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利奈唑胺致多重不良反应1例报道

更新时间:2024年07月02日阅读:128次 下载:61次 下载 手机版

作者: 谭万里 1, 2 姚慧娟 1

作者单位: 1. 上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部(上海 200092) 2. 广安市人民医院药学部(四川广安 638500)

关键词: 利奈唑胺 嗅觉异常 骨髓抑制 乳酸酸中毒 视神经病变 药品不良反应

DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202403054

基金项目: 国家重点研发计划“主动健康和人口老龄化科技应对”重点专项(2020YFC2005502)

引用格式: 谭万里,姚慧娟.利奈唑胺致多重不良反应 1 例报道[J]. 药物流行病学杂志,2024, 33(6):714-720.DOI: 10.19960/j.issn.1005-0698.202403054.

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摘要| Abstract

1例69岁男性患者因颈椎间盘脓肿接受利奈唑胺治疗2个月后,白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白和血小板计数均低于正常范围,血乳酸升高至2.6 mmol·L-1,同时出现视物模糊和嗅觉异常加重等症状。停用利奈唑胺后,给予人促红素注射液和地榆升白片治疗,各项血液指标与血乳酸水平均恢复正常,视力和嗅觉障碍也有所改善。采用Naranjo's评估量表进行关联性评价,结果为“很可能相关”,提示该病例的全血细胞减少、血乳酸升高、视力障碍和嗅觉异常加重等反应很可能为利奈唑胺导致。利奈唑胺的严重不良反应通常以单一形式出现,但临床应警惕同时出现多种不良反应的情况。用药时间、剂量和患者的基础健康状况与不良反应发生有关,治疗过程中监测血药浓度和相关指标有助于及早发现此类不良反应。

全文| Full-text

利奈唑胺2000年经美国食品药品管理局批准上市,2007年在我国上市,主要用于治疗严重革兰阳性球菌感染[1]。尽管其治疗严重革兰阳性球菌感染效果显著,但其不良反应也常令临床医师与药师担忧。利奈唑胺的主要不良反应包括恶心、呕吐、腹泻和头痛,严重不良反应有骨髓抑制、视神经病变、乳酸酸中毒等[2]。目前关于利奈唑胺不良反应的文献报道较多,但以单一不良反应报道为主,仅个别文献显示利奈唑胺可能会出现多种不良反应[3-4],同时出现骨髓抑制、视神经病变和乳酸酸中毒等严重症状的案例更是罕见。本文报道1例服用利奈唑胺期间先后出现骨髓抑制、乳酸酸中毒、视神经病变和嗅觉障碍加重等多种不良反应的典型案例,并对利奈唑胺不良反应的危险因素进行分析,期望临床对该药不良反应引起重视,做好必要的监护,以降低不良反应风险。本研究已通过上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会审核通过(审批件编号:XHEC-D-2024-101),并取得患者的知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者,男,69岁,身高168 cm,体重80 kg,因嗅觉障碍进行性加重1个月,时有恶心呕吐等不适,于2024年1月13日入住上海交通大学医学院附属新华医院(以下简称“我院”) 神经内科。患者2年余前无明显诱因摔倒1次,外院头颅CT检查无明显异常,住院期间出现右耳听觉障碍,表现为持续性耳鸣伴听力损害,同时出现嗅觉障碍(幻嗅症状),经治疗上述症状有所缓解。2023年7月21日患者于我院行颈椎间盘切除伴椎管减压术,术后患者疼痛症状较术前缓解,无发热等其他不适主诉。2023年11月14日因颈肩部疼痛伴左上肢疼痛、麻木1个月于我院脊柱科就诊,颈椎MRI示:颈椎间盘感染,血常规:白细胞计数(WBC)7.77×109·L-1,中性粒细胞百分比(N)83%,红细胞计数(RBC) 4.36×1012·L-1,血红蛋白(Hb) 132 g·L-1,血小板计数(Plt)276×109·L-1;C反应蛋白(CRP)63 mg·L-1。肝功能无异常;肾功能:肌酐136 μmol·L-1,尿素氮 12.11 mmol·L-1。予利奈唑胺葡萄糖注射液(江苏豪森药业集团有限公司,批号:707230916) 600 mg,ivd,q12h,联合左氧氟沙星氯化钠注射液0.25 g,ivd,qd治疗3 d,疼痛好转予以出院,出院后序贯给予利奈唑胺片(上海迪赛诺医药集团股份有限公司,批号:BP23019) 600 mg,po,q12h治疗。12月11日复查血常规:WBC 3.81×109·L-1,N 60.9%,RBC 3.73×1012·L-1,Hb 111 g·L-1,Plt 144×109·L-1,CRP 3 mg·L-1,全血细胞计数均出现明显降低。其他实验室检查:肌酐130 μmol·L-1,尿素氮 8.0 mmol·L-1,乳酸1.9 mmol·L-1。颈部CT示:颈椎间盘周围软组织较前改善。脊柱科医师建议患者继续服用利奈唑胺。患者诉2023年12月开始嗅觉障碍进行性加重(正常气味难以忍受),并出现视觉障碍,表现为视物不清,并时有恶心呕吐等不适,影响正常进食。12月26日至我院消化科门诊行胃镜检查,未见明显异常。为进一步诊治,2024年1月13日入住我院神经内科。患者既往有高血压病史10年,规律服用硝苯地平缓释片30 mg,po,qd降压治疗,血压控制在140/90 mmHg以下。有肾功能不全病史,6年前因肾癌行右肾切除术,术后无化疗放疗。否认药物过敏史和药品不良反应史。

1.2 治疗过程

患者入院后完善神经内科疾病相关检查,先后行头颅MRI、鼻咽部CT、脑电图、感觉阈值测量等检查,均未见明显异常。入院后继续给予硝苯地平控释片30 mg,po,qd,利奈唑胺片600  mg,po,q12h治疗,其余无特殊用药。1月14日血常规:WBC 2.95×109·L-1,N 46.3%,RBC 2.28×1012·L-1,Hb 68g·L-1,Plt 109×109·L-1,CRP<1 mg·L-1。其他实验室检查:肝功能无异常;肾功能:肌酐 133 μmol·L-1,尿素氮5.56 mmol·L-1;乳酸 2.6 mmol·L-1;铁蛋白739.00 μg·L-1,血清铁13.50 μmol·L-1,叶酸24.60 nmol·L-1,维生素B12 285.00 pmol·L-1。叶酸和维生素B12检测值正常,可排除病理性贫血。医师考虑当前患者乳酸升高与多项血常规指标异常可能为利奈唑胺所致不良反应,请临床药师会诊。1月15日临床药师会诊,药师考虑患者嗅觉异常、恶心呕吐等症状不排除与利奈唑胺使用有关,建议停用利奈唑胺,改用左氧氟沙星片0.25 g,po,qd继续抗感染治疗,同时给予人促红素注射液10 000 IU,sc,st,地榆生白片0.1 g,po,tid治疗,医师采纳。后续未再使用利奈唑胺。1月19日患者诉停药后视觉障碍较前好转,嗅觉障碍也有所缓解。复查:WBC 3.89×109·L-1,N 56.8%,RBC 3.2×1012·L-1,Hb 81 g·L-1,Plt 126×109·L-1,CRP<1 mg·L-1,乳酸2.1 mmol·L-1。血乳酸恢复正常,全血细胞计数较1月14日结果有所回升,但未完全恢复正常。考虑患者病情稳定,予以出院。出院后继续服用地榆升白片0.1 g,po,tid,左氧氟沙星片0.25 g,po,qd,硝苯地平控释片30 mg,po,qd,并嘱患者定期随访。2024年3月19日骨科门诊随访,CT示:颈3-6椎体术后内固定中,颈椎退行性病变,总体较前相仿。血常规提示全血细胞计数正常。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

本例患者混合型颈椎病手术治疗后出现颈椎间盘感染,予利奈唑胺+左氧氟沙星治疗3 d,此后继续单药利奈唑胺600 mg,po,q12h治疗。患者使用利奈唑胺前血常规指标均正常,用药1个月后全血细胞计数均有明显下降,提示利奈唑胺与WBC、RBC、Plt等降低有时间相关性。利奈唑胺说明书明确指出其可致骨髓抑制,包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少,以及视神经病变、乳酸酸中毒等不良反应。停用利奈唑胺后,患者的血乳酸水平恢复正常,视觉障碍较前好转,予人促红素注射液、地榆升白片治疗后,各项血常规指标逐渐回升。利奈唑胺停药后未再使用。该患者长期服用硝苯地平控释片,在使用利奈唑胺治疗前,未出现相关药品不良反应,可排除其影响。综合上述分析,根据我国药品不良反应关联性评价标准[5]进行评估,结果患者的骨髓抑制、乳酸升高、视力障碍等不良反应与利奈唑胺的关联性评价为“很可能有关”。同时采用 Naranjo's 评估量表[6]进行关联性评价,评分为7分,结果亦为“很可能有关”(表1)。

  • 表格1 利奈唑胺致骨髓抑制、视力障碍、乳酸升高的Naranjo's评估量表
    Table 1.Naranjo's assessment scale for linezolid-induced myelosuppression, visual impairment, and lactic acidosis
    注:总分值≥9分,肯定有关;5~8分,很可能有关;1~4分,可能有关;≤0分,可疑。

患者2年前因头部受伤后出现嗅觉障碍,服用利奈唑胺1个月后,嗅觉障碍症状进行性加重。停用利奈唑胺后,患者自觉嗅觉障碍较前有所好转。尽管患者的嗅觉异常主要与头部创伤史有关,但依据药品不良反应关联性评价标准[5],利奈唑胺与嗅觉异常进行性加重有时间相关性,且停用利奈唑胺后嗅觉有所改善。患者住院期间先后行头颅MRI、鼻咽部CT、脑电图、感觉阈值测量等均未见明显异常,可排除其他疾病的影响。患者一直服用硝苯地平缓释片,但在使用利奈唑胺前并未出现嗅觉加重的症状,可排除其他药物影响。采用Naranjo's评估量表[6]进行关联性评价,评分为5分,结果为“很可能有关”(表2)。目前文献和说明书中尚无利奈唑胺致嗅觉障碍或加重嗅觉障碍的报道,更未见相关机制研究,是否与利奈唑胺引起的神经系统异常有待进一步研究。

  • 表格2 利奈唑胺致嗅觉异常加重的Naranjo's评估量表
    Table 2.Naranjo's assessment scale for linezolid-induced worsened olfactory perception
    注:总分值≥9分,肯定有关;5~8分,很可能有关;1~4分,可能有关;≤0分,可疑。

2.2 骨髓抑制的临床表现和影响因素

药品说明书记载,利奈唑胺所致骨髓抑制表现为贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少等多方面。临床中骨髓抑制主要表现为血小板减少,发生率为37%[7],也是导致停药的主要原因。本例患者的骨髓抑制表现为全血细胞减少,即RBC、WBC、Plt和Hb同时降低,诊断标准[8]为外周WBC<4.0×109·L-1,Plt<100×109·L-1,男性RBC<4.0×109·L-1,Hb<120 g·L-1。利奈唑胺引起的骨髓抑制不良反应多发生在长疗程、高剂量用药时,且为可逆性。一项Meta分析 [7]结果显示,骨髓抑制的风险因素包括:①高龄(>65岁);②体重降低;③合并疾病(肾脏疾病、肝病、糖尿病、高血压、肺病和恶性肿瘤);④ 较长的治疗时间(≥14 d);⑤肾脏替代治疗和入住重症监护病房;⑥肾功能不全(估算的肾小球滤过率 <30 mL·(min·1.75 m2-1;⑦Plt基数偏低(<200×109·L-1);⑧合并用药(联合氟喹诺酮类药物、碳青霉烯类、肝素和阿司匹林等);⑨低血清白蛋白。也有研究[9]表明利奈唑胺致全血细胞减少男性多于女性。本例患者为高龄男性,用药前肾功能不全,用药时间超过2个月,又合并高血压,存在多项危险因素,因此较易发生骨髓抑制。

2.3 乳酸酸中毒的临床表现和影响因素

乳酸酸中毒是利奈唑胺严重不良反应之一,药品说明书和国内外文献[10-11]中均有报道,根据不同的研究结果,发生率在4.4%~6.8%[12-13]。其临床表现为非特异性,主要为腹部不适、恶心呕吐、腹泻、虚弱、嗜睡、呼吸急促和心动过速等。该症状最早出现在用药后4 h,最晚出现在用药后16周,中位时间约为5.5周[9],停药后可在2 d至2周左右的时间恢复正常[14]。如果不及时停药和对症治疗,严重者可致死。一项Meta分析[15]表明乳酸酸中毒的死亡率可达25.5%。药物暴露时间、肝功能障碍、肾功能障碍、线粒体DNA A2706G多态性、合并使用影响线粒体功能的药物,都会增加乳酸酸中毒的风险[16]。该病例服用利奈唑胺1个月后出现恶心、呕吐等不适,检测血乳酸为 2.6 mmol·L-1,停药4 d后复查血乳酸为2.1 mmol·L-1,恢复正常。因此,该病例血乳酸偏高很可能是利奈唑胺长期用药导致。该病例用药期间对血常规进行了多次监测,而血乳酸仅检测1次,可见临床对利奈唑胺乳酸酸中毒不良反应还不够重视,应加强血乳酸监测。

2.4 视神经病变的临床表现和影响因素

视神经病变也是利奈唑胺的严重不良反应之一,一项开放性临床试验[17]结果显示,因任何适应证而服用利奈唑胺的患者,视神经病变发生概率为4.17%,而耐药结核患者中视神经病变发生率高于8%~19%[18]。利奈唑胺致视神经病变的主要临床表现包括眼睛及附近区域的疼痛、视力模糊、刺痛等。用药超28 d、合并用乙胺丁醇、超过正常用量等都会增加神经病变的发生概率,其可能机制是利奈唑胺抑制线粒体蛋白合成[19]。另外,利奈唑胺具有较高的中枢神经系统和眼内穿透性,也可能会增强对神经病变的毒性作用。文献[20]报道,利奈唑胺用药后出现视神经病变的时间范围在10~1 125 d,中位时间为210 d。有病例报道视神经病变是一种可逆的并发症,停药后可以恢复完整的视觉功能[21-22],恢复时间约在停药后4 d至6个月,平均恢复时间为3个月[20]。但也有文献报道该损害是非可逆的[23],严重者会出现视力丧失。

2.5 不良反应临床应对策略

2.5.1 治疗药物监测

目前研究表明,利奈唑胺相同给药剂量时,由于肾功能不全患者的药物清除速率减慢会导致体内药物蓄积,从而使得其血药浓度会比正常肾功能者高,更易出现药物不良反应[24]。此外,年龄、体重、肝功能和联用药物等因素也会影响利奈唑胺的血药浓度[25-26]。因此,治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)和个体化治疗是非常有必要的。同时《利奈唑胺治疗药物监测和个体化专家共识》[27]给出了利奈唑胺TDM应用的具体建议,认为其谷浓度维持在2~8 mg·L-1更有效、更安全。药师认为使用利奈唑胺的重症感染患者、用药疗程长、脏器功能异常、特殊人群等患者需要进行TDM,以及时行个体化治疗和评估用药安全。该患者既往有慢性肾脏病病史,服用利奈唑胺时间长,且出现了多种不良反应,属于需要TDM的重点人群,然而由于患者住院时间短,未行TDM。

2.5.2 积极对症处理

目前针对利奈唑胺所致的骨髓抑制、乳酸酸中毒,视神经病变等不良反应,没有特殊的治疗方式。若出现严重反应,一是停药,二是对症处理。除部分神经病变[28],其余不良反应均是可逆。为预防或及早发现相关不良反应,可通过生化指标监护患者情况,住院患者定期监测全血指标、酸碱度、血乳酸的变化,以及相关眼科检查,包括视野和色视检查。也可通过临床症状监护患者情况,查房过程中注意是否有视力下降、恶心、呕吐、腹泻、头痛症状,以及是否有四肢麻木、感觉异常、疼痛等不适。需长期院外用药的患者,应嘱其定期到医院就诊,如出现上述不适,应及时就医。

3 小结

研究[29-30]显示,利奈唑胺剂量异常暴露会增加贫血、周围神经病变和严重血小板减少症的发生风险。该患者同时存在高血压,男性、高龄、用药时间长、肾功能不全等危险因素,推测由于多种危险因素的叠加,导致出现骨髓抑制、乳酸升高、视神经病变和嗅觉障碍加重等多种不良反应。然而多种不良反应的同时发生是否有关联,目前尚不明确。该病例治疗中的不足之处是未能进行TDM。临床使用利奈唑胺,应关注患者的高危因素,做好TDM与药学监护,根据患者个体情况将血药浓度控制在有效范围内,促进安全用药。

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