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目的 对基础胰岛素联合一线口服降糖药（二甲双胍/磺脲类药物）治疗效果不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的不同治疗策略进行伞形评价，为患者推荐最佳治疗策略提供科学依据。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集基础胰岛素联合一线口服降糖药治疗T2DM效果不佳的系统评价（SR）/Meta分析（MA），其原始研究为随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2023年9月13日，由2名研究者独立进行文献筛选、数据提取和文献质量评估，采用R 4.2.2软件中的metaumbrella包进行伞形评价。
结果 共纳入1篇SR和8篇MA，包括72个RCT，24 095例患者，涉及的后续治疗措施有胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、噻唑烷二酮类药（TZD）等。结果显示，与安慰剂相比，GLP-1RA[WMD=-3.67，95%CI（-5.81，-1.53），P=0.001]、DPP-4i[WMD=-5.56，95%CI（-7.40，-3.73），P＜0.001]和SGLT-2i[WMD=-5.34，95%CI（-9.56，-1.13），P=0.013]均可显著降低糖化血红蛋白（%）水平；阳性药物比较中，GLP-1RA vs.甘精胰岛素利司那肽固定比例复方制剂（IGlarLixi）[WMD=7.49，95%CI（7.01, 7.92），P＜0.001]，GLP-1RA vs.德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）[WMD=0.83，95%CI（0.11, 1.54），P=0.023]，显示GLP-1RA的降血糖效果不及IGlarLixi和IDegLira。与安慰剂相比，GLP- 1RA可显著减轻体重（kg）[WMD=-3.46，95%CI（-5.30，-1.63），P＜0.001]；阳性药物比较中，GLP-1RA vs. IGlarLixi [WMD=-8.40，95%CI（-8.86，-7.93），P＜0.001]，GLP-1RA vs. IDegLira [WMD=-0.53，95%CI（-0.99，-0.07），P=0.025]，显示GLP-1RA的降体重效果优于IGlarLixi和IDegLira。与安慰剂相比，TZD[OR=1.51，95%CI（1.11，2.05），P=0.009]和GLP-1RA[OR=1.24，95%CI（1.03，1.49），P=0.023]均会增加低血糖发生风险；阳性药物比较中，GLP-1RA vs. IDegLira [OR=1.22，95%CI（1.04, 1.43），P=0.014]，显示GLP-1RA导致的低血糖发生风险高于IDegLira。
结论 后续治疗使用GLP-1RA、DPP- 4i、SGLT-2i能更好地控制血糖，且GLP-1RA有降低体重优势，但使用GLP-1RA的患者低血糖风险较高。
2021年国际糖尿病联盟的全球糖尿病地图显示，约有5.37亿成年人（20~79岁）患有糖尿病，患病率约为10.5%，预计到2030年，总人数将上升至6.43亿（11.3%），到2045年将上升至7.83亿（12.2%），其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）占90%以上[1]。随着疾病进展，阶梯式的治疗方案常被国内外指南推荐用于T2DM患者的血糖管理。理论上三联治疗阶段如果选择方案合适且调整剂量及时，基础胰岛素可控制空腹高血糖，使糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）降至或接近治疗目标，但基础胰岛素治疗后可能会出现空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）达标而HbA1c不达标的状况，即残余高血糖患者比例高达42.7%~54.4%[1]。这些治疗不佳的患者如果不及时升级治疗，可能会引发糖尿病的急性或慢性并发症，不仅严重影响患者的生活质量，还增加了医疗成本，带来了沉重的经济负担。因此，针对基础胰岛素联合口服降糖药治疗不佳的T2DM患者，目前最主要的措施是及时升级治疗，基础胰岛素与不同降糖机制的药物联合使用有着不同的效益，机制互补且简单有效的治疗方案更利于T2DM患者的血糖管理。
尽管已有一些Meta分析比较了指南推荐的针对治疗不佳T2DM患者的治疗措施，但缺乏全面总结的证据。伞形评价是一种以系统评价（systematic review, SR）/Meta分析（Meta-analyses, MA）为基础进行综合评价的方法，其可以将某一特定主体的高质量研究结果全面呈现出来，更节省时间，且得出的证据等级更高，解决临床问题的时效性和可行性更强。因此本研究采用伞形评价全面收集所有既往证据，开展治疗不佳T2DM患者后续治疗策略的相互比较，以期总结出更加全面且客观的循证医学证据，为基础胰岛素联合口服降糖药治疗不佳的T2DM患者的后续治疗策略选择提供依据。本研究已在PROSPERO（Prospective Register of Systematic Reviews）注册平台进行注册（CRD42023410345）。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
对基础胰岛素联合口服降糖药治疗效果不佳T2DM患者疗效随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的SR/MA，RCT的研究持续时间≥8周。
1.1.2 研究对象
基础胰岛素联合二甲双胍或磺脲类等口服降糖药治疗不佳（HbA1c>7.0% ）[2]的T2DM患者，年龄≥50岁。
1.1.3 干预措施
干预措施为胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon likepeptide 1 receptoragonist, GLP-1RA）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidylpeptidase Ⅳ inhibitor, DPP-4i）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium glucosecotransporter 2 inhibitor, SGLT- 2i）、噻唑烷二酮类（thiazolidinedione, TZD）等药物治疗措施。对照措施为继续当前治疗或使用以上药物治疗。
1.1.4 结局指标
疗效指标包括HbA1c变化和体重变化，安全性指标为低血糖事件发生率。
1.1.5 排除标准
研究涉及任一项即可排除：①重复发表的文献和关于特殊人群的相关文献；②对SR/MA的质量评价研究或文献综述、社会评论；③会议摘要或尚处于计划书和题目阶段的Cochrane的SR/MA；④指南、信件以及其他无相关结局或无法获得全文的SR/MA；⑤非中文、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集基础胰岛素联合一线口服降糖药治疗T2DM效果不佳的SR/MA，检索时限均从建库至2023年9月13日。根据PICOS原则制定检索词，检索策略依据不同的检索平台进行对应的调整，采用主题词与自由词相结合的方式。英文检索词包括：Type 2 Diabetes Mellitus、Basal Insulin、Metformin、Sulfonylureas、Systematic Review、Meta-analysis等。中文检索词包括：2型糖尿病、基础胰岛素、二甲双胍、磺脲类、系统评价、系统综述、Meta分析、荟萃分析等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者采用Endnote X9软件根据题目和摘要独立进行文献初步筛选，排除不符合的文献后，再阅读全文复筛，并将各自所得的结果进行交叉验证。若存在分歧，则由2名研究者共同商讨或咨询第3方达成一致意见，以确定最终纳入的文献。
采用Microsoft Excel 2016软件进行数据提取和管理，使用预先设定的数据提取表对纳入的研究进行资料提取。资料提取内容包括：①对每一项纳入的SR/MA，提取信息包括文献的标题、作者、发表年份、试验周期、试验组与对照组的干预措施、背景用药、结局事件、样本量、平均年龄、平均病程、偏倚风险评价工具、有效性和安全性结局指标；②对于SR/MA中纳入的每一项原始RCT研究，提取信息包括文献的标题、作者、发表年份、试验周期、试验组与对照组的干预措施、背景用药、结局指标的基线水平、参与患者的基线特征（年龄、男性比例、HbA1c、糖尿病病程），以及有效性和安全性结局指标。
1.4 纳入研究的质量评价
采用AMSTAR 2量表[3]对纳入的MA进行方法学质量评价。依据GRADE分级工具[4]，采用R 4.2.2软件中的metaumbrella包，按照干预措施的不同，使用add.evidence函数对纳入的SR/MA各个干预措施进行伞形评价的GRADE证据分级[5]，根据各因素的要求对各个主要结局指标从5个维度（即研究局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚）给予定性评价，根据各因素评价结果生成证据质量等级，分别用极低、低、中、高4个等级表示。质量评价均由2名研究者独立进行并交叉核对，在出现分歧和未能达成共识的情况下，与第3名研究者协商后作出决定。
1.5 统计学分析
采用R 4.2.2软件中的metaumbrella包进行伞形评价、GRADE证据分级和森林图的绘制；连续性变量的结果采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）及95%置信区间（confidence interval, CI）表示，二分类变量的结果采用比值比（odds ratio, OR）及95%CI表示。按照该程序包要求提取出SR/MA中所包含的RCT数据信息并进行去重，严格按照要求整理为固定格式执行伞形评价；采用I2来衡量异质性，如果不存在异质性或异质性比较小（I2≤50%），则采用固定效应模型合并效应量；反之，则采用随机效应模型合并效应量；采用Egger检验衡量发表偏倚，检验水准α=0.05。对纳入的SR/MA进行描述性分析。
2 结果
2.1 纳入研究基本特征
初步检索共获得4 933篇相关文献，包括英文3 688篇，中文1 245篇，最终纳入9篇SR/MA。文献筛选流程见图 1。纳入的均为英文文献，发表年限为2015—2019年，其中1篇为定性的SR，1篇为网状MA，其余7篇为MA。9篇SR/MA中，纳入的原始研究类型均为RCT，共72篇，涉及24 095例患者。纳入研究的9篇文献基本信息情况见表 1。
2.2 方法学和报告质量评价
采用AMSTAR 2量表对纳入的8篇MA[6,8-14]进行方法学的质量评估，1篇SR[7]未进行方法学评价。其中6篇MA[6,8-10,12,14]的方法学质量为“高”，1篇MA[11]的方法学质量为“中等”，1篇MA[13]的方法学质量为“低”。在7个关键条目中，以下条目存在缺陷：①条目4：虽然所有纳入研究的MA均进行了较全面的文献检索，但没有对纳入研究的参考文献、专业注册库、未公开发表的灰色文献等进行补充检索；②条目15：有7篇MA对偏倚风险进行了分析讨论，1篇未对发表偏倚进行充分的调查。
2.3 结局指标的伞形评价结果
对SR/MA中包含的RCT进行伞形评价和GRADE证据分级，详细结果见表 2。
结局指标为HbA1c水平变化的共纳入72个RCT，23 646例T2DM患者，涉及10组干预对照组。伞形评价结果显示，与对照组相比，干预组能显著降低HbA1c (%)水平的有：GLP-1RA vs.安慰剂[WMD=-3.67，95%CI（-5.81，-1.53），P= 0.001]，DPP-4i vs.安慰剂[WMD=-5.56，95%CI（-7.40，-3.73），P＜0.001]，SGLT-2i vs.安慰剂[WMD=-5.34，95%CI（-9.56，-1.13），P= 0.013]，DPP-4i vs.胰岛素 [WMD=-2.64，95%CI（-3.13，-2.15），P＜0.001]。而GLP-1RA vs. IGlarLixi [WMD=7.49，95%CI（7.01, 7.92），P＜0.001] ，GLP-1RA vs. IDegLira [WMD=0.83，95%CI（0.11, 1.54），P=0.023]，结果显示GLP-1RA的降血糖效果不及IGlarLixi和IDegLira。但该6组的GRADE证据等级均较低。
结局指标为体重变化的共纳入59个RCT，20 088例T2DM患者，涉及10组干预对照组。伞形评价结果显示，与对照组相比，干预组能显著减轻体重的有：GLP-1RA vs.安慰剂[WMD=- 3.46，95%CI（-5.30，-1.63），P＜ 0.001]，GLP-1RA vs.胰岛素 [WMD=-4.52，95%CI（-7.88，-1.61），P=0.008]，GLP-1RA vs. IGlarLixi [WMD=-8.40，95%CI（-8.86，-7.93），P＜0.001]，GLP-1RA vs. IDegLira [WMD=-0.53，95%CI（-0.99，-0.07），P=0.025 ]。但该4组的GRADE证据等级均较低。
结局指标为低血糖风险的共纳入59个RCT，22 369例T2DM患者，涉及10组干预对照组。伞形评价结果显示，与对照组相比，干预组会显著增加低血糖风险的有：TZD vs. 安慰剂[OR=1.51，95%CI（1.11，2.05），P=0.009]，GLP-1RA vs.安慰剂[OR=1.24，95%CI（1.03，1.49），P=0.023]，IDegLira vs. 胰岛素 [OR=3.06，95%CI（1.44，6.50），P=0.003]，GLP-1RA vs. IDegLira [OR=1.22，95%CI（1.04，1.43），P=0.014]。其中TZD vs. 安慰剂和SGLT-2i vs. 安慰剂组的GRADE证据等级为高，其余组等级均较低。
3 讨论
美国糖尿病学会（American Diabetes Association, ADA）发布的《2021年ADA糖尿病医学诊疗标准》[15]以及《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[2]均指出，T2DM患者在口服药物效果不佳时考虑辅助使用低血糖风险较低的基础胰岛素，与一线口服降糖药联合治疗以维持HbA1c达标（≤7.0% ）。如果联合基础胰岛素治疗后效果仍然不佳，则可加用另一种药物如DPP-4i、SGLT-2i、GLP-1RA或TZD。临床研究[16]结果显示，TZD类药物可以使HbA1c下降 0.7%~1.0%（去除安慰剂效应后），但是TZD类药物具有增加体重的风险，虽然单独使用时不增加低血糖风险，但与胰岛素联用时可增加低血糖风险，因此与基础胰岛素联用主要用于空腹血糖控制不佳或者不能使用二甲双胍的患者。
本研究结果显示，结局指标为HbA1c水平变化的阳性药物之间相互比较有6对，结果显示GLP-1RA、DPP-4i、SGLT-2i的控糖效果较好。有研究报道GLP-1RA[17]、DPP-4i[18]、SGLT- 2i[19]对效果不佳的T2DM患者来说能有效控制血糖。DPP-4i 的降糖机制与基础胰岛素互补，两者联合使用可进一步降低餐后血糖，从而改善血糖的波动范围，且不增加患者低血糖风险，耐受性良好。DPP-4i/ SGLT-2i联合胰岛素可显著提高血糖达标率，并能显著降低餐后2 h血糖。本研究结果中有差异性的阳性药物比较组显示IDegLira和IGlarLixi效果优于GLP-1RA。有研究表明IDegLira与IGlarLixi在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，HbA1c降低幅度和达标率均优于GLP-1RA[20-21]；本研究结果与既往研究一致。IDegLira与IGlarLixi的降糖效果优于GLP-1RA，是因为基础胰岛素与GLP-1RA各自降糖作用的机制互补有关，基础胰岛素提供稳定、低水平的胰岛素覆盖率以帮助控制空腹血糖水平，而 GLP-1RA 刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空，并促进饱腹感以改善餐后血糖控制，因此IDegLira与IGlarLixi比单独使用GLP-1RA控制血糖的效果更好。
结局指标为体重变化的阳性药物之间相互比较有6对，结果显示，GLP-1RA的降体重效果优于IDegLira和IGlarLixi。近期研究[22-23]报道，GLP-1RA在一定程度上能减轻体重。本研究结果与既往研究一致。IDegLira和IGlarLixi的降体重效果不如GLP-1RA是由于复方制剂中胰岛素成分可能部分抵消了GLP-1RA组分的减重效果，导致IDegLira和IGlarLixi的体重减轻效果低于单独使用GLP-1RA。
结局指标为低血糖风险的阳性药物之间相互比较有6对，结果显示，GLP-1RA导致低血糖风险高于IDegLira，但GLP-1RA导致低血糖风险低于IGlarLixi。研究[21]报道，IGlarLixi和IDegLira这两种复方制剂以及GLP- 1RA都能减少低血糖风险，虽然IGlarLixi和IDegLira在血糖控制方面有一定优势，但与GLP-1RA单独治疗相比，IGlarLixi和IDegLira可能会增加低血糖的风险。且《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》（2020版）[24]指出，GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。本研究结果中GLP-1RA低血糖风险低于IGlarLixi与此结论一致，但本研究结果GLP-1RA低血糖风险高于IDegLira与此结论相悖，可能与样本量较少有关，需要未来纳入更多研究进行分析。
总体来看，GLP-1RA无论是在血糖控制还是减轻体重方面都表现优异，IGlarLixi和IDegLira的血糖控制作用比GLP-1RA更强，这与GLP- 1RA与基础胰岛素互补的降糖机制有关。《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共识》（2022版）[25]也纳入了IDegLira，并指出基础胰岛素GLP-1RA注射液的优势包括降糖效果佳、体重增加少、低血糖风险低等。相信IGlarLixi和IDegLira这类新药将逐渐成为胰岛素联合治疗的重要方案，在T2DM的管理中发挥重要作用。但伞形评价结果的异质性普遍较高，这可能由于本研究的干预措施未进行细分，不同的药物之间存在异质性，未来有如够多的研究时，有必要进行亚组分析。
本研究最大的优势在于使用了伞形评价这一新兴的评价方法，对现有的SR/MA进行再次评价，能综合已有的较高水平证据，对临床医生选择降糖药物具有一定的指导意义。本研究进行伞形评价所使用的metaumbrella程序包需要事先严格整理SR/MA中所纳入的RCT数据格式，可以自动拟合多个MA，自动提取必要的信息以对证据分级，并自动执行发表偏倚的评价等，因此高效地获得相对客观的结果。但本研究也存在一些局限性：①虽然本研究的检索策略较为全面，但并不能排除遗漏某些灰色文献的可能性，且仅考虑纳入中英文文献，这可能导致本研究结果存在一定的发表偏倚；②对后续治疗方案的评价中未考虑药物剂量和用药疗程的影响，主要原因是纳入的原始文献报道的剂量组合较少，构建剂量反应关系存在着较大困难；③后续治疗的评价中也未考虑对心血管结局的影响，主要原因是纳入的文献中对心血管结局的报道不全，分析心血管事件的各个指标数据量较少。因此临床工作者应谨慎运用本研究结论。
综上所述，对基础胰岛素联合口服降糖药治疗效果不佳的T2DM患者来说，新型降糖药物GLP-1RA、DPP-4i、SGLT-2i以及基础胰岛素和GLP-1RA复方制剂（IDegLira和IGlarLixi）的使用均能更好地控制血糖，且GLP-1RA有降低体重优势，DPP-4i和SGLT-2i产生低血糖的风险低。本研究的发现，为基础胰岛素联合口服降糖药治疗效果不佳的T2DM患者各种治疗策略的对比提供了最新证据，可为临床用药提供参考。
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