目的  从我国卫生体系角度出发，评价氟替美维吸入粉雾剂治疗有急性加重风险的症状性慢性阻塞性肺疾病患者的经济性。

方法  基于IMPACT研究中国亚组数据构建4个健康状态的Markov模型，循环周期设定为3个月，模型模拟期限11年，通过已发表文献获得临床疗效、健康收益及成本数据。健康产出指标为质量调整生命年（QALY），以3倍我国2023年人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值，采用成本-效用分析法评价氟替美维的经济性，并采用情境分析、单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证结果稳健性。

结果  与糠酸氟替卡松维兰特罗相比，氟替美维治疗有急性加重风险的症状性慢性阻塞性肺疾病患者可节省成本8 118.66元，同时可以增加0.000 06  QALYs，氟替美维具有经济学优势。与乌美溴铵维兰特罗相比，氟替美维治疗多支付了2 784.41元，且少获得0.000 45 QALYs，乌美溴铵维兰特罗更具经济性。情境分析结果进一步确定了模型的稳健性。敏感性分析结果显示，当氟替美维每周期药品成本下降至637.29元时，在3倍我国2023年人均GDP的意愿支付阈值下，氟替美维具有经济学效益。

结论  对于有急性加重风险的症状性慢性阻塞性肺疾病患者，氟替美维较糠酸氟替卡松维兰特罗更具经济性；而与乌美溴铵维兰特罗相比，氟替美维在适当降价后具有经济性。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以长期呼吸道症状和气流受限为特征的进行性肺部疾病，导致呼吸困难，降低患者的生活质量和运动能力[1]。2022 年世界卫生组织报道，COPD是全球第三大死因，仅2019年造成323万人死亡，其中80%发生在中低收入国家[2]。全球疾病负担研究预测，2040 年中国COPD患者预计死亡率为9.27%[3]。据统计，我国COPD患者的直接医疗费用中位数为每人每年150~2 014美元，间接医疗费用中位数为每人每年0~184美元[4-5]，由于持续暴露于COPD危险因素和人口老龄化，我国的医疗成本居高不下[6]。

根据2024版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）[7]，COPD积极治疗有助于缓解症状、预防急性加重和减缓肺功能下降。除戒烟起着至关重要的预防作用外，吸入制剂疗法还可以缓解症状，减少急性加重和住院次数[8]，增加气道口径[9]，减少肺过度充气，从而有助于提高COPD患者运动耐量和生活质量[10]。GOLD[7]明确指出对于已接受双联吸入制剂治疗但症状控制不佳、频繁急性加重的COPD患者，建议升级至三联制剂的治疗方案。氟替美维吸入粉雾剂作为全球第一个上市的三联吸入制剂，于2019年11 月在我国上市，《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》[11]首次将三联疗法纳入多症状高风险患者的初始治疗方案。

随着指南的推广及国家医保的纳入，氟替美维在COPD患者中的应用逐渐普遍，但国内关于该药的经济学研究较少。因此，本研究基于已发表的IMPACT研究[12]，通过建立Markov模型模拟分析氟替美维的成本-效用，评价其经济性，以期为我国COPD患者临床用药选择及相关决策提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 目标人群与干预措施

本研究的目标人群为≥40岁且明确诊断为COPD的患者；目前吸烟或有吸烟史；COPD患者自我评估测试（COPD assessment test，CAT）评分≥10分；第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）占预计正常值＜50%，前1年有≥1次中度或重度急性加重史；或FEV1占预计正常值的50%~80%，前1年出现≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重。IMPACT研究[12]是一项为期52周的Ⅲ期、随机、双盲、平行对照、多中心试验，该试验对氟替美维治疗有急性加重风险的症状性COPD患者的疗效及安全性进行了评价，共纳入10 355例患者，中国亚组包含535例患者，来自我国41家医院或学术研究中心，具有代表性。该试验的研究对象与本研究的目标人群一致，故本研究基于IMPACT研究中国亚组数据进行药物经济学评价。IMPACT研究中国亚组[12]将535例患者按2  ∶ 2  ∶  1随机分配到氟替美维组、糠酸氟替卡松维兰特罗（fluticasone furoate/vilanterol，FF/VI）组和乌美溴铵维兰特罗（umeclidinium/vilanterol，UMEC/VI）组，分别接受氟替美维吸入粉雾剂（规格：100 μg ∶ 62.5 μg ∶ 25 μg）、FF/VI吸入粉雾剂（规格：100 μg ∶ 25 μg）、UMEC/VI吸入粉雾剂（规格：62.5 μg ∶ 25 μg），均为每天1次，每次1 吸。模拟队列的基线特征分布包括：患者平均年龄为65.84岁，以男性为主（95.51%），支气管扩张剂后平均FEV₁%预计值40.14%；既往急性加重次数＜2次中度，且无重度的患者占比33.08%，既往急性加重次数≥2次中度，且 ≥1 次重度的患者占比66.92%；平均CAT评分为19.12分。

1.2 模型结构

采用TreeAge Pro 2022软件，根据IMPACT研究中国亚组数据建立Markov模型。根据COPD疾病进展真实情况，参考文献[13-15]中COPD的Markov模型，在临床和经济学专家的指导下将疾病模型设为4个健康状态，分别为：稳定期、轻中度急性加重、重度急性加重、死亡。根据是否需要额外的医疗资源对急性加重程度进行划分：轻中度急性加重患者只需要使用短效支气管舒张剂治疗或加用抗菌药物及口服糖皮质激素，门诊治疗即可；重度急性加重患者需要住院治疗[11]。稳定期即日常症状无明显变化，常规使用吸入制剂维持。由于COPD是一种进行性疾病，患者不能经历肺功能的改善，也不能过渡到较轻的COPD健康状态[16]，故COPD的疾病状态转换是不可逆的。由于不同程度的急性加重均能在及时诊疗后得到缓解与控制 [14]，故模型假设不同程度的急性加重状态不能相互转移，急性加重状态仅能存在1个循环周期内，继而进入其他状态。Markov状态转移模型见图1。

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  图1 COPD Markov 状态模型

  Figure 1.Markov model for COPD

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1.3 模型设定

研究目标人群为有急性加重风险的症状性COPD患者。本研究从我国卫生体系角度出发，据国家统计局官网[17]发布的数据，目前我国人口平均预期寿命为77岁，目标人群患者平均年龄为65.84岁，因此以11年作为研究时限。循环周期为3个月，足以获得COPD严重程度的变化和急性加重期的影响，通常COPD患者随访期限为3个月复查肺功能，评价COPD控制情况。

1.4 模型参数

1.4.1 转移概率与死亡率

Markov模型中健康状态之间的转移基于Spencer等[18]的研究，通过该研究给出的公式计算出在疾病转移状态下的转移概率。稳定期的COPD患者在下一循环的急性加重率来自IMPACT研究中国亚组[12]的结果。统计52周试验期每组COPD患者的急性加重率，根据事件发生率计算事件转移概率，并将其转化为模型周期概率。

COPD急性加重的严重程度可能会导致住院患者的死亡，Zhang等[19]的一项研究表明，中国COPD患者因重度急性加重而造成的死亡率为1.27%。本研究采用1.27%作为周期死亡转移概率。

1.4.2 成本参数

本研究模型中仅考虑直接医疗成本，包括药物获取成本、COPD维持治疗成本、中度/重度急性加重治疗费用以及药品不良反应处置成本。药品价格均来自湖北省药械集中采购服务平台 [20]。COPD稳定期维持治疗费用包括门诊挂号费、肺功能检查费、影像学检查费和流感疫苗接种费用，成本参数基于医疗机构数据及已发表的药物经济学研究[13]。急性加重治疗费用包括中度急性加重的门诊费用（药费、检查费和就诊费用）和重度急性加重的住院费用（药费、检查费、护理费和病房费），参考相关文献[14]，确定每次急性加重的治疗费用。根据IMPACT研究中国亚组的药品不良反应发生率数据[12]，肺炎发生率分别为氟替美维组12.68%、FF/VI组13.62%、UMEC/VI组3.77%，考虑其他不良反应发生率较低，故药品不良反应的处置成本仅考虑对于肺炎的治疗成本，数据来源于专家调查[14]，该部分成本仅计入在第1个周期内。上述所有费用均根据消费指数折算到2023年，即为本模型采用的成本参数。

1.4.3 健康效用值

以质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作为该模型的健康产出指标。根据既往文献提取并计算各状态的效用值，稳定期效用使用Liu等[21]研究中的公式从研究人群的圣乔治呼吸问卷（St. George's respiratory questionnaire，SGRQ）得分转换而来。参考其他COPD经济学研究[15]，获得轻中度急性加重将导致健康效用每年损失0.01，重度急性加重将导致健康效用每年损失0.04，死亡的健康效用为0。

1.5 基础分析

本研究采用成本-效用分析法进行经济学评价。根据《中国药物经济学评价指南2020》 [22]，选择5%的贴现率。将增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）作为主要测算结果，并将该值与意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值进行比较判断治疗方案的经济性。根据指南[22]建议，以1~3倍人均国内生产总值（GDP）为WTP阈值。据国家统计局官网发布的数据[17]，我国2023年人均GDP为89 358元。

1.6 情境与敏感性分析

由于目标人群有急性加重风险，因此进行了额外的情境，以1年为终止时间进行短期模拟分析，模拟4个循环周期。

在单因素敏感性分析中，赋值的变化范围为基础值的±20%，肺炎不良反应发生率变化范围为基础值的±10%，贴现率的变化范围为0~10%。通过单因素敏感性分析得到对研究结果影响最显著的关键因素。结果以旋风图的形式呈现。

采用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析，通过1 000次模拟，获得不同参数同时变化的研究结果。基于这种随机模拟方法，分析了多个参数同时变化的研究结果以及阈值变化对决策的影响。结果以蒙特卡洛模拟散点图、成本-效用可接受性曲线的形式呈现。Markov模型输入的参数及其来源见表1。

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  表格1 Markov模型相关参数值及分布情况

  Table 1.Parameter values and distribution of Markov model

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2 结果

2.1 基础分析结果

通过Markov模型进行队列模拟，确定COPD患者氟替美维组治疗的累积成本为93  094.02 元，累积效用为4.323 92 QALYs；FF/VI组治疗的累积成本为101 212.68元，累积效用为4.323  86 QALYs；UMEC/VI组治疗的累积成本为90  309.61 元，累积效用为4.324 37 QALYs。与FF/VI组相比，氟替美维组少支付了8 118.66元，但额外获得了0.000  06 QALYs，具有绝对经济学优势；与UMEC/VI组相比，氟替美维组多支付了2  784.41 元，且少获得0.000 45 QALYs，UMEC/VI更具经济学优势。基础分析结果见表2。

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  表格2 基础分析结果

  Table 2.Basic analysis results

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2.2 情境分析结果

以1年为终止时间进行模拟，当模拟4个循环周期后，氟替美维较FF/VI累积成本降低了1  186.71元，累积效用增加了0.000 01 QALYs；氟替美维较UMEC/VI累积成本增加了635.14元，累积效用减少了0.000 06 QALYs。总体上，改变模拟时间对结果无明显影响，本研究结论稳定性较好。

2.3 单因素敏感性分析结果

氟替美维组对比FF/VI组单因素敏感性分析结果见图2，对模型结果影响较大的前5个参数分别是FF/VI组每周期药品成本、氟替美维组每周期药品成本、死亡转移概率、重度急性加重每次治疗费用、轻中度急性加重每次治疗费用。当上述所有参数值分别在范围内波动时，ICUR仍低于WTP阈值，说明氟替美维较FF/VI是绝对经济学优势方案，结果具有稳健性。氟替美维组对比UMEC/VI组单因素敏感性分析结果见图3，对模型结果影响较大的前5个参数分别是氟替美维组每周期药品成本、UMEC/VI组每周期药品成本、重度加重期健康效用降低值、重度急性加重每次治疗费用、氟替美维组肺炎不良反应发生率。当氟替美维每周期药品成本下降至637.29元时，在3倍我国2023年人均GDP的WTP阈值下，氟替美维较UMEC/VI具有经济学效益。

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  图2 氟替美维组相比FF/VI组的单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2.Tornado diagram for one-way sensitivity analysis of FF/UMEC/VI vs. FF/VI

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  图3 氟替美维组相比UMEC/VI组的单因素敏感性分析旋风图

  Figure 3.Tornado diagram for one-way sensitivity analysis of FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI

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2.4 概率敏感性分析结果

采用蒙特卡洛抽样方法模拟1 000次随机抽样，得到1 000次模拟的增量成本-效用散点图，见图4和图5。图4显示，共有93.1%的点（绿色）低于阈值线，这表明在1 000次模拟中，氟替美维比FF/VI更有经济优势。图5显示，共有34.2%的点（绿色）低于阈值线，表明UMEC/VI较氟替美维更具经济学优势。成本-效用可接受曲线见图6，结果显示氟替美维较FF/VI可接受程度始终处于优势地位，UMEC/VI较氟替美维可接受程度始终处于优势地位。

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  图4 氟替美维组相比FF/VI组概率敏感性分析的增量成本-效用散点图

  Figure 4.Incremental cost-utility scatter plot for probabilistic sensitivity analysis of FF/UMEC/VI vs. FF/VI

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  图5 氟替美维组相比UMEC/VI组概率敏感性分析的增量成本-效用散点图

  Figure 5.Incremental cost-utility scatter plot for probabilistic sensitivity analysis of FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI

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  图6 成本-效用可接受曲线

  Figure 6.Cost-utility acceptability curve

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3 讨论

氟替美维治疗COPD的临床疗效及安全性已在多项研究中得到验证[23]。一项网状Meta分析[24]结果表明，与双联制剂和开放三联制剂相比，氟替美维具有良好的疗效，可有效改善肺功能FEV₁，并显著减少年度中重度急性加重次数，在SGRQ评分、过渡性呼吸困难指数和抢救用药等方面也均有改善。但氟替美维的相关经济学研究较少，目前国内未见氟替美维对比FF/VI和UMEC/VI的经济学研究。本研究根据COPD疾病特点及吸入制剂对COPD进展转归的影响，基于IMPACT研究中国亚组数据构建Markov模型，对氟替美维治疗有急性加重风险的症状性COPD进行成本-效用分析，并通过敏感性分析探讨参数的不确定性对基础分析结果的影响，以评价研究结果的稳健性。结果表明，与FF/VI相比，成本和疗效的双重优势使氟替美维占绝对经济学优势；与UMEC/VI相比，氟替美维不具有经济优势，但根据单因素敏感性分析结果显示，若氟替美维周期成本降至637.29元时，在3倍我国2023年人均GDP的WTP阈值下，氟替美维具有经济学效益。

本研究结果与国外对于氟替美维经济性的研究结果有部分差异。国外4项经济学研究[25- 28]分别从智利、西班牙、加拿大、英国卫生角度比较了氟替美维与FF/VI及UMEC/VI的成本-效果，最后的结论均为：对于有症状且有急性加重病史的COPD患者，氟替美维较FF/VI或UMEC/VI具有经济学优势。本研究与国外研究结果的差异主要表现在氟替美维相比UMEC/VI的经济性，对差异进行分析，考虑主要有以下3个方面因素：① 本研究采用的中国亚组数据，该样本规模较小，仅占总体意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群的5%，且没有专门用于该亚组的治疗间比较，其他研究均以IMPACT研究ITT人群的参数进行分析，故其他研究的结论具有一定的相似性。② 中国亚组人群的研究结果在肺功能改善、健康相关生活质量改善等方面与ITT人群的结果相似，但在急性加重的发生率这一主要终点指标上与ITT人群的结果有差异，原因是中国人群在肺功能和症状方面的疾病表现较总体ITT人群略严重， ＜1%的人群在基线时接受长效β₂受体激动剂（long-acting β₂ adrenoceptor agonist，LABA） /长效M胆碱受体拮抗剂（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）治疗，而总体ITT人群的这一比例为8%，使得双联支气管扩张制剂在中国人群中的表现略好，并且中国经历重度急性加重的患者比例高于总体ITT人群，这可能是由医疗保健可及性差异所造成，因为中国的患者主要是从医院治疗获得医疗保健[12]。③在中国亚组数据中，氟替美维组和UMEC/VI组的急性加重率无差异性，这可能与接受UMEC/VI治疗的患者样本数量较少有关（患者按2 ∶ 2 ∶ 1的比例随机分配到氟替美维组、FF/VI组和UMEC/VI组），且中国亚组中氟替美维组较UMEC/VI组的肺炎发生率更高，从而导致氟替美维组较UMEC/VI组成本高，经济性低；并且中国人群中，肺炎发生率普遍较ITT人群高，导致这一现象的原因是中国亚组中男性比例较高、身体质量指数较低、肺功能较差，从而中国亚组与总体ITT人群相比具有更高的肺炎基线风险[29-30]。中国亚组数据中急性加重率的较小差异是导致氟替美维组与其他组的增量效用值较小的主要原因，但该值仍在一定程度上反映了氟替美维与其他治疗药物的健康产出差异。GOLD[7]将COPD患者依据症状和急性加重情况分为A组、B组和E组，其中B组和E组COPD治疗药物选择上进一步提升双联支气管扩制剂的地位，成为推荐的首选治疗药物，但对于已接受双联吸入制剂治疗而症状控制不佳、频繁急性加重的COPD患者，建议升级至三联制剂的治疗方案 [7]。临床在用药选择时，考虑氟替美维及UMEC/ VI经济性的同时，还需结合患者临床症状及急性加重风险评估。

本研究中氟替美维组与FF/VI组相比具有绝对经济学优势，虽然氟替美维的药品成本高于FF/VI，但由于更少的急性加重和相关的住院治疗成本，使氟替美维在周期内的总成本较FF/VI低。该结果与其他文献结果一致，Zhou等[15]、Fenwick等[31]和Schroeder等[32]分别从中国、英国、西班牙卫生体系角度，基于FULFIL研究的参数，分别采用Markov模型、决策树/Markov模型、GALAXY COPD模型进行药物经济学评价，结果表明对于有急性加重风险的症状性COPD患者，氟替美维较布地奈德福莫特罗更具经济性。从而进一步证实，氟替美维较吸入糖皮质激素+LABA制剂更具经济学优势，为临床可选择的治疗方案。这与GOLD推荐治疗方案一致，对于有急性加重高风险的E组COPD患者，如有吸入糖皮质激素使用指征，推荐首选三联吸入制剂[7]。

为检验模拟研究期限长短对结果的影响，本研究对氟替美维分别进行了11年和1年的模拟研究，结果均显示氟替美维较FF/VI更具经济性，而对比UMEC/VI，氟替美维在适当降价后具有经济性。研究结果对于COPD这一需终生用药的慢性疾病有一定意义。单因素敏感性分析显示，对模型结果影响较大的参数主要是治疗药物的成本，这表明药品的价格与其经济性密切相关。

本研究也有一定局限：①模型所采用的临床参数均来自临床试验，与真实世界数据可能存在偏倚，且模型转移概率涉及一系列假设和校正，可能与真实疾病转归存在差距；②仅纳入直接医疗成本，未考虑急性加重期疾病给患者、家庭、社会带来劳动力损失等间接成本，因此存在低估成本的可能性；③仅模拟了疾病急性加重期患者效用值的损失，未考虑疾病改善带来的效用值增加，因此对于健康结局的产出存在偏差。

综上所述，对于有急性加重风险的症状性COPD患者，氟替美维较FF/VI更具经济学优势，为可接受方案，与UMEC/VI相比，氟替美维在适当降价后具有经济性。由于采用的样本数据及国内外COPD患者基线特征不同，本研究与国外研究结论有部分差异，但一定程度上可为我国临床药物遴选及国家医保政策提供一定的参考。期待随着临床使用的增多，在我国国情下开展更大样本真实世界的临床研究，相关经济学评价更加完善准确。

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