目的  探究司美格鲁肽对比度拉糖肽治疗2型糖尿病的疗效和安全性。

方法  采用多中心、回顾性队列研究设计，选择2021年4月—2023年7月在3家医院就诊的2型糖尿病患者为研究对象。根据用药情况分为司美格鲁肽组（以下简称“SEMA组”）、度拉糖肽组（以下简称“DULA组”），并根据基线性别、年龄、身体质量指数、血糖水平、糖尿病病程及并发症等，采用倾向性评分匹配法对2组患者进行1 ∶ 1匹配。观察治疗后3、6、9、12个月的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐、尿素氮、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）及不良反应的发生情况。

结果  倾向性评分匹配后，SEMA组和DULA组各纳入98例患者，2组患者的基线特征差异无统计学意义（P＞0.05）。2组各随访时点的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c均较基线明显降低（P≤0.05）。2组各随访时点空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c变化（各随访时点与基线差值）差异无统计学意义（P＞0.05）；第6个月时，SEMA组HbA1c＜7%的比例高于DULA组（P＜0.05）。相较于基线，SEMA组第6个月时血肌酐和尿素氮下降，第3、6个月时eGFR升高、UACR降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；DULA组第3、6个月时血肌酐升高、eGFR下降，第9个月时尿素氮下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。第3、6个月时，SEMA组血肌酐较基线的降幅大于DULA组，SEMA组eGFR较基线的升幅大于DULA组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；第6个月时，SEMA组UACR较基线的降幅大于DULA组，SEMA组肾功能不全比例低于DULA组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  司美格鲁肽和度拉糖肽均可显著改善血糖控制效果，总体降糖效果相似，安全性相当，而司美格鲁肽有潜在的肾功能保护作用。

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）为常见的慢性疾病，近年来其患病率持续上升，我国已成为糖尿病人数最多的国家[1-2]。胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）是一类新型降糖药，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌等多重机制发挥降糖作用，并具有减轻体重、减少心血管死亡、保护肾脏等降糖外获益，已受到多学科的关注及国内外指南的推荐[3-5]。GLP-1RA周制剂一周使用一次，可明显提高患者使用便利性和依从性，有利于维持血糖稳态，可延缓糖尿病相关并发症的发生发展及节约医疗费用[6-7]。

目前我国上市的GLP-1RA周制剂有司美格鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽微球和聚乙二醇洛塞那肽。由于艾塞那肽微球未在广西药品和医用耗材招采管理系统挂网，聚乙二醇洛塞那肽数据缺失严重且相关数据经清洗后病例数非常有限，因此未将两药纳入本研究。针对司美格鲁肽与度拉糖肽的疗效和安全性进行的多国、随机平行对照、开放标签临床试验结果显示，小剂量（0.5 mg）和大剂量（1.0 mg）司美格鲁肽改善血糖控制的效果均优于相应剂量的度拉糖肽（0.75、1.50 mg），且两者具有相似的安全性特征[8]。由于司美格鲁肽和度拉糖肽在我国上市时间较短，其在我国T2DM患者中的头对头真实世界疗效比较研究尚未见文献报道。因此，本研究拟利用区域多中心的真实世界数据，比较司美格鲁肽和度拉糖肽的有效性与安全性，以期为临床用药决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究，选取2021年4 月—2023年7月广西壮族自治区江滨医院、广西壮族自治区人民医院和广西医科大学第一附属医院的T2DM患者为研究对象。根据用药情况分为司美格鲁肽组（以下简称“SEMA组”）和度拉糖肽组（以下简称“DULA组”）。本研究经项目牵头单位广西壮族自治区江滨医院伦理委员会批准（批准件编号：YPPJ-2022-01），其他参与单位认可牵头单位的伦理审核，并豁免患者知情同意。

纳入标准：①年龄≥18岁，性别不限；②符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》 [3]关于T2DM的诊断标准；③接受司美格鲁肽或度拉糖肽治疗的患者。排除标准：①合并严重心、肝、肾等重要脏器器质性病变者；②临床资料不完整者，如血糖等实验室指标缺失；③伴有严重糖尿病并发症者，如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷等；④伴有严重感染、严重贫血、恶性肿瘤、精神分裂症者；⑤有急性胰腺炎病史者；⑥有甲状腺髓样瘤个人或家族史者。

1.2 样本量计算

采用2组总体均数假设检验，根据已发表的临床试验结果[8]，假定SEMA组和DULA组第12个月糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）相较于基线变化的百分比均数分别为1.5和1.1，标准差为0.9。选取α=0.05（双侧检验），把握度=1-β=0.8，两组样本量相等，利用以下公式[9]进行样本量估计。

其中t_α=1.96，t_β=0.84，s为标准差，δ为两均数的差值。

根据预先设定的参数，采用PASS 2021软件计算后可知，2组均需要样本为81例。考虑到脱落率为10%，因此2组均纳入90例，总共纳入180例患者。

1.3 治疗方案

SEMA组：司美格鲁肽[丹麦诺和诺德公司，规格：1.34 mg·mL^-1，1.5 mL（预填充注射笔），批号：202110AHN1、202206BBD等]起始剂量为0.25 mg，sc，每周1次，4周后调整至每次0.5  mg，后续根据患者耐受情况、药品说明书、临床指南 [3]及血糖水平调整剂量，最大剂量为每次1.0  mg。DULA组：度拉糖肽[Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG，规格：1.5 mg ∶ 0.5 mL（预填充注射笔），批号：D443876、LYVE801C等]起始剂量为0.75  mg，sc，每周1次，后续根据患者耐受情况、药品说明书、临床指南[3]及血糖水平调整剂量，最大剂量为每次1.5 mg。

1.4 观察指标

首次注射司美格鲁肽、度拉糖肽当日作为基线访视，收集患者基线资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、体重、身体质量指数（body mass index，BMI）、血糖指标、肾功能指标、糖尿病微血管和大血管并发症及降糖药物种类等。收集2组患者治疗后3、6、9、12个月的资料：空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、HbA1c＜7%患者的比例、血肌酐、尿素氮、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR），根据患者的性别、年龄及血肌酐计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），将eGFR＜60  mL·（min^·1.73 m²）^-1定义为肾功能不全[10]，计算肾功能不全患者比例。基于检验结果、3家医疗机构上报的不良反应报告、门诊及住院病历，记录2组不良反应发生情况。

1.5 倾向性评分匹配

为最小化组间的选择性偏倚，尽可能消除存在的混杂因素，采用R语言MatchIt包进行1  ∶  1倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）来控制混杂因素后进行分析，并通过二元logistic模型计算倾向性评分（propensity score，PS），依据0.1×SD（log (ps)）设置卡钳值（0.05）[11]，其中SD指标准差，log指对数转换，ps指倾向性评分。纳入的混杂变量为性别、年龄、BMI、联用降糖药种类＞3、糖尿病病程、是否使用胰岛素、是否发生并发症、是否发生微血管病变、是否发生大血管病变、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、血肌酐、尿素氮、eGFR、是否使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEi）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、是否使用钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（Sodium glucose transporter-2 inhibitor，SGLT2i）。采用PSM后数据进行后续分析。

1.6 统计学分析

采用R语言（4.3.1版本）进行统计分析。对于连续性定量资料，如符合正态分布，以进行描述，组间比较采用t检验；如不符合正态分布，则以M（P₂₅，P₇₅）进行描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以n（%）进行描述，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。对于血糖指标等重复测量数据，考虑到随访中存在数据缺失的问题，本研究采用R语言geepack包执行广义估计方程（generalized estimation equation，GEE）模型对组间差异进行估计，相关性结构设置为"exchangeable"，并在模型中矫正对应的基线生化水平[12]。对于极端偏态数据进行自然对数转换后执行GEE分析。检验水准为α=0.05，所有检验均采用双侧检验。

2 结果

2.1 患者基线资料对比

2021年4月—2023年7月在3家医院共计2 320例患者接受过司美格鲁肽或度拉糖肽治疗，符合本研究纳排标准326例，其中SEMA组190例，DULA组136例。患者筛选流程见图1。PSM后，SEMA组和DULA组各纳入98例患者，样本量符合要求。匹配前2组基线特征不均衡，性别、糖尿病病程、联用降糖药种类、并发症等差异有统计学意义（P＜0.05），匹配后各项指标组间差异均无统计学意义（P＞0.05），2组患者的基线特征具有可比性。匹配前后2组患者基线资料见表1。

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  表格1 PSM前后2组患者的基线特征对比[n（%），x ± s，M（P25，P75）]

  Table 1.Comparison of baseline characteristics between the two groups pre- and post-PSM [n(%), x ± s, M(P25, P75)]

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2.2 血糖控制情况对比

2.2.1 空腹血糖

GEE结果显示，分组效应、组别与时间交互效应差异无统计学意义（P＞0.05）；时间效应差异有统计学意义（P＜0.001）。组内比较显示，SEMA组和DULA组治疗后各时间点空腹血糖较基线分别下降了1.39、1.31、1.07、1.26和1.43、1.81、1.57、1.02 mmol·L^-1，差异均有统计学意义（P≤0.05）；组间比较显示，2组治疗后各

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  图1 病例筛选流程图

  Figure 1.Case screening flow chart

  

时间点空腹血糖变化（各时间点与基线差值），差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2.2 餐后2 h血糖

GEE结果显示，分组效应、组别与时间交互效应差异无统计学意义（P＞0.05）；时间效应差异有统计学意义（P＜0.001）。组内比较显示，SEMA组和DULA组治疗后各时间点餐后2 h血糖较基线分别下降了4.13、5.51、4.84、5.00和4.81、3.81、4.14、2.62 mmol·L^-1，差异均有统计学意义（P ＜0.05）；组间比较显示，2组治疗后各时间点餐后2 h血糖变化（各时间点与基线差值），差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2.3 HbA1c

GEE结果显示，分组效应、组别与时间交互效应差异无统计学意义（P＞0.05）；时间效应差异有统计学意义（P＜0.001）。组内比较显示，SEMA组和DULA组治疗后各时间点HbA1c较基线分别下降了2.42%、2.07%、2.26%、2.11%和2.50%、2.18%、2.07%、1.82%，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较显示，2组治疗后各时间点HbA1c变化（各时间点与基线差值），差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

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  表格2 2组的血糖控制情况对比

  Table 2.Comparison of glycemic control between the two groups

  注：a以GEE估计X± SE表示；b以差值（95%CI）表示。

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2.2.4 HbA1c＜7%患者比例

GEE结果显示，分组效应、组别与时间交互效应差异无统计学意义（P＞0.05）；时间效应差异有统计学意义（P＜0.001）。与DULA组比较，SEMA组在第6个月时HbA1c＜7%患者的比例更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

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  表格3 2组各时间点HbA1c＜7%的比例 [n（%）]

  Table 3.The proportion of patients' HbA1c levels below 7% at various time intervals in both treatment groups [n(%)]

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2.3 肾功能和尿白蛋白水平对比

2.3.1 肾功能指标

GEE结果显示，血肌酐、尿素氮、eGFR、肾功能不全率的分组效应和时间效应差异无统计学意义（P＞0.05），其中，仅血肌酐、尿素氮、eGFR组别与时间交互效应差异有统计学意义（P ＜0.05）。组内比较显示，相较于基线，SEMA组第6个月时血肌酐和尿素氮下降，第3、6个月时eGFR升高，差异有统计学意义（P ＜0.05）；DULA组第3、6个月时血肌酐升高、eGFR下降，第9个月时尿素氮下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较显示，第3、6个月时，SEMA组血肌酐较基线的降幅大于DULA组，SEMA组eGFR较基线的升幅大于DULA组，差异有统计学意义（P＜0.05）；第6 个月时，SEMA组肾功能不全患者的比例低于DULA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、表5。

2.3.2 UACR

由于UACR数据呈现极端偏态分布，本研究进行自然对数转换后执行GEE分析。GEE结果显示，分组效应、时间效应、组别与时间交互效应差异无统计学意义（P＞0.05）。相较于基线，SEMA组在第3、6和12个月时UACR水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；在第6个月时，SEMA组UACR水平较基线的降幅大于DULA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

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  表格4 两组的肾功能及尿白蛋白情况对比

  Table 4.Comparison of renal function and urinary albumin levels between the two groups

  注：a以GEE估计X± SE表示；b以差值（95%CI）表示。

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  表格5 2组各时间点肾功能不全的比例 [n（%）]

  Table 5.The proportion of renal insufficiency in both groups at each time point [n(%)]

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2.4 安全性比较

SEMA组发生恶心呕吐4例，不良反应发生率为4.1%（4/98），DULA组发生腹胀2例，不良反应发生率为2.0%（2/98）；两组均未记录到药品说明书中提及的不良反应，如症状性低血糖事件或严重低血糖事件、胰腺炎和糖尿病视网膜病变并发症等。两组不良反应发生率的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

在随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）[8, 13-14]中，与其他GLP-1RA相比，司美格鲁肽在改善血糖控制效果和降低体重方面具有优势。但在RCT中，严格的纳入与排除标准，导致其试验人群不能完全反映常规临床实践的真实情况。与RCT相比，真实世界研究的研究对象为临床实际诊疗的患者，其纳入与排除标准较为宽泛，人群覆盖面广，能提供更贴合临床实际情况的有效性和安全性证据[15]。然而，目前国内尚缺少基于真实世界的司美格鲁肽和度拉糖肽疗效与安全性比较的研究报道，因此，本研究利用医院信息系统的真实世界数据结合PSM法，对司美格鲁肽和度拉糖肽的临床有效性和安全性进行评价。

PSM通过多变量logistic回归模型，根据众多基线协变量对处理组与对照组中倾向性评分值相同或相近的研究对象进行匹配，匹配后的2组研究对象在各个特征变量的分布趋于均衡，从而削弱或抵消混杂因素的分布不均衡对研究结果的干扰，达到“类随机化”的效果[16]。同时，本研究充分利用纵向数据的特点[17]，考虑了时间因素对患者的影响。

在血糖控制方面，本研究结果显示，与基线相比，SEMA组和DULA组治疗后各时间点的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c均显著降低；在第6个月时，SEMA组HbA1c＜7%患者比例显著高于DULA组，这一结果与既往的RCT[8]和观察性研究[18-19]一致。

2组治疗后各时间点空腹血糖变化和HbA1c变化（各时间点与基线差值）无明显差异；在第6、9、12个月时，与DULA组相比，SEMA组餐后2 h血糖较基线的降幅更大，但差异无统计学意义。上述结果与既往发表的RCT[8]存在差异，可能与下列因素有关：①研究人群方面，RCT排除了糖尿病并发症患者，而本研究PSM后70%以上的患者存在糖尿病并发症；②用药剂量方面，头对头RCT中，司美格鲁肽小剂量（0.5 mg）、大剂量（1.0 mg）分别与度拉糖肽小剂量（0.75 mg）、大剂量（1.5 mg）进行比较，本研究中PSM后SEMA组90.8%的患者为小剂量（0.5 mg），DULA组95.9%的患者为大剂量（1.5 mg），司美格鲁肽的剂量总体上低于RCT，因此可能无法全面反映药物的比较疗效；③合并用药方面，RCT中背景治疗仅为二甲双胍，本研究纳入的患者约40%联用了胰岛素制剂及联用3种以上的降糖药；④依从性方面，真实世界研究中患者的依从性通常显著低于受到严格控制的RCT。

本研究在血糖监测基础上进一步对肾功能进行评估，结果显示，2组治疗后尿素氮随时间变化不明显，且2组各时间点的尿素氮变化（各时间点与基线差值）无明显差异。与基线相比，SEMA组各时间点的血肌酐、eGFR和UACR处于稳定水平。第3、6个月时，SEMA组血肌酐较基线的降幅大于DULA组，SEMA组eGFR水平较基线的升幅大于DULA组，第6个月时，SEMA组肾功能不全患者比例低于DULA组。提示司美格鲁肽有潜在的肾脏保护作用。基于SUSTAIN 1-7临床试验的事后分析[20]表明，司美格鲁肽可延缓eGFR和大量白蛋白尿进展，本研究的肾功能和UACR结果与其一致。

在安全性方面，SEMA组发生恶心呕吐4例，DULA组发生腹胀2例，2组均未记录到症状性低血糖、严重低血糖事件、胰腺炎等药品说明书提及的不良反应。由于本研究为回顾性的观察研究，只有患者就诊才能获得检验指标等病历信息，所以不良反应的发生率可能低于临床试验与临床实践；临床试验的受试者随访期间更频繁监测血糖和报告可能的不良反应，更密集的糖尿病教育以及更好的药物依从性等可能导致本研究不良反应发生率低于临床试验[8]。基于美国食品药品管理局不良事件报告系统的药物警戒研究[21-22]发现，司美格鲁肽和度拉糖肽说明书尚未收载视力障碍、糖尿病性肌萎缩、梗阻性胆管疾病、胃排空障碍等不良反应信号。因此，临床应用司美格鲁肽和度拉糖肽时，应密切关注不良事件，及时采取干预措施，确保患者安全有效用药。

本研究的创新性在于在真实世界场景下，采用多中心真实世界数据并结合PSM法，直接比较司美格鲁肽和度拉糖肽用于T2DM的疗效与安全性，为临床决策提供了依据。本研究也存在一定的局限性：①仅进行同地区3家医院、小样本的回顾性队列研究，限制了患者人群的多样性，可能会影响研究结果的外部有效性和普遍性；②大多数病例的随访时间在12个月以内，缺少司美格鲁肽和度拉糖肽的长期随访数据；较短的随访时间可能无法完全反映药物的长期影响，尤其是对肾脏的保护作用和安全性；③本研究从医疗机构电子病历系统回顾性收集患者信息，从检验结果、病程中提取药品不良反应信息和对参与的医疗机构自发上报的不良反应报告评估药品的安全性，存在漏报和低估不良反应的发生风险；④通过医院电子病历系统未能获取患者的饮食习惯、体育锻炼或其他药物变化等外部因素，在血糖控制效果的比较中未能将其作为混杂因素进行校正，可能对有效性的比较存在一定的影响。

综上所述，司美格鲁肽和度拉糖肽可显著改善血糖控制效果，司美格鲁肽有潜在的肾功能保护作用。司美格鲁肽与度拉糖肽总体的降糖效果相似，安全性相当。为了进一步评价GLP-1RA周制剂的疗效与安全性，未来需要进行更大规模、多地区、前瞻性、随访时间更长的研究，以更好地了解GLP-1RA周制剂的长期疗效和安全性。

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