目的  构建基于临床药品不良事件主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ（ADE-ASAS-Ⅱ）的中枢神经系统不良反应（CNS-ADR）模块，开展亚胺培南西司他丁相关CNS-ADR大样本真实世界主动监测评价研究。

方法  以文献、自发报告、电子病历中CNS-ADR相关描述词作为初始词集，利用文本识别技术构建并优化CNS-ADR自动监测模块条件设置。回顾性监测2017—2021 年使用注射用亚胺培南西司他丁钠的住院患者，对发生CNS-ADR的阳性病例的人口学特征、中枢神经系统症状、住院科室进行统计描述。

结 果  基于1 185例人工监测结果进行反复测试优化后，最终确定的模块最佳设置包括62个关键词集，阳性预测值（PPV）为13.63%，召回率为100%。利用该模块拓展监测8 222 例用药人群，报警2 366例，PPV为11.88%，关联性阳性281 例，发生率为3.42%，其中60岁以上患者占比50.17%，CNS-ADR表现主要为癫痫发作、头痛、躁狂、谵妄等，发生CNS-ADR主要分布在血液科、呼吸科、肿瘤内科等。

结论  基于ADE-ASAS-II建立的CNS-ADR自动监测模块，为开展CNS-ADR的真实世界研究提供了快捷可靠的文本数据挖掘支持。

药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。中枢神经系统（central nervous system，CNS）不良反应临床表现主要为癫痫发作、头痛、认知功能障碍、意识障碍、精神障碍等。这类ADR往往难以区分、界定或判断，极易被误诊或忽视，从而发展为严重CNS疾病，甚至死亡[2]。亚胺培南西司他丁是首个国内上市的碳青霉烯类抗菌药物，也是容易发生CNS-ADR的最常见药品之一[3]。近年来，国内虽已开展少量研究，但多为综述、病例报道等，鲜有对CNS-ADR的大样本真实世界研究，因此需要更多研究来评估CNS-ADR发生率以及开展重点品种的监测。解放军ADR监测中心郭代红研究团队基于触发器原理、文本识别技术和人工智能评估技术研发的“临床药物不良事件主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ（adverse drug events active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ）”，与医院信息系统（hospital information system，HIS）数据库对接开展药物安全性主动监测评价，高效获取基于大样本真实世界数据的安全性再评价研究结果[4]，为临床安全用药提供科学参考。其量化指标和非量化指标迄今已经完成了涉及百万例次用药人群的自动监测研究，成为开展临床用药风险自动监测评价的实用工具。本研究基于ADE-ASAS-Ⅱ构建CNS-ADR自动监测模块，并应用于亚胺培南西司他丁住院患者中，探索主动监测方法的可行性。

1 预实验及模块报警规则的建立与优化

1.1 资料来源与病例纳排标准

1.1.1 资料来源

资料数据来源于某三甲医院HIS数据库，该数据库中的资料数据已隐去患者姓名、联系方式、家庭住址等隐私信息，使用不涉及伦理。

1.1.2 病例纳排标准

纳入标准：①住院期间使用亚胺培南西司他丁治疗超过3 d；②使用亚胺培南西司他丁后出现CNS症状的病例。

排除标准：①住院时间不足1周；②存在可能诱发CNS疾病的非药源性因素（如急性脑梗死、脑出血、脑外伤、急性低氧血症或高碳酸血症导致的CNS症状）；③病历资料缺失。

ADR阳性评价标准：采用Naranjo's评估量表 [5]进行关联性评价，评分1~4分判定为可能有关，5~8分判定为很可能有关，评分 ≥9 分判定为肯定有关。本研究将评分≥1分的病例视为阳性病例。

1.2 阳性病例判断规则建立

依托ADE-ASAS-Ⅱ设计CNS-ADR自动监测模块规则，首先依据《药品不良反应术语使用指南》并结合CNS-ADR相关自发报告、国内外指南共识、某三甲医院患者电子病历中相关描述，收集并建立关键词词集；其次，采用文本分类技术有效识别和提取HIS电子病历中的上述词集[6]，利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能、屏蔽功能和自定义功能，通过不断测试优化CNS-ADR模块的报警规则设置。最后，通过扩大监测样本量，验证模块报警规则的准确性。

1.3 模块评价指标与数据处理

采用阳性预测值（positive predictive value，PPV）及召回率（recall rate，R）评估模块测试结果。

PPV定义为：报警病例中的真阳性数占报警病例总数的百分比；R为报警病例中的真阳性数占阳性病例总数的百分比。

根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.0[7]中首选术语（preferred term，PT）对ADR名称进行标准化处理。当同一患者累计发生多种类型的CNS-ADR时分别计算例次。

1.4 预试验及模块报警规则的建立

参照ADR自发报告[8]、国内外指南共识[9- 10]等，收集CNS-ADR相关关键词作为初始关键词集，利用ADE-ASAS-Ⅱ的文本分类功能提取2021年1月1日—12月31日使用亚胺培南西司他丁病例共1  185例，系统自动排除874例，报警311例。1  185例患者逐一进行人工评估，依据“1.1.2”项下标准最终确定阳性病例51例。反复监测搜索假阴性患者电子病历中被遗漏的症状描述关键词进行补充，R达到100%后关键词增加至82个，系统报警病例为673例，PPV为7.58%。

1.5 模块优化

为更有效地检验关键词集的敏感性，尽可能防止出现假阴性病例，基于1 185例人工监测的结果进行反复监测调试，优化模块报警条件设置，删除特异性较差、使用频率较低的初始关键词。在R保持在100%前提下获得尽可能高的PPV值、作为最佳模块报警规则[11]，具体流程见图1。

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  图1 CNS-ADR模块构建流程图

  Figure 1.Flow chart of the CNS-ADR module establishment

  注：①初始关键词集；②报警规则优化；③模块应用。

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1.5.1 结构化文本的屏蔽设置

医院电子病历中包含部分结构化文本如同意书等，通常存在较多的假阳性报警信息。借助ADE-ASAS-Ⅱ中的标题屏蔽功能，屏蔽某些结构化文本中的关键词报警，可以降低假阳性报警例数，具体方案设置及测试结果见表1、表2。最终系统假阳性报警病例减至466例，R值保持100%，PPV从7.58%升高至9.86%。

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  表格1 标题屏蔽设置方案

  Table 1.Title shielding setting scheme

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  表格2 标题屏蔽关键词测试结果

  Table 2.Test results of title shielding keywords setting

  注：TP. 真阳性；FP. 假阳性；FN. 假阴性；TN. 真阴性；PPV=TP/（TP+FP）×100%；R=TP/（TP+FN）×100%。

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1.5.2 关键词集优化方案

继续筛选阳性病历中出现较少、特异性较差的关键词集进行删减优化模块功能，方案设置见表3。结果显示，依次剔除特异性较差的20个关键词后，阳性预测值从9.86%升至13.63%，假阳性报警例数进一步减至323例，R保持为100%，最终的模块关键词集确定为62个，具体见表4。

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  表格3 关键词集优化方案

  Table 3.Optimization of keywords setting scheme

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  表格4 关键词集优化测试结果

  Table 4.Optimization test results of keywords setting

  注：TP. 真阳性；FP. 假阳性；FN. 假阴性；TN. 真阴性；PPV=TP/（TP+FP）×100%；R=TP/（TP+FN）×100%。

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2 CNS-ADR自动监测模块验证研究

2.1 研究对象

利用优化完成的CNS-ADR自动监测模块，监测某三甲医院2017—2021年住院期间使用注射用亚胺培南西司他丁钠（杭州默沙东制药有限公司，规格：每瓶0.5 g）的住院患者。病例纳排标准同“1.1.2”项。

2.2 资料提取

收集病例资料包括人口学资料、诊断记录、病程记录及CNS症状等。

2.3 ADR严重程度分级

按照常见不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE） 5.0版[12]对CNS-ADR的严重程度进行分级，1 级：无症状或症状轻微，仅为临床或实验室检查所见，无须治疗；2级：有症状，需要较少的临床干预；3级：有严重的或具有重要临床意义的异常，导致住院或延长住院时间或致残，但不危及生命；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：导致死亡。其中1级为轻度，2级为中度，3级及以上为重度。

2.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计描述。使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验确定连续变量的分布模式。符合正态分布的连续变量采用进行描述，非正态分布数据采用M（P₂₅，P₇₅）进行描述。计数资料采用频数及百分比表示。

2.5 结果

某三甲医院2017—2021年住院期间使用亚胺培南西司他丁的患者共8 222例，系统自动排除5 856例，报警2 366例，经人工甄别后最终评价为阳性的病例281例，CNS-ADR发生率为3.42%。PPV为11.88%。其中关联性评价结果为肯定有关的3例，很可能有关的35例，可能有关的242例。严重程度评价结果为轻度ADR有87例（30.96%），中度ADR有117例（41.63%），重度ADR有78 例（27.75%）。281例阳性患者中男性175例，女性106例，男女比例为1.65 ∶ 1，见表5。

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  表格5 阳性病例的性别及年龄分布 [n（%）]

  Table 5.Age and gender distribution of positive cases [n (%)]

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ADR诱导时间最短的为用药后1 d，最长的为用药后37 d。其中155例（55.16%）患者在用药后1~5 d出现ADR，中位发生时间为5 d。281 例阳性病例共发生366例次ADR，其中，癫痫发作（59例，16.1%）发生次数最多。阳性病例基本特征及CNS症状见表6，科室分布见表7。

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  表格6 阳性病例的临床特征[n (%)，M (P25，P75)]

  Table 6.Characteristics of positive cases [n (%), M（P25, P75）]

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  表格7 使用亚胺培西司他丁人群住院科室分布情况

  Table 7.Distribution of inpatient departments in imipenem/cilastatin sodium population

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3 讨论

3.1 文本分类技术可实现CNS-ADR自动监测

目前，国内研究对CNS-ADR研究主要集中于文献综述、病例报告等[10]。CNS-ADR目前尚无明确客观指标可用，临床主要依据为病史采集及诊断[11]。电子病历是医疗机构对患者临床诊疗的数字化相关信息载体，包含着海量非结构化文本信息，包括患者的基本信息、病史、患者的症状、医生的诊断说明等[13]。从这些非结构化的文本信息中能够挖掘出潜在的药物与ADE的关联性。本研究团队前期已构建癫痫发作自动监测模块并在住院人群中展开大样本研究[14]，但CNS-ADR表现多样，包含药源性精神异常、药源性谵妄、药源性意识障碍等，基于此，本研究利用ADE-ASAS-Ⅱ中的文本分类技术深入挖掘电子病历中的非结构化数据，构建ADE-ASAS-Ⅱ的CNS-ADR自动监测模块，进而高效、快捷地围绕重点监测目标病例开展真实世界大样本人群的相关研究。

3.2 CNS-ADR自动监测模块特点

本研究中关键词设置包含多种CNS症状类型，能较全面地发现ADR，追踪预警真实世界存在的CNS-ADR风险，提升药物警戒效能。进一步的模块优化在保证其敏感性的前提下，尽可能地降低假阳性报警例数，减少人工评价成本。研究通过ADE-ASAS-Ⅱ的标题屏蔽功能，对部分结构化标题进行屏蔽，并删减掉20个特异性较差的关键词集后，模块PPV从初始7.58%升至13.63%，假阳性报警例数由622例减少至323例，效率明显提升。研究采用的文本分类技术，可灵活调整关键词词集，并依据实际情况更改报警条件[15]，以更贴合不同使用单位的临床实际情况。而在扩大样本应用，R保持在100.00%，PPV为11.88%，略有降低，未来有待对模块进行持续优化。

3.3 亚胺培南西司他丁致CNS-ADR发生特点

既往研究[16-17]显示，亚胺培南西司他丁相关CNS-ADR的发生率为0.01%~3%。本研究发生率为3.42%，与相关研究结果一致。有文献指出高龄＞60岁是亚胺培南西司他丁发生CNS-ADR的危险因素[18]，主要原因是老年患者对药物的代谢、排泄能力降低，且存在多种合并疾病而长期用药，容易导致药物蓄积。而本研究281例CNS-ADR患者中60岁及以上人群占比50.18%，低于阴性病例中的比例。究其原因，一方面是某三甲医院收治的各年龄段危重患者较多，再者是临床对老年人使用该药持慎重态度，用药期间比较注意监测患者状态，个体化调整用药剂量。有研究发现，肾功能异常及脑血管疾病与患者的CNS-ADR存在关联[19-21]。在本研究中，患者合并脑血管疾病、慢性肾功能不全、肝功能不全占比较大，碳青霉烯类药物主要经肝脏代谢、肾脏排泄， 肝、肾功能不全患者对药物的代谢或排泄存在障碍，造成药物在体内的蓄积，使血药浓度升高，产生神经毒性反应。因此临床应依据患者情况个体化调整剂量，减少ADR的发生。

患者分布以血液病科（44例，15.66%）最多，共患疾病包括急性白血病、急性淋巴白血病、淋巴瘤等，这类患者免疫力低下，更易发生感染[22]。亚胺培南西司他丁广泛用于重症细菌感染、多重耐药感染及院内免疫缺陷者引起的感染，因此，血液科及血液系统疾病的患者应重点关注CNS-ADR的发生。研究中，接近90%患者经停药后可以恢复正常，因此，建议临床用药治疗时，一旦出现CNS-ADR应及时调整药疗方案，避免症状加重。

抗菌药物是发生CNS-ADR最常见的药物，也是症状性癫痫发作最常见的药物，相关研究[17]证明症状性癫痫发作的死亡率为10%~40%。本研究中，281例阳性病例中癫痫发作有59例，占比21.00%，提示临床应关注患者用药后表现，尽可能控制癫痫发作带给患者的生理和心理不良体验。

3.4 研究局限性

由于该CNS-ADR自动监测模块的构建，仅基于单中心住院患者中使用亚胺培南西司他丁人群数据，因此，未来需要拓展药物品种，监测更大样本量多中心研究，以进一步验证其适用性。

综上所述，本研究基于ADE-ASAS-Ⅱ构建并优化的CNS-ADR监测模块，能够高效、快捷、全面的开展重点目标自动监测，模块包含62个关键词，R值保持为100%，PPV达到11.88%~13.63%。应用研究中可筛除90%以上的无关病例，极大提升了工作效率。

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