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目的 系统评价贝伐珠单抗生物类似药对比原研药在转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，搜集贝伐珠单抗生物类似药对比原研药在转移性结直肠癌患者中应用的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2023年6月18日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，使用Stata 17.0软件进行Meta分析。
结果 共纳入4个RCT，包括1 052例患者。Meta分析结果显示，贝伐珠单抗生物类似药组和原研药组患者的客观缓解率[RD=-0.01，95%CI（-0.06，0.05），P=0.86]、无进展生存期[HR=1.00，95%CI（0.91，1.09），P=0.94]、药品不良反应总发生率[RR=1.05，95%CI（0.85，1.31），P=0.91]、严重不良事件发生率[RR=0.88，95%CI（0.37，2.08），P=0.60]比较，差异均无统计学意义。
结论 现有证据显示，贝伐珠单抗生物类似药在转移性结直肠癌患者中的疗效及安全性与原研药相似。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，由于其早期症状不明显，约15%~30%的患者在确诊时已发生转移，另有20%~50%的早期结直肠癌患者最终也会发生转移[1]。贝伐珠单抗可阻止游离的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）与其受体结合，抑制肿瘤新生血管生成，被广泛运用于转移性结直肠癌的治疗[2]。生物类似药是指在安全性、有效性以及质量等方面与已批准上市的原研药具有相似性的治疗用生物制品，其价格较原研药低，有利于减轻肿瘤患者的经济负担[3-4]。现有研究[5-7]认为，贝伐珠单抗生物类似药的结构和药动学方面与原研药具有相似性。然而，贝伐珠单抗生物类似药在转移性结直肠癌患者中的疗效和不良反应仍待确认。故本研究参照《中国药品综合评价指南参考大纲（第2版）》[8]规定，使用Meta分析方法评估贝伐珠单抗生物类似药在转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性，为医疗机构药品遴选与合理使用该类药物提供循证药学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。
1.1.2 研究对象
患者经过组织学或细胞学证实为结直肠癌并伴有转移病灶，性别、种族、国籍均不限，年龄≥18岁。
1.1.3 干预措施
试验组给予贝伐珠单抗生物类似药联合化疗，原研药对照组患者给予贝伐珠单抗原研药（Avastin®）联合化疗。
1.1.4 结局指标
结局指标包括：①客观缓解率（objective response rate, ORR），即肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，疗效评价结果分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病稳定和疾病进展[9]，ORR=（CR+PR）/总人数；②无进展生存期（progression free survival, PFS），即患者接受治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间；③药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）总发生率；④严重不良事件（serious adverse event, SAE）发生率，SAE定义为常见不良事件评价标准5.0版[10]中3级及以上不良事件，或研究者自行定义的类型。
1.1.5 排除标准
研究涉及以下任一项即可排除：①研究数据无法提取；②重复发表的研究；③数据错误或不完整的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，搜集贝伐珠单抗生物类似药对比原研药在转移性结直肠癌患者中应用的RCT，检索时限均为建库至2023年6月18日。检索采用主题词与自由词相结合的方式。中文检索词包括：贝伐珠单抗生物类似药、贝伐珠单抗原研药、贝伐单抗生物类似物、安维汀、结直肠癌、转移性结直肠癌；英文检索词包括：Bevacizumab、Biosimilar、Avastin、Colorectal cancer、mCRC、Metastatic Colorectal Cancer、Colorectal Tumor、Colorectal Carcinomas。以PubMed 为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选、资料提取与纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，通过讨论解决。文献筛选时首先使用EndNote文献管理软件去除重复文献，然后阅读标题和摘要后初筛，最后阅读全文，筛选出符合纳入标准的文献。提取的资料包括：纳入研究的基本信息、研究对象的基线特征、生物类似药的代号及干预措施、所关注的结局指标及结果测量数据等。由2名研究者采用Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具（RoB 1.0）[11-12]对纳入的研究进行偏倚风险评价，包括7个条目：①随机序列产生方法（选择偏倚）；②分配隐藏（选择偏倚）；③研究者和受试者盲法（实施偏倚）；④结局评价者盲法（测量偏倚）；⑤结果数据的完整性（失访偏倚）；⑥选择性报告研究结果（报告偏倚）；⑦其他来源偏倚。每个条目评价结果分为“低风险”“高风险”“不清楚”。
1.4 统计学分析
采用Stata 17.0软件进行统计分析。计量资料中的生存分析资料采用风险比（hazard ratio, HR）或将PFS进行对数转换进行分析，二分类变量采用率差（risk difference, RD）或相对危险度（relative risk, RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（confidence interval, CI）。纳入研究结果间的异质性分析采用Q检验，并结合I2定量判断异质性的大小，若纳入研究间异质性较小（P≥0.1且I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入研究间存在明显的异质性（P＜0.1或I2＞50%）时，分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，若异质性较大或无法使用Meta分析，则采用描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献129篇，依据纳入排除标准对文献进行筛选，最终纳入了4篇文献[13-16]，均为英文文献，文献筛选流程图见图1。
2.2 纳入研究基本特征
共计1 052例转移性结直肠癌患者，其中贝伐珠单抗生物类似药试验组563例，对照组489例，纳入研究的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
3项研究[14-16]报告了正确的随机方法并采用分配隐藏；4项研究[13-16]均对研究者和受试者实施盲法且对评价者实施盲法；所有研究均说明了病例失访或退出情况，且完整报道了预先设定的研究结果。纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 ORR
共纳入4项研究[13-16]。固定效应模型Meta分析结果显示，贝伐珠单抗生物类似药组与原研药组ORR差异无统计学意义[RD=-0.01，95%CI（-0.06，0.05），P=0.86]，见图2。
2.4.2 PFS
共纳入3项研究[14-16]。固定模型Meta分析结果显示，与原研药组相比，贝伐珠单抗生物类似药组患者疾病进展风险不会增加，两组差异无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.91，1.09），P=0.94]，见图3。
2.4.3 ADR总发生率
共纳入4项研究[13-16]，ADR主要包括高血压、蛋白尿和骨髓抑制等。随机效应模型Meta分析结果显示，两组的ADR总发生率差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.85，1.31），P=0.91]，见表3。
2.4.4 SAE发生率
共纳入3项研究[13-15]，SAE主要为肠梗阻和肠穿孔等。固定效应模型Meta分析结果显示，两组的SAE发生率差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.37，2.08），P=0.60]，见表3。
3 讨论
肿瘤转移是结直肠癌的主要死亡原因之一，多项临床试验结果显示，贝伐珠单抗联合化疗延长了转移性结直肠患者的PFS[17-19]。本次研究对贝伐珠单抗生物类似药与原研药在转移性结直肠癌患者中应用的RCT进行Meta分析，发现贝伐珠单抗生物类似药与原研药在转移性结直肠癌患者中的疗效及安全性可能具有相似性。
本Meta分析纳入了4项贝伐珠单抗生物类似药与原研药临床有效性和安全性比对的研究，研究均报告了贝伐珠单抗生物类似药在转移性结直肠癌患者中的ORR，Meta分析结果显示两组患者的ORR无差异性。虽然ORR是反映药物活性的良好指标，但其不能充分描述试验药物的临床获益，本研究同时纳入PFS作为主要疗效指标，PFS已证实与总生存期的相关性较好，同时不受后续治疗影响，能够反映药物的疗效，其可作为替代终点指标，是晚期结直肠癌注册研究的主要终点指标[20]。本研究结果显示，贝伐珠单抗生物类似药组较原研药组患者的PFS无差异性，疾病进展风险不会增加。在安全性方面，贝伐珠单抗生物类似药组与原研药组的ADR总发生率、SAE发生率均无差异性。纳入研究报告的SAE主要为肠梗阻和肠穿孔，由于目前已明确肠梗阻是使用贝伐珠单抗后发生肠穿孔的危险因素之一，故在临床使用贝伐珠单抗联合化疗时应警惕患者发生肠梗阻[21]。
本研究存在一定的局限性：①纳入的部分研究未报告随机序列产生及分配隐藏的方法，可能存在选择偏倚；②本研究的目的主要评价转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗生物类似药的获益情况，未考虑生物类似药自身结构性差异，亦未进行各生物类似药间疗效的比较，未来可开展各生物类似药之间疗效比较的研究；③纳入研究的数量及样本量较小，临床随访时间短，对于安全性的评价证据可能不足，需要在真实世界大样本、长周期的随访中证实其安全性。
综上所述，基于目前的证据，在转移性结直肠癌患者中应用贝伐珠单抗生物类似药与贝伐珠单抗原研药的疗效及安全性可能具有相似性，但是生物类似药的价格要低于原研药，在临床上可能具有一定的应用价值。
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