随着乳腺癌发病率的上升和化疗的广泛应用，化疗药物的疗效及不良反应成为关注焦点。微生物与乳腺癌的发展及治疗反应之间存在潜在的关联，益生菌具有调节肠道菌群等作用，在乳腺癌化疗中的潜在价值日益受到重视。本文对肠道菌群对乳腺癌化疗疗效及不良反应的调节作用进行综述，预测其对化疗效果及不良反应的影响，聚焦益生菌改善乳腺癌化疗后不良反应的积极作用，为优化乳腺癌化疗方案，提高综合治疗效果，改善患者生活质量提供科学依据。

乳腺癌（breast cancer，BC）是全世界女性中最常见的肿瘤[1]。2020年，新诊断的BC患者超过230万例，已逐渐呈现流行特征[2]。化疗是抗肿瘤治疗的基石之一，但由于其缺乏对肿瘤的选择性[3]，即使是最新的治疗组合也可能导致53%~78%的患者出现严重的治疗相关不良事件 [4]，影响患者的生活质量。同时治疗无反应性问题仍然需要解决。加强对BC化疗患者症状的有效管理，是延缓疾病进展、提高患者生活质量的重要课题。宿主微生物群作为机体重要的组成部分，近年来被认为是调节肿瘤易感性和疾病进展的重要媒介，人体内的微环境可能是与BC相关的一个内部环境因素，其导致的生态失调可能与癌变的起源、增强或调节密切相关[5]；因此，肠道菌群的调节与个体化益生菌治疗相结合可能降低罹患BC的风险，并有助于改善患者的预后，这将对BC研究的重点产生积极影响[6]。本文就肠道菌群对BC化疗疗效及相关不良反应的影响进行综述，为提高BC化疗效果、改善预后提供参考依据。

1 肠道菌群与BC相关性

人类肠道菌群由数万亿个微生物组成，包括1 014种异质细菌、病毒、古细菌和真菌，宿主和微生物群之间的共生关系对于维持肠道平衡至关重要，任何破坏这种关系的正常微生物组内容的扰动，即所谓“菌群失调”，都可能对宿主造成不良后果，导致不同的疾病[7]。大量研究发现，与健康个体相比，BC患者的肠道菌群发生了广泛改变，表明某些菌群与BC的发展和治疗反应之间存在潜在关联[8]。α多样性分析是微生物多样性测序分析中的一种方法，用于评估样本内微生物群落的多样性水平；β多样性分析是微生物多样性研究中常用的一种方法，用于比较不同样本之间的微生物群落结构差异[9]。一系列关于肠道菌群与BC之间关系的病例对照研究[10]表明，与健康对照组相比，BC患者肠道菌群的α多样性和β多样性均有降低，并且这些BC患者还存在肠道菌群失调，其特征是梭状芽孢杆菌丰度增加。对比乳腺良性病变、BC和健康对照组的肠道菌群组成，结果显示，与健康对照组相比，BC和乳腺良性病变患者肠道菌群多样性呈下降趋势，且BC患者的卟啉单胞菌和嗜肽菌水平更高，而良性乳腺病变患者的埃希菌和乳酸菌更富集[11]。Yang等[12]研究发现，相较于健康人群，癌症患者体内的臭杆菌、丁酸单胞菌和粪原球菌的富集程度降低，与上述研究结果一致。不仅如此，他们还发现具有不同临床病理因素（包括雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子2型受体状态和肿瘤分级）的BC患者肠道菌群具有其独特丰富度。

研究[13]表明，肠道菌群主要可能通过调节信号通路、雌激素循环和免疫三方面来影响BC。肿瘤的恶性演变过程受复杂的信号转导通路调控，乳腺和肠道定植的肠毒性脆弱拟杆菌（Enterotoxigenic pseudobacillus fragilis）会分泌相对分子质量为20 000脆弱拟杆菌毒素，迅速诱导乳腺上皮增生和炎症反应并促进乳腺癌的转移[14]；部分肠道菌群具有β-葡萄糖醛酸酶活性（β-glucuronidase，GUS），可以使共轭形式的雌激素解偶联，重吸收进入循环中调节雌激素水平。研究[15]显示，肠道菌群多样性降低、雌激素体丰度升高、GUS数量及活性的增加可促进雌激素通过肠肝循环入血，导致人体内雌激素浓度增加，加速促进激素受体阳性乳腺癌的发生；穿透肠道屏障的肠道菌群进入乳腺后，细菌脂多糖可触发免疫反应，肿瘤相关巨噬细胞被激活并吞噬抗原，形成炎症微环境，产生攻击性活性氧自由基并削弱人体抗肿瘤的免疫反应[16]。

以上结果表明，肠道菌群与BC关系密切，一定程度上影响着乳腺癌的发生、进展甚至治疗。

2 肠道菌群对BC化疗疗效及不良反应的调节作用

2.1 肠道菌群预测化疗效果

肠道菌群可以调节宿主的新陈代谢、炎症和免疫反应，而这恰好是肿瘤发生发展和人体细胞增殖失调的的关键因素，也正是通过这些生理途径，肠道菌群被证明会影响化疗反应 [17]。微生物群可能通过代谢外源性化疗药物、调节免疫反应或直接通过其短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）代谢产物影响局部炎症和肠道屏障功能来影响治疗结果[18]。

肠道菌群可以通过许多关键机制调节化疗药物疗效，即易位、免疫调节、代谢、酶降解以及减少多样性和生态变异[19]。有研究[20]表明，与低度或中度多样性的微生物群相比，高度多样化的粪便微生物组支持更长的无进展生存期。对于微生物群组成的相对丰度，有研究[10]显示，新辅助化疗有效组和无效组患者56种细菌的丰度存在差异，与新辅助化疗有效组相比，无效组厚壁菌门的主要成分水平降低，而拟杆菌门的水平相对于有效组升高，并且新辅助化疗无效组表现出更高的促炎细菌拟杆菌的丰度。Di Modica等[21]研究发现，接受含曲妥珠单抗的新辅助化疗患者中，疗效为完全缓解的患者表现出更高的微生物群α多样性，包括梭菌科、双歧杆菌科和普雷沃菌科，而无反应患者的拟杆菌丰度较高，α多样性较低。提示微生物群多样性趋势通常与患者对化疗的反应和预后有关，且特定的肠道菌群也可能作为预测治疗反应的潜在生物标志物。

2.2 肠道菌群对化疗不良反应的影响

除了影响化疗疗效外，肠道菌群还可能影响化疗药物不良反应的发生。Terrisse等[22]分析了粪便微生物群特征与各种化疗后不良反应的关系，发现肠道菌群β多样性可预测神经不良反应、体重增加、便秘或潮热，且梭菌科尤其与神经系统不良反应有关。Nguyen等[23]对301例新诊断BC患者化疗前肠道微生物丰度和组成、个体微生物分类群与化疗后相关不良反应进行研究，发现化疗前肠道菌群α多样性与严重的血液学毒性中性粒细胞减少风险呈反比；互营养菌门高丰度与降低化疗后严重中性粒细胞减少症风险成正相关。相反，厚壁菌门的富集与则与化疗后严重中性粒细胞减少症风险成负相关；42种细菌与严重恶心/呕吐呈正相关，这些细菌都属于梭状芽胞杆菌科、颤螺旋菌科和瘤胃菌科。

3 益生菌改善BC化疗后不良反应

益生菌被定义为“活的、非致病的微生物，当以足够的量施用时，可能会给宿主带来健康益处”[24]，是在对抗人类疾病中作为预防和辅助疗法安全使用数百年的肠道菌群。常用的益生菌包括双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、酵母菌属、肠球菌属、片球菌属和芽孢杆菌属[25]。益生菌最重要的特性之一是产生抗生素、抗癌物或其他对一般健康和药物特性有益的化合物等物质。

益生菌通过确保菌群之间的平衡来稳定肠道微生物群，这对生物体的正常功能至关重要。它们还能恢复受到干扰的微生物群，并在维持肠道稳态中发挥建设性作用[26]。益生菌的抗癌机制主要包括肿瘤抑制基因的激活和细胞周期的维持，促炎细胞因子的失活，以及通过抑制β-连环蛋白（β-catenin）和核转录因子（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）的核易位而使癌基因失活[27]。

益生菌具有减轻化疗不良反应的能力，特别是与肠道有关的不良反应[28]。癌症患者化疗后腹泻等消化道不良反应和黏膜炎较为常见，其主要机制为，化疗后肠道细菌激活Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）导致NF-κB通过多种信号通路上调，导致肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素（interleukin IL）-6、IL-1β等炎症细胞因子的产生和扩增，加重炎症反应[29]，最终导致黏膜炎。研究[30]表明，益生菌能下调TLR表达，分泌可能抑制TNF-α进入血液单核细胞的代谢物，以及抑制肠细胞中的NF-κB信号传导，进而抑制肠道炎症，对黏膜炎具有缓解作用。另外，益生菌混合物在一定程度上可防止化疗药物诱导的肠道损伤，具有抗炎和止吐特性[31]。故益生菌干预可能通过改变肠道细菌组成，从而改善癌症患者的健康状况，减轻其症状。有研究[32]将BC模型小鼠分为2组，对照组小鼠给予卡培他滨化疗同时食用非发酵牛奶，实验组给予卡培他滨化疗同时食用酪乳杆菌发酵的牛奶，结果显示，实验组小鼠体重减轻、腹泻、黏膜炎、红细胞计数减少、白细胞计数减少等不良反应明显减轻。嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌、发酵乳杆菌和鼠李糖乳杆菌通过上调黏附连接蛋白E-钙黏蛋白的表达来促进肠道屏障的完整性[33]。鼠李糖乳杆菌是与癌症相关的研究最广泛的益生菌，以抗炎特性而闻名，它的存在改变了肠道上皮细胞中的基因表达，以抗炎为特征，与IL-6和IL-8等炎性因子的下调相关[18, 34]。Juan等[35]进行的2项随机对照试验，观察化疗期间服用益生菌补充剂或安慰剂患者粪便微生物群与不良反应发生率的差异，结果表明化疗期间补充益生菌的患者认知功能障碍、便秘和呕吐发生率均较低。另一项对照试验[36]结果显示，与安慰剂组相比，益生菌组的拟杆菌（通常与不良结果相关）和厌氧菌的丰度显著降低。总体上，益生菌的补充与化疗不良反应减少有关。

此外，多项临床研究显示益生菌对癌症发展具有预防作用。此前有研究调查1 010例BC患者和1 950例非BC患者饮用酸奶制品的情况，发现随着酸奶摄入量的增加，BC发生风险显著降低[5]。另一项研究[13]表明，从青春期开始食用含有干酪乳杆菌的发酵豆奶可降低日本女性患BC的风险。

4 结语

关于BC和肠道菌群的研究显示了复杂的相互联系。微生物群的多样性和特定的细菌组合可以用来预测哪些患者可能有良好的预后和对化疗的反应。微生物群的多样性也可以用来预测发生化疗不良反应的可能性。利用益生菌治疗改变肠道菌群是平衡肠道微生物群的一种传统方法，添加益生菌补充剂可能有助于减轻预期的不良反应。先前的研究表明，人类肠道菌群可能在癌症发生和治疗结果中发挥重要作用，但这一因素尚未纳入治疗方案，因此需要更大规模的研究来确定相对一致的微生物群组合对BC的治疗作用，同时还需要进一步研究来确定通过益生菌进行安全控制特定微生物群丰度的最佳策略，并对其疗效、风险和长期影响也需要进行严格评估。

更好地确定微生物群与BC相互作用并开发新的治疗方法以减轻BC患者的症状或改善预后将是至关重要的。肠道菌群丰富，微生物组概况可以帮助临床医生预测患者对治疗的反应或干预的目标，菌群组成可作为BC患者个性化治疗的参考，添加益生菌方案可作为乳腺癌常规治疗的辅助手段，在推进个性化医疗方面具有尚未开发的潜力。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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