目的  建立气相色谱（GC）法同时测定藏药八味沉香散中挥发性指标成分乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯含量的方法。

方法  采用GC法，以乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯作为指标成分，应用SH-WAX毛细管柱（30  m×0.25 mm，0.25 µm），柱温程序升温，载气为氮气，进样口温度为220  ℃，检测器温度为240 ℃，分流进样，进样量为1 µL。

结果  乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯质量浓度分别在12.44~124.43 μg·mL^-1、2.90~29.01  μg·mL^-1、15.95~159.45 μg·mL^-1、15.62~156.15  μg·mL^-1范围内与峰面积呈良好的线性关系（r≥0.999 5）；平均回收率分别为100.40%（RSD=1.55%）、97.80%（RSD=1.41%）、99.50%（RSD=0.77%）、99.50%（RSD=0.85%）（n=6）。

结论  该方法专属性、精密性、重复性、准确性好，可用于八味沉香散中挥发性指标成分的含量测定。

八味沉香散，藏药名“阿嘎杰巴”[1]，处方源于《四部医典》，是为数不多的收载于《中国药典》2020年版的藏药方剂。本方是由沉香、肉豆蔻、木香、乳香、广枣、诃子（煨）、木棉花、石灰华8味药材粉碎成细粉，过筛，混匀制得的生药散剂，具有清心热、养心、安神、开窍的功效[2]，是藏医临床用于热病攻心、神昏谵语、冠心病、心绞痛的常用方剂。现代药理研究证实本品对高原低氧环境导致的脑缺氧、缺血缺氧性心脏病、心肌缺血再灌注损伤等具有治疗和保护作用[3-7]，临床应用价值较大。

本方中含有沉香、肉豆蔻、木香、乳香4味以挥发性成分为主要有效成分的药材，其中，沉香中的苄基丙酮为含量较高且研究较多的芳香族类物质[8-9]，具有镇咳祛痰、平喘[10]的作用；肉豆蔻中挥发性成分以肉豆蔻醚为主，约占挥发油总量的12.45%[11]，具有保护心脏、降血糖、减轻缺血再灌注心肌损伤等[12-15]作用；乳香中挥发油成分以乙酸辛酯含量最大[16]，占挥发油总量的44.92%[17]，具有抗缺氧、保护心肌细胞、改善心肌肥大、镇痛、缓解冠心病、心绞痛等药理作用[18-20]；木香挥发性成分以木香烃内酯、去氢木香内酯等倍半萜类成分为主要特征成分[21]，具有抗氧化损伤、抑制氧化应激、解痉镇痛、扩张血管、抗氧化、强心等[22-24]作用。因此，八味沉香散中具有多种发挥镇静、抗缺氧、扩张血管、保护心肌细胞的挥发性成分，而《中国药典》2020年版收载的八味沉香散质量标准中仅有木香药材的TLC鉴别以及采用HPLC法对木香烃内酯进行含量测定项的规定，质量控制不够全面，影响产品的质量稳定性和临床疗效。目前，八味沉香散的质量研究较少[25]，未见有关GC法测定八味沉香散中挥发性指标成分的相关报道。

本研究采用GC法建立同时测定八味沉香散中挥发性指标成分乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯含量的方法，为藏药八味沉香的质量控制以及提升和完善《中国药典》收载的质量标准提供参考。

1 材料

1.1 主要仪器

GC-2014C型气相色谱仪（日本岛津公司）；XSR205DU/AC型十万/万分之一电子分析天平（梅特勒-托利多公司）；JA10003N型千分之一天平（上海微峰生物技术有限公司）；UC-250DE型超声波清洗机（上海精其仪器有限公司）；20B型高效万能粉碎机（常州市强迪干燥设备有限公司）；药典筛（绍兴市上虞圣超仪器设备有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

乙酸辛酯对照品（中国食品药品检定研究院，批号：111671-201704，纯度97.9%）；苄基丙酮对照品（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：G1528015，纯度98%）；肉豆蔻醚对照品（批号：DST230415-054，纯度99.41%）和去氢木香内酯对照品（批号：DSTDQ004202，纯度100.0%）购自成都乐美天医药科技有限公司；三氯甲烷（分析纯，批号：20230914）和甲醇（色谱纯，批号：20230825）购自国药集团化学试剂有限公司；石灰华（西藏神猴药业有限责任公司，批号：20200301）；木棉花（批号：20220601）和诃子（煨）（批号：220701）均购自安徽援康中药饮片股份有限公司；广枣（亳州市秒善堂药业有限公司，批号：20230605）；八味沉香散（西藏神猴药业有限责任公司，批号：20220601、20220901、20230301、20230501）。

2 方法与结果

2.1 溶液的制备

2.1.1 对照品储备液

精密称取对照品乙酸辛酯12.71 mg、苄基丙酮11.84 mg、肉豆蔻醚8.02 mg、去氢木香内酯10.41 mg，分别置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，摇匀，即得质量浓度分别为1.244、1.160、0.797、1.041 mg·mL^-1的乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯对照品储备液。

2.1.2 混合对照品溶液

分别精密移取乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯对照品储备液2.0、0.5、4.0、3.0 mL，置同一20 mL量瓶中，用甲醇稀释并定容，摇匀，即得各成分质量浓度分别为124.43、29.01、159.45、156.15 μg·mL^-1的混合对照品溶液。

2.1.3 供试品溶液

取八味沉香散样品约1.0 g，精密称定，置50 mL具塞锥形瓶中，精密加入三氯甲烷20 mL，密塞，称取质量，超声（功率：250 W，频率：40 kHz）10 min，放冷至室温，再次称取质量，用三氯甲烷补足取质量，摇匀，过滤，取续滤液过0.45 μm微孔滤膜，即得。

2.1.4 阴性样品溶液

根据八味沉香散处方比例，按“2.1.3”项下方法分别制备缺乳香、沉香、肉豆蔻、木香的阴性样品溶液。

2.1.5 空白溶液

不加八味沉香散，按“2.1.3”项下方法制备空白溶液。

2.2 色谱条件

色谱柱为SH-WAX（30 m×0.25 mm，0.25 µm）极性毛细管柱，采用程序升温，升温条件见表1；进样口温度为220 ℃；检测器温度为240 ℃；载气为高纯度氮气（99.999%），流速为30.0 mL·min^-1；分流进样，分流比为10 ∶ 1；空气流速为400.0 mL·min^-1；氢气流速为40.0 mL·min^-1；进样量为1 µL。

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  表格1 柱温箱的升温程序

  Table 1.Temperature rise procedure of column temperature chamber

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2.3 方法学考察

2.3.1 系统适用性试验

取“2.1”项下各溶液，分别进样测定，色谱图见图1。结果显示供试品溶液中乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯与对照品溶液中各成分色谱峰的保留时间一致且峰形对称，理论塔板数均不低于10 000，阴性样品和空白溶液无干扰，表明该方法的专属性良好。

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  图1 GC色谱图

  Figure 1.GC chromatograms

  注：A. 空白溶液；B. 混合对照品溶液；C. 供试品溶液；D. 缺乳香阴性样品溶液；E. 缺沉香阴性样品溶液；F. 缺肉豆蔻阴性样品溶液；G. 缺木香阴性样品溶液；1. 乙酸辛酯；2. 苄基丙酮；3. 肉豆蔻醚；4. 去氢木香内酯。

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2.3.2 线性关系考察

分别取“2.1”项下混合对照品溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，置于5 mL量瓶中，加甲醇稀释成系列浓度的混合对照品溶液，分别进样测定，以浓度为横坐标（X，μg·mL^-1）、峰面积为纵坐标（Y）绘制标准曲线。另取混合对照品溶液逐级稀释，以信噪比3 ∶ 1、10 ∶ 1时的浓度作为测定检测限和定量限。结果见表2。

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  表格2 线性范围、检测限和定量限结果

  Table 2.Linearity range, limit of detection and limit of quantification results

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2.3.3 精密度试验

取“2.1.3”项下供试品溶液，连续进样6次，测得乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯峰面积的RSD分别为0.94%、1.06%、0.63%、0.79%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.3.4 稳定性试验

取供试品溶液，分别于0、2、4、6、8、10、12、24 h进样测定，测得乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯峰面积的RSD分别为1.40%、0.59%、1.18%、1.24%（n=8），表明溶液24 h内稳定性良好。

2.3.5 重复性试验

取同一批八味沉香散样品（批号：20220601）6份，分别制备供试品溶液，再进样测定，计算得乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯的平均含量分别为0.917、0.104、1.210、1.234 mg·g^-1，RSD分别为0.99%、0.74%、0.91%、0.84%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.3.6 加样回收试验

取已知成分含量的八味沉香散样品约1.0 g，共6份，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入各对照品储备液适量，制备供试品溶液，分别进样测定，计算得乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯的平均加样回收率分别为100.40%、97.80%、99.50%、99.50%，RSD分别为1.55%、1.41%、0.77%、0.85%（n=6）。

2.3.7 样品含量测定

取3批样品，每批2份，分别按“2.1.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2”项下色谱条件进样测定，按外标法计算各成分含量，结果见表3。

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  表格3 样品中主要挥发性成分含量测定结果（mg·g-1，n=4）

  Table 3.Results of determination of primary volatile components in the sample (mg·g-1, n=4)

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3 讨论

3.1 供试品溶液制备

本研究首先考察了不同提取溶剂以及提取方式对指标成分检出及含量的影响。采用同样的超声提取方式，通过比较甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷、正己烷作为提取溶剂制备的供试品溶液的色谱图，结果发现甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯作为提取溶剂制备的供试品溶液色谱图的4个特征峰面积均明显小于三氯甲烷作为提取溶剂制备的供试品溶液，正己烷作为提取溶剂制备的供试品溶液色谱图中未见苄基丙酮、去氢木香内酯特征峰，最终选择三氯甲烷作为提取溶剂；采用三氯甲烷为提取溶剂，通过比较超声波提取法、水蒸气蒸馏法制备的供试品溶液的色谱图，结果发现两种方法制备的供试品溶液中乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚峰面积相近，但水蒸气蒸馏法制备的供试品溶液的色谱图中未见去氢木香内酯特征峰，因此选择操作更为简便的超声波提取法作为提取方式。

在确定提取溶剂和提取方式的前提下，本研究通过单因素试验比较了提取时间与料液比对供试品溶液中4种指标成分的影响。结果表明，超声10、20、30、40 min，供试品溶液中指标成分含量变化不显著，但超声60 min，供试品溶液中指标成分的含量有减少趋势，其可能原因为超声时间过长，导致其他非指标成分溶出，影响目标成分的检出，故选择超声10 min；在同等条件下，提取溶剂的用量与供试品溶液中4个指标成分含量在一定范围内呈正相关，当料液比为1 ∶ 20、1 ∶ 50、1 ∶ 100时，供试品中溶液中指标成分含量变化不显著，因此选择料液比1 ∶ 20。

3.2 色谱条件的研究

乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯的沸点范围较宽，因此采取程序升温的方法进行分离。本研究结合文献[26-28]，尝试将初始温度设为80℃，以25 ℃·min^-1升温至200 ℃，发现乙酸辛酯与溶剂峰不能很好分离，苄基丙酮与肉豆蔻醚出峰温度集中于175 ℃左右，去氢木香内酯在200 ℃前后出峰，并且苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯峰均受到严重的干扰。因此，为确保4个指标成分的良好分离，选择降低初始温度和中间温度的升温操作方式。本研究将初始温度降至40 ℃，以40 ℃·min^-1升温至150 ℃以分离乙酸辛酯与溶剂峰，而后设置175、180、200、220 ℃4个中间温度，以便更好地分离苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯。

3.3 小结

本研究建立了GC法测定八味沉香散中主要挥发性成分乙酸辛酯、苄基丙酮、肉豆蔻醚、去氢木香内酯含量的方法，通过方法学验证表明该方法准确、稳定可行，为藏药八味沉香散的质量控制以及提升和完善《中国药典》收载的质量标准提供参考。

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