响生活质量[1]。临床主要以药物治疗为主，采用抗炎药（如依托考昔、塞来昔布等）、镇痛药口服或外敷缓解患者疼痛，改善或恢复关节功能[2]。依托考昔具有镇痛、抗炎作用，可缓解疾病症状及体征，在膝骨关节炎治疗中广泛应用。但长期服用易导致不良反应，且不良反应具有剂量依赖性，可能对身体产生影响[3]。近年来中西医结合治疗在许多疾病中逐渐得到应用。此病在中医中属“骨痹”范畴，治疗以通痹、止痛等原则为主[4]。痹痛汤方出自《石正仿方》，主治寒湿侵袭，气血流行不畅，有温经通络、祛风散寒等效[5]。骨关节炎的发病受到多种因素的影响，包括炎症、氧化应激等，氧化应激可刺激炎症水平上升，进一步加重病情[6]。本研究采用回顾性分析方法，探讨依托考昔联合痹痛汤方对膝骨关节炎患者临床疗效和血清炎症、氧化应激等水平的影响，为临床治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采取回顾性研究方法，收集2022年8月—2023年8月我院收治的膝骨关节炎门诊患者，根据用药方式的不同分为联合组与对照组。

病例纳入标准：①西医诊断标准参考《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》[7]，出现压痛、关节畸形、摩擦音等症状，影像学显示关节病变等；②中医诊断标准参考《中医骨伤科临床诊疗指南·膝痹病（膝骨关节炎）》[8]，辨证为寒湿痹阻证，主症：关节疼痛重着，遇冷加剧，得温则减；次症：腰身重痛；舌质淡，苔白腻，脉濡滑缓；③年龄≥18岁。排除标准：①合并恶性肿瘤；②合并其他感染、炎症疾病；③合并其他膝关节疾病；④合并消化道疾病；⑤合并严重心、肝等器官疾病。

本研究经湖南中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准（批件编号：HN-LL-SZR-2023-034），并豁免患者知情同意。

1.2 治疗方法

对照组给予依托考昔片（山东朗诺制药有限公司，批号：20210630，规格：30 mg）60 mg，po，qd，持续1个月。

联合组在对照组基础上加用痹痛汤方，组方：鳖甲5 g，当归、党参各15 g，狗脊、熟地各20 g，威灵仙、独活各12 g，土鳖虫10 g，川牛膝20 g，由本院药房统一制备，水煎取汁300 mL，每日1剂，分早、晚2次温服，持续1个月。

1.3 临床疗效

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]制定疗效评价标准，①临床控制：疼痛、晨僵等症状消失，关节功能正常，证候积分下降率≥95%；②显效：疼痛、晨僵等症状大幅减轻，关节功能显著改善，证候积分下降率70%~94%；③有效：疼痛、晨僵等症状小幅减轻，关节功能轻度改善，证候积分下降率30%~69%；④无效：症状及关节功能无变化，证候积分下降率＜30%。总有效率＝（临床控制＋显效＋有效）/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分

参考《中医骨伤科临床诊疗指南·膝痹病(膝骨关节炎)》[8]，在治疗前和治疗后，将患者晨僵、疼痛、关节肿胀症状根据无、轻、中、重度分别赋予0、2、4、6分，比较2组治疗前后中医证候积分。

1.4.2 膝关节功能

分别于治疗前和治疗后，使用骨性关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）[10]、Lequesne评分[11]评价2组患者的膝关节功能。WOMAC评分包括生活质量、僵硬等22个项目，总分为88分；Lequesne评分包括疼痛或不适、行走能力、日常生活能力三部分，总分为1~24分。两项量表分值均与膝关节功能呈反比。

1.4.3 炎症指标

分别于治疗前和治疗后，取患者空腹静脉血5 mL，离心取血清，-30 ℃保存待测。使用全自动化学发光免疫分析仪（宁波美康盛德生物科技有限公司，浙械注准20202220852，型号：MS-i3680）检测血清白细胞介素-1β（interleukin，IL-1β）、基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinase，MMP-3）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、金属蛋白酶组织抑制因子-1（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP-1）水平。

1.4.4 氧化应激指标

分别于治疗前和治疗后，取患者空腹静脉血5 mL，离心取血清，-30 ℃保存待测。使用全自动化学发光免疫分析仪（宁波美康盛德生物科技有限公司，浙械注准20202220852，型号：MS-i3680）检测总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC）、脂质过氧化物（lipid peroxides，LPO）水平，采用硝酸还原酶法检测一氧化氮（nitric oxide，NO）。

1.4.5 安全性

收集治疗期间2组患者安全性指标的相关记录，包括不良反应临床症状（头晕、腹泻、呕吐、皮疹）及血常规、心肝肾功能指标异常等情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计量资料采用Kolmogorov-Smirnov法检验正态性，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，比较采用χ²检验和Wilcoxon秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料比较

共纳入162例患者，联合组和对照组各81 例。2组患者性别、年龄比较差异有统计学意义（P ＜0.05），病程、患侧比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

• 
  表格1 2组患者基线资料比较[n（%）， x ± s，n=81]

  Table 1.Comparison of baseline data between the two groups [n (%), x ± s , n=81]

  

2.2 2组临床疗效比较

联合组整体疗效及总有效率均高于对照组（P ＜0.05）。见表2。

• 
  表格2 2组临床疗效比较[n（%），n=81]

  Table 2.Comparison of clinical efficacy between two groups [n (%), n=81]

  

2.3 2组中医证候积分比较

治疗后，2组各项中医证候积分均较治疗前下降，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

• 
  表格3 2组治疗前后中医证候积分变化比较（ x ± s，分，n=81）

  Table 3.Comparison of Traditional Chinese Medicine syndrome scores before and after treatment between two groups ( x ± s, points, n=81)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

治疗后，2组WOMAC、Lequesne评分均较治疗前下降，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

• 
  表格4 2组治疗前后膝关节功能评分变化比较（ x ± s，分，n=81）

  Table 4.Comparison of knee function scores before and after treatment between two groups( x ± s, points, n=81)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

2.5 2组血清炎症指标比较

治疗后，2组患者的血清IL-1β、TNF-α、MMP-3、TIMP-1水平均较治疗前下降，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

• 
  表格5 2组患者治疗前后血清炎症指标水平变化比较（ x ± s，n=81）

  Table 5.Comparison of serum inflammatory indexes before and after treatment between two groups ( x ± s, n=81)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

2.6 2组氧化应激水平比较

治疗后，2组血清LPO、NO水平均较治疗前下降，TAOC水平则较前上升，且联合组上述指标均优于对照组（P＜0.05）。见表6。

• 
  表格6 2组患者治疗前后血清氧化应激指标水平变化比较（ x ± s，n=81）

  Table 6.Comparison of serum oxidative stress indexes before and after treatment between two groups ( x ± s, n=81)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

2.7 2组安全性评估

联合组共出现不良反应症状8例次，包括头晕4例次，腹泻1例次，呕吐2例次，皮疹1例次；对照组共出现不良反应症状4例次，包括头晕2 例次，呕吐2例次。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ²=1.440，P=0.230）。联合组患者发生血常规异常2例，肝功能轻微异常1例；对照组患者发生肝功能异常1例，两组比较，差异无统计学意义（χ²=0.256，P=0.613）。

3 讨论

目前认为，膝骨关节炎的发生与年龄、肥胖、劳损、创伤等因素有关，以上因素造成软骨细胞、基质、润滑液等改变，引起炎症，导致疾病发生[12]。早期膝骨关节炎通常采取药物、物理等保守治疗，晚期患者若病情较重且保守治疗无效，可采取手术治疗。中医认为，此病与气血、肝肾亏虚等有关，风寒、湿热、劳损等是其外因，导致膝部经络气血瘀结，痰瘀互结，痹阻不通，不通则痛，进而发病[13]，因此治疗以活血通络为主要原则。

本研究观察依托考昔联合痹痛汤方对膝骨关节炎患者的临床疗效与血清相关水平的影响。结果发现，联合组整体疗效及总有效率均高于对照组，治疗后，两组各项中医证候积分、WOMAC、Lequesne评分均较治疗前下降，且联合组上述评分均低于对照组，提示依托考昔联合痹痛汤方的疗效优于单纯西药治疗，能够缓解症状，改善膝关节功能。依托考昔是一种非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛等作用，主要通过抑制环氧化酶-2的产生来发挥作用，在骨关节炎急性期及慢性期症状、体征改善中有一定疗效[14]。痹痛汤方由多味中药材组方而成，其中鳖甲滋阴潜阳、散结退热；当归、党参均可活血通经、补中益气；狗脊为祛风湿药，可祛风湿、补肝肾、强腰膝，主治风湿痹痛、腰膝酸软等；熟地补血、益精填髓，对腰膝酸软等有效；威灵仙可祛风湿、通经络，还可止痛；独活亦可祛风除湿、通痹止痛；土鳖虫破血消癥、逐瘀通经，可改善关节疼痛；川牛膝逐瘀通经、通利关节，对气血瘀滞引起的关节疾病有效[15-17]。方中多味药材共用，有逐瘀通经、祛湿止痛、通利关节等效，在膝骨关节炎中疗效明显。

本研究结果显示，治疗后2组患者的血清IL-1β、TNF-α、MMP-3、TIMP-1水平均较治疗前下降，且联合组低于对照组，提示依托考昔联合痹痛汤方能够减轻炎症。环氧化酶-2主要参与前列腺素分泌，而前列腺素可引起疼痛、炎症等，依托考昔通过选择性抑制环氧化酶-2，进而发挥抑制炎症的作用。此外，研究[18]显示，依托考昔能够抑制基质细胞衍生因子1/CXC趋化因子受体4信号通路表达，以促进软骨细胞增殖及抑制细胞凋亡，并减少炎性因子分泌。依托考昔还可通过调节微小RNA-22-3p水平发挥抗炎作用 [19]。现代药理学研究[20]显示，当归含有挥发油、有机酸等化学物质，可能通过阻断相关炎症信号通路表达、抑制TNF-α等炎性介质释放来抑制炎症；同时当归对线粒体相关基因18S rRNA、细胞周期相关基因Fhit和GANP等基因表达有调节作用，可能通过影响细胞增殖、凋亡等过程治疗疾病。狗脊中的活性成分如β-谷甾醇、咖啡酸等有抗炎作用；熟地可直接抑制炎症，还可调节免疫系统，提高白细胞介素-2生成，进而发挥抗炎作用；威灵仙可抑制炎症信号通路表达，进而抑制炎症。本研究结果还显示，治疗后2组血清LPO、NO均较治疗前下降，而TAOC则较前上升，且联合组上述指标均优于对照组，提示依托考昔联合痹痛汤方可调节机体氧化应激反应。炎症与氧化应激水平密切相关。而依托考昔有抗炎作用，可减轻炎症引起的氧化应激水平上升。研究[21]显示，威灵仙中的有效成分可调节NO合成、免疫反应等生物学过程，作用于过氧化物酶体增殖物激活受体等信号通路，这可能是其调节氧化应激反应的机制。痹痛汤方中，当归、党参、独活等均有抗氧化作用。因此，痹痛汤方可减轻氧化应激。最后，本研究对2组安全性进行评估，结果显示2组各项安全性指标相当，提示依托考昔联合痹痛汤方治疗膝骨关节炎安全性良好。

综上所述，依托考昔联合痹痛汤方治疗膝骨关节炎疗效优于单纯使用西药，能够缓解症状，改善膝关节功能，抑制炎症及氧化应激反应，同时安全性较高。但本研究也存在一定局限性，如纳入样本量较少，可能导致结论可靠性欠缺；未对两组病例进行配对，导致两组基线资料存在差异，可能影响结果；未设置单一痹痛汤方治疗对照组；随访时间较短，无法评估两者联合对膝骨关节炎患者长期预后的影响等。后续仍有必要开展大样本量、多中心研究，增加单一痹痛汤方治疗效果比较，并对患者长期预后进行分析，进一步探讨本研究结论的可靠性，为临床提供帮助。

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