目的 系统评价乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的危险因素。

方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、SinoMed、WanFang Data和 VIP 数据库，搜集有关乳腺癌患者化疗后肝损伤影响因素的研究，检索时限均从建库至2024 年 3 月 31 日。由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，应用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。

结果 共纳入 15 项研究，包括 6 486 例患者。Meta 分析结果显示，感染乙肝病毒 [OR=2.41,95%CI（1.52，3.82），P＜ 0.001]、淋巴结转移 [OR=1.27，95%CI（1.05，1.55），P=0.02]、高脂血症 [OR=1.58,95%CI（1.13，2.20），P=0.007]、肝转移 [OR=3.19，95%CI（2.11，4.84），P ＜ 0.001]、肿瘤淋巴结转移（TNM）分期 Ⅲ~Ⅳ 期 [OR=1.49，95%CI（1.17，1.90），P ＜ 0.001] 等是乳腺癌化疗后肝损伤的危险因素；与其他化疗药物 / 方案相比，使用氟尿嘧啶 [OR=0.58，95%CI（0.42，0.80），P ＜ 0.001]、环磷酰胺 [OR=0.65，95%CI（0.47，0.89），P=0.008]、AC 化疗方案 [OR=0.38，95%CI（0.22，0.66），P ＜ 0.001] 或新辅助化疗 [OR=0.61，95%CI（0.43，0.88），P=0.007] 发生肝损伤的风险较低，使用紫杉醇类药物 [OR=2.85，95%CI（2.31，3.52），P ＜ 0.001]、密集方案[OR=3.48，95%CI（2.15，5.62），P ＜ 0.001]、TAC 方案 [OR=2.42，95%CI（1.38，4.24），P=0.002] 会增加风险；TNM Ⅰ 期 [OR=0.63，95%CI（0.51，0.78），P=0.001] 是乳腺癌患者化疗后肝损伤的保护因素。

结论 当前证据表明，乳腺癌患者化疗后肝损伤的影响因素较多，医务人员可根据影响因素结合临床特征制定针对性的化疗方案，以降低乳腺癌化疗后发生肝损伤的风险。

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，调查显示2018年约有210万新诊断的女性乳腺癌病例，是发病率仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤[1]。目前除手术外，化疗在乳腺癌的治疗中也占重要地位，能明显改善预后。乳腺癌的化疗药物包括紫杉醇类、蒽环类、氟尿嘧啶以及环磷酰胺等，几乎均有一定的肝毒性[2-3]。若化疗导致肝损伤，常见的处理方法包括化疗药物减量或推迟化疗，进而影响疗效。肝损伤还可引发肝硬化，甚至肝癌。研究[4]显示，乳腺癌患者化疗后，在多种不同的影响因素下，肝功能异常的发生率达48.77%。研究[5]发现，多种因素可能影响乳腺癌患者化疗后肝损伤的发生发展，包括药物的使用、生活习惯、生存环境以及患者体质等多因素的影响。近年来的研究数据表明，部分肝损伤可预见，其损伤程度与药物剂量、代谢速度有关，虽然也有些肝损伤难以预测，但通过综合分析患者使用的化疗药物、贫血程度及白蛋白水平及其他风险因素，可以帮助临床提早预防或及时发现药物性肝损伤[6]。因此了解乳腺癌患者化疗后肝损伤的危险因素，对降低肝损伤的发生率具有重要指导意义。目前，有关乳腺癌患者化疗后肝损伤影响因素的研究较多，但结果不统一，且尚无相关的系统评价。基于此，本研究采用Meta分析的方法对乳腺癌患者化疗后肝损伤的影响因素进行系统评价，为临床制定防控策略降低乳腺癌化疗致肝损伤发生率提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

病例-对照研究或队列研究。

1.1.2 研究对象

接受化疗的乳腺癌患者。

1.1.3 暴露因素

可能导致乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的因素，包括患者基本信息、基础疾病、化疗药物或方案等。

1.1.4 结局指标

是否发生药物性肝损伤及肝损伤发生率。肝损伤诊断标准：①血清丙氨酸转氨酶水平＞2倍正常值上限，或总胆红素水平＞2倍正常值上限；②天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，且至少1项＞2倍正常值上限[7]。

1.1.5 排除标准

①综述、会议论文或评论类文献；②原始研究数据不完整、前后不一致的文献；③重复发表的文献；④非中文、英文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、SinoMed、WanFang Data和VIP数据库，搜集有关乳腺癌患者化疗后肝损伤影响因素的研究，检索时限均从建库至2024年3月31日。此外，对相关内容的综述和纳入文献的参考文献进行手工检索，以发现潜在的符合纳入标准的研究。检索采用主题词与自由词相结合的方法。中文检索词包括：乳腺癌、肝损伤、危险因素、影响因素、相关因素；英文检索词包括：breast neoplasms、breast neoplasm、breast tumors、chemical and drug induced liver injury、risk factors、chemically-induced liver toxicity liver toxicities, hepatitis, toxic、influencing factors、correlation factor等。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询指导老师或相关专家协助解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括如纳入研究的基本信息、样本量和影响因素的原始数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价队列研究和病例-对照研究的偏倚风险。队列研究NOS评分量表的评价内容包括研究对象选择、组间可比性、暴露因素；病例-对照研究NOS评分量表的评价内容包括研究对象选择、组间可比性、结果测量。若评分为7~9分，则认定该文献为高质量研究；4~6分，则认定该文献为中等质量研究；若小于4分，则认定为低质量研究[8]。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）作为效应指标，并提供其95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用采用Q检验进行分析，同时结合I²值对异质性的大小进行评价。若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1且I²≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（P≤0.1或I²＞50%），在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。敏感性分析采用同时计算固定效应模型和随机效应模型的OR值及其95%CI，并比较两组结果。采用Stata 14.0软件通过绘制漏斗图、Begg's检验和Egger's检验分析发表偏倚。针对异质性较大的相关危险因素进一步采用逐一排除单个文献的方法，探讨异质性来源。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献760篇，经过逐层筛选后，最终纳入15项研究[4,9-22]。文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flow chart of literature screening

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2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险结果

纳入的15项研究中，病例-对照研究14 项，队列研究1项，总共涉及6 846例研究对象，其中病例组1 684例患者（25.96%），对照组4 802 例患者（74.04%）。乳腺癌患者化疗后肝损伤总发生率25.96%，肝损伤发生率为8.92%~48.77%。文献基本特征表见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included studies

  注：①年龄；②身体质量指数；③新辅助化疗；④感染乙肝病毒；⑤高血压；⑥糖尿病；⑦脂肪肝；⑧紫杉醇类药物的使用；⑨蒽环类药物的 使用；⑩多西他赛的使用；⑪氟尿嘧啶的使用；⑫环磷酰胺的使用；⑬铂类药物的使用；⑭饮酒史；⑮绝经状况；⑯淋巴结转移；⑰其他肝 脏基础疾病；⑱高胆固醇；⑲高三酰甘油；⑳吸烟史；㉑高脂血症；㉒Ki-67表达；㉓肝转移；㉔TNM分期Ⅰ期；㉕TNM II期；㉖TNM Ⅲ~Ⅳ 期；㉗密集方案的使用；㉘TAC方案的使用；㉙TC方案的使用；㉚AC-T方案的使用；㉛AC方案的使用。

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纳入的病例-对照研究NOS评分均≥6分，其中高质量研究3项。偏倚风险评价结果见表2。一项队列研究[21] NOS评分为6分，除非暴露组的选择和研究起始时没有研究对象发生结局事件2 个条目评为0分外，暴露组的代表性、暴露因素的确定、研究控制最重要的混杂因素和其他重要的混杂因素、结局事件的评估、随访是否充分、随访的完整性等条目的评为均为1分。

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  表格2 纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）

  Table 2.Evaluation of risk of bias in the included case-control studies (scores)

  注：①病例的定义和诊断是否恰当；②病例的代表性；③对照的选择；④对照的确定；⑤病例和对照的可比性；⑥暴露的调查和评估方法； ⑦ 采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素/随访时间足够长；⑧无应答率。

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2.3 Meta分析结果

15项研究[4,9-22]共报道了31个影响因素。对可能的影响因素进行 Meta 分析，结果显示，感染乙肝病毒[OR=2.41，95%CI（1.52，3.82），P＜0.001]、淋巴结转移[OR=1.27，95%CI（1.05，1.55），P=0.02]、高脂血症[OR=1.58，95%CI（1.13，2.20），P=0.007]、肝转移[OR=3.19，95%CI（2.11，4.84），P＜0.001]、肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis，TNM）Ⅲ~Ⅳ期[OR=1.49，95%CI（1.17，1.90），P＜0.001]、等是乳腺癌化疗后肝损伤的危险因素；与其他化疗药物/方案相比，使用氟尿嘧啶[OR=0.58，95%CI（0.42，0.80），P＜0.001]、环磷酰胺[OR=0.65，95%CI（0.47，0.89），P=0.008]、AC化疗方案[OR=0.38，95%CI（0.22，0.66），P＜0.001]或新辅助化疗[OR=0.61，95%CI（0.43，0.88），P=0.007]发生肝损伤的风险较低，使用紫杉醇类药物[OR=2.85，95%CI（2.31，3.52），P＜0.001]、密集方案[OR=3.48，95%CI（2.15，5.62），P＜0.001]、TAC方案[OR=2.42，95%CI（1.38，4.24），P=0.002]会增加风险；TNM Ⅰ期[OR=0.63，95%CI（0.51，0.78），P=0.001]是乳腺癌患者化疗后肝损伤的保护因素。见表3。

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  表格3 乳腺癌患者化疗后肝损伤影响因素的Meta分析结果

  Table 3.Meta-analysis of influencing factors of liver injury in breast cancer patients after chemotherapy

  

2.4 敏感性分析

敏感性分析结果显示，变换效应模型后，25 个因素合并效应量未发生方向性改变，提示Meta分析的结果较稳健。高三酰甘油状态和使用多西他赛的随机效应模型与固定效应模型的Meta分析结果不一致，可能与纳入的研究较少有关；合并糖尿病、蒽环类药物的使用、绝经状态以及TC方案的使用结果前后差异较大，说明结果不稳健。见表4。

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  表格4 固定效应模型与随机效应模型下各影响因素OR值（95%CI）结果比较

  Table 4.Comparison of OR values (95%CI) of each influence factor under fixed effect model and random effect model

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针对研究结果间存在统计学异质性的因素（合并糖尿病、蒽环类药物的使用、绝经状态以及TC方案的使用），采用逐一排除各项研究的方法探讨异质性来源，结果显示，对于合并糖尿病因素，通过去除李晓爽[4]的研究后，研究结果间的统计学异质性降低（P=0.07，I²=48%），考虑为异质性的来源，排除该研究后采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示合并糖尿病的乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的风险增大[OR=2.02，95%CI（1.22，3.34），P=0.006]；对于TC化疗方案，通过去除丁晓霞[10]的研究后，异质性检验结果明显改变（P=0.33，I²=10%），考虑为异质性的来源，排除该研究后采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示使用TC化疗方案的乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的风险降低[OR=0.44，95%CI（0.32，0.62），P＜0.001]；对于绝经状态因素，通过逐一排除研究后仍无法确定异质性来源。

2.5 发表偏倚检验

以是否感染乙肝病毒作为影响因素绘制漏斗图进行发表偏倚检验，见图2；结合Begg's检验（Z=0.78，P=0.436）和Egger's检验（t=1.03，P=0.330）的结果，提示存在发表偏倚的可能性较小。

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  图2 以是否感染乙肝病毒作为影响因素的漏斗图

  Figure 2.Funnel figure of infection with hepatitis B virus as the influencing factor

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3 讨论

3.1 一般社会人口学因素的影响

本研究结果显示，虽然年龄是否＞60岁、身体质量指数是否＞24 kg·m^-2（是否超重）、有无饮酒史、吸烟史以及绝经状况等因素均与乳腺癌患者化疗后发生肝损伤并无显著相关性,但超重、有饮酒史、吸烟史的乳腺癌患者在化疗后发生肝损伤的风险略高于其对照组，因此建议乳腺癌患者保持良好的生活习惯，戒烟戒酒，从而降低化疗后发生肝损伤的风险。

3.2 合并疾病的影响

本研究结果显示，感染乙肝病毒是乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的危险因素，主要原因可能是由于乙肝病毒的再激活，相关机制包括：①在使用化疗药物期间，导致T细胞的免疫功能受到抑制，使病毒DNA进行大量复制，同时感染乙肝病毒的肝细胞也大量增加，在此期间可检测出血清中乙肝病毒的DNA异常升高；②在停止用药阶段，T细胞介导的免疫功能逐渐恢复，对大量感染乙肝病毒的肝细胞进行清理，造成大量肝细胞受损，在此期间患者表现为肝炎，严重者引发肝衰竭[23]。同时本研究结果显示，感染乙肝病毒的乳腺癌患者在化疗后肝损伤的风险相对于未感染乙肝病毒患者增加了41%。因此，在乳腺癌患者化疗期间应预防乙肝病毒的感染，并予以预防性的保肝治疗，可有效降低肝损伤发生率[24]。

本研究结果显示，合并高脂血症是导致乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的危险因素，可能由肝脏的脂质代谢紊乱造成，Shtriker等[25]认为脂代谢紊乱造成脂肪堆积，进而使肝脏增加过多负担，同时肝脏中脂滴增多导致肝细胞脂肪性病变。Zheng等[26]认为化疗药物多为细胞毒类药物以及免疫抑制剂，其具有肝毒性，对于脂质代谢紊乱的慢性肝损伤患者，会进一步增加发生肝损伤风险。过量的脂肪酸会影响氧化应激反应，造成肝损伤[27]。因此，乳腺癌患者在化疗期间应注重对血脂水平监测，保持长期规律的用药习惯及良好的饮食习惯。

3.3 化疗药物及方案的影响

本研究结果显示，使用紫杉醇类药物是导致乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的危险因素。紫杉醇类药物主要通过抑制癌细胞的有丝分裂进而抑制癌细胞的增殖，具有显著抗癌作用，但由于紫杉醇经肝脏代谢，因此在临床上使用时不可忽略其肝毒性。一项动物实验[28]发现，当紫杉醇血药浓度达25.8 µg·mL^-1，则会引发肝脏功能异常，甚至坏死。Monika等[29]研究发现，含紫杉醇组化疗患者肝功能相关指标显著高于非含紫杉醇组。饶媚等[30]研究提示，合并肝功能疾病的患者应用紫杉醇方案时应加强肝脏的辅助治疗和密切监测肝功能。因此使用含紫杉醇类药物进行化疗时，应注意观察患者肝功能情况，必要时给予患者预防性的保肝治疗。

密集方案相较于一般方案通过更加频繁的给药周期、更高的药物剂量以及联合用药方案进行治疗，通常用于癌症晚期或高危癌症，以尽可能的消除癌细胞并延长寿命[31]，但该方案会增加化疗药物的肝毒性，同时患者机体的负担加重，从而增加药物发生肝损伤风险。Foukakis等[32]研究证实，密集化疗方案常见不良反应为血液学毒性、消化道毒性和肝毒性。本研究结果显示，密集方案是导致乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的危险因素，同样证实以上结论。

新辅助化疗的概念在1982年由Frei等[33]提出，指在手术治疗或放疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。新辅助化疗能有效减小肿瘤体积，降低手术风险。本研究结果显示，相较于辅助化疗，新辅助化疗在患者化疗后发生肝损伤的风险较小，与Gianni等[34]研究结果一致。同时新辅助化疗能改善预后，张斌等[35]研究证实术前进行短程密集的新辅助化疗方案可有效提高患者10年总生存率。因此，应根据乳腺癌患者的肿瘤分期和个体情况制定个性化治疗方案。

3.4 癌症分期及有关因素的影响

乳腺癌TNM分期与原位癌大小、淋巴结转移以及远端转移三类因素有关[36]，本研究结果显示，TNM Ⅰ期的乳腺癌患者发生药物性肝损伤的风险明显低于非Ⅰ期患者，究其原因认为处于Ⅰ期的患者属于癌症早期，肿瘤较小且仅限于局部范围，对于肝脏的损伤和压力相对较小；其次Ⅰ期患者往往能及时接受治疗，毒副作用较小的化疗药物、较短的化疗周期等均会降低发生药物性肝损伤的风险，而处于TNM Ⅲ~IV期的患者至少包含4~9个腋窝淋巴结转移，甚至可能发生癌细胞远端转移，同时患者癌症进展程度较高，化疗药物所致肝损伤的可能性也越高。值得注意的是，乳腺癌肝转移的发生率仅次于骨转移及肺转移，且肝转移治疗相对不敏感，预后较差[36]，本研究结果显示，肝转移是导致乳腺癌患者化疗后发生肝损伤的危险因素之一。乳腺癌的肝转移主要通过血液或淋巴系统进入肝脏，引发癌细胞侵犯肝脏的血管及胆管系统。同时，癌细胞的侵犯可能导致肝脏的纤维化、炎症反应及代谢紊乱等多个方面的影响，且重度肝功能异常属于化疗禁忌证，进一步造成癌细胞的扩散与增殖，从而加重肝损伤程度[37]。此外，癌细胞的转移也提示患者处于癌症晚期阶段，癌症前期长期的化疗状态也是造成肝损伤的因素之一。

Ki-67抗原是一种在细胞核内定位的非组蛋白核蛋白，其表达的水平可以反映肿瘤细胞的增殖活性，被认为是评估肿瘤细胞增殖活力的特异性指标。Ki-67增殖会促进肿瘤血管生成，是研究恶性肿瘤的进展、转移及预后重要因素[38]。本研究结果显示，Ki-67抗原的高低表达与发生药物性肝损伤无显著相关性，考虑纳入的病例数较少，未来可收集更多文献进行数据分析。

3.5 局限性

本研究的局限性：①仅纳入中文、英文的文献，且研究的地区均为中国，使得结果的外推性受到限制；②纳入研究的数量较少，且研究结果多基于单因素分析，因此采用OR作为效应量，可能会对研究结果产生影响；③纳入的研究绝大部分为回顾性病例-对照研究，前瞻性队列研究较少，受研究设计限制，可能存在较高的选择、实施等偏倚风险。

综上所述，乳腺癌患者化疗后肝损伤的影响因素较多，医务人员可根据影响因素结合临床特征制定针对性的化疗方案，以降低乳腺癌化疗后发生肝损伤的风险，如合并感染乙肝病毒、淋巴结转移、高脂血症、肝转移或TNM Ⅲ~Ⅳ期等高危因素患者时，尽量避免使用紫杉醇类药物或密集方案进行化疗；相较于其他化疗药物，使用新辅助化疗、氟尿嘧啶或环磷酰胺可降低肝损伤风险。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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