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口服中成药联合常规西药治疗腰椎间盘突出症有效性和安全性的网状Meta分析

更新时间:2024年07月02日阅读:113次 下载:55次 下载 手机版

作者: 任我行 1, 2 丁立鹏 1, 2 陆洁航 1, 2 葛海雅 1, 2 刘永铭 1, 2 汪正明 1, 2 詹红生 1, 2

作者单位: 1. 上海中医药大学附属曙光医院石氏伤科医学中心(上海 201203) 2. 上海市中医药研究院骨伤科研究所(上海 201203)

关键词: 中成药 腰椎间盘突出症 网状Meta分析 随机对照试验

DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202401032

基金项目: 国家自然科学基金面上项目(81973871、82174403、82074466);上海市慢性筋骨病临床医学研究中心项目(20MC1920600);上海申康医院发展中心临床三年行动计划资助(SHDC2020CR1051B);詹红生全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函[2022]75号);上海高水平地方高校“慢性筋骨病损研究与转化”创新团队(沪教委人[2022]3号)

引用格式: 任我行,丁立鹏,陆洁航,葛海雅,刘永铭,汪正明,詹红生.口服中成药联合常规西药治疗腰椎间盘突出症有效性和安全性的网状Meta 分析[J]. 药物流行病学杂志,2024, 33(6):666-677.DOI:10.12173/j.issn.1005-0698.202401032.

REN Woxing, DING Lipeng, LU Jiehang, GE Haiya, LIU Yongming, WANG Zhengming, ZHAN Hongsheng.Efficacy and safety of oral Chinese patent medicines combined with conventional western medicines in the treatment of lumbar disc herniation: a network Meta-analysis[J].Yaowu Liuxingbingxue Zazhi,2024, 33(6):666-677.DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202401032.[Article in Chinese]

摘要| Abstract

目的  系统评价不同口服中成药联合常规西药治疗腰椎间盘突出(LDH)的有效性和安全性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库,搜集关于口服中成药联合常规西药治疗LDH的随机对照试验(RCT),检索时限均从建库至2023年4月10日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用Stata 17.0及RevMan 5.4软件进行网状Meta分析。

结果  共纳入26个RCT,涉及16种中成药,总样本量2 448例。网状Meta分析结果显示,共13种中成药联合常规西药治疗效果优于单纯常规西药治疗,其中在改善疼痛视觉模拟量表(VAS)评分方面,排名前三的干预措施为颈腰康胶囊+常规西药>腰痹通胶囊+常规西药>活血止痛胶囊+常规西药;在改善日本骨科协会(JOA)评分方面,排名前三的干预措施为祛风止痛胶囊+常规西药>腰痹通胶囊 +常规西药>鹿川活络胶囊+常规西药;在临床有效率方面,排名前三的干预措施为鹿川活络胶囊+常规西药>仙灵骨葆胶囊+常规西药>通滞苏润江胶囊+常规西药;安全性方面,各项研究均未发生严重药品不良反应,口服中成药联合常规西药整体药品不良反应发生率较低。

结论  现有证据表明,口服中成药联合常规西药治疗LDH可提高临床疗效,其中腰痹通胶囊在降低VAS评分、改善JOA评分以及提高临床有效率方面均有优势。受纳入研究数量和质量限制,上述结论有待更多高质量的研究予以验证。

全文| Full-text

腰椎间盘突出症(lumbar disc herniation,LDH)为常见的脊柱筋骨病损类疾病,是在慢性劳损或急性暴力作用下导致椎间盘纤维环全部或部分破裂,髓核向椎管内突出,压迫并刺激神经或神经根而引起的以腰臀部及下肢疼痛、腱反射减弱或消失、肌力下降等为主要表现的临床证候群[1]。随着人们生活和工作方式的改变,我国LDH发病率不断上升且趋于年轻化,对患者造成较大的疾病负担,治疗方法分为手术治疗和保守治疗,其中手术治疗风险大、费用高而不易被患者接受,且研究[2]表明,绝大多数的LDH患者经保守治疗后症状可明显缓解,故临床保守治疗的需求仍不断增大。目前,我国门诊常见的保守治疗LDH方式为药物口服,常用药物包括非甾体抗炎药、肌松剂、糖皮质激素、营养神经药等,止痛效果虽好,但长时间使用不仅会增加不良反应风险[3],还可能对疾病后期康复产生消极作用,如长期应用糖皮质激素可能会过度抑制自身免疫及炎症反应,使新生血管减少 [4],不利于椎间盘重吸收,导致疾病易复发。随着中医诊疗技术飞速发展,中成药被广泛应用于临床,且疗效显著,已成为LDH保守治疗的重要组成部分。现已有较多关于口服中成药联合常规西药治疗LDH的临床研究,但尚无将各口服中成药联合常规西药治疗方案进行网状Meta 分析的研究,故本研究采用网状Meta分析比较不同口服中成药联合常规西药治疗LDH的疗效和安全性,为临床合理选用药物提供参考。本研究已在PROSPERO(Prospective Register of Systematic Reviews)注册平台进行注册(CRD42023417463)。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。

1.1.2 研究对象

确诊为LDH的患者。诊断标准:参照《腰椎间盘突出症诊疗指南(2020年版)》[1]中相关诊断条目。性别、年龄、地区、种族、临床分期、中医证型等不限。

1.1.3 干预措施

治疗组:在对照组用药的基础上,加用口服中成药,所服用的中成药均为国家药品监督管理局官网可查询、未停产的上市药品,剂型不限。对照组:给予常规西药治疗,常规西药包括非甾体抗炎药、肌松剂、糖皮质激素、营养神经药等,无西医手术治疗(如微创射频消融等手术治疗)及中医传统治疗。

1.1.4 结局指标

主要结局指标包括:①疼痛视觉模拟量表(visual analogue score,VAS)评分(以0~10 表示疼痛程度,10分为最痛,0分为无痛);②日本骨科协会(Japanese Orthopaedic Association,JOA)评分(主观症状0~9分,临 床体征0~6分,日常活动0~14分,膀胱功能-6~0分。最高29分,分值越大,功能越好)。

次要结局指标包括:① 临床有效率[参照《中医病症诊断疗效标准》 [5],临床有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数 ×100%];②药品不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准

涉及以下任一项即可排除:①重复发表的文献,纳入年份最新的研究;②VAS评分、JOA评分和有效率3个结局指标均缺乏的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库,搜集口服中成药联合常规西药治疗LDH的RCT,检索时限均从建库时间至2023年4月12日。采用以主题词结合自由词的方式检索。中文检索词:腰椎间盘突出症、腰椎间盘突出、腰椎间盘脱出、腰突症、腰突、中成药、片、丸、散、胶囊、颗粒、冲剂、口服液;英文检索词:Lumbar disc protrusion、Lumbar disk protrusion、Lumbar disc herniation、Lumbar disk herniation、LDH、Chinese patent medicine、 Prepared Chinese Medicine、tablet、pill、powder、capsule、granule、oral liquid。以PubMed为例,具体检索步骤见框1。

  • 框图1 PubMed检索策略
    Box 1.Search strategy in PubMed

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对,若有分歧意见请第3名研究者协助裁定。文献筛选时首先将检索结果导入Endnote X9软件进行查重,剔除重复文献;然后阅读题目及摘要,剔除不符合纳入标准的文献;进一步阅读全文,以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括:①纳入研究的基本信息,包括第一作者和发表年份等;②研究对象的基线特征,包括各组的样本数、患者的年龄、病程等;③干预措施的信息;④偏倚风险评价的关键要素;⑤所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

依照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具[6]进行偏倚风险评价,评价内容包括随机序列的产生、分配方案隐藏、对研究对象和研究人员实施盲法、对结果评估者实施盲法、结局数据完整性、选择性报告和其他偏倚来源,每一项内容按低风险、高风险或风险不确定进行评价。由2名研究者独立完成,若有分歧意见请第3名研究者协助裁定。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件绘制偏倚风险图。使用Stata 17.0软件对各干预措施及主要结局指标进行网状Meta分析,并绘制网状证据图、累计概率排序图、“比较-校正”漏斗图。其中计数资料采用比值比(OR)为效应分析统计量,计量资料采用标准化均数差(SMD)为效应分析统计量,各效应量均提供其95%置信区间(CI)。若不同干预措施之间存在闭合环,则进行一致性检验,若P>0.05,则采用一致性模型进行网状Meta分析,若P<0.05则采用不一致模型;若不存在闭合环则直接采用一致性模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及纳入研究的基本信息

初检共获得文献8 798篇,经过逐层筛选后,最终纳入26个RCT [7-32],均为双臂研究。文献筛选流程及结果见图1。

  • 图1 文献筛选流程及结果
    Figure 1.Flow chart of literature screening
    注:*所检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(n=5)、Embase(n=195)、Cochrane Library(n=366)、Medline(n=4)、CNKI(n=1  299)、WanFang Data(n=4 890)、VIP(n=1 163)、SinoMed(n=876)。

纳入的研究共涉及16种中成药,具体的中成药和相关研究数分别为:腰痹通胶囊5项[7-11],腰痛宁胶囊4项[12-15],仙灵骨葆胶囊2项[16-17],通滞苏润江胶囊2项[18-19],颈腰康胶囊2项[20- 21],痹祺胶囊[22]、独活寄生丸[23]、恒古骨伤愈合合剂 [24]、活血通脉片[25]、活血止痛胶囊[26]、金天格胶囊[27]、鹿川活络胶囊[28]、盘龙七片[29]、祛风止痛胶囊[30]、舒筋健腰丸[31]、藤黄健骨胶囊[32]均为1项。纳入研究的总样本量为2 448例,其中治疗组与对照组各1 224例,纳入研究的基本特征见表1。

  • 表格1 纳入研究的基本特征
    Table 1.Baseline characteristics of included studies
    注:T:治疗组;C:对照组;-:未提及;a含有吲哚美辛(每片6.8 mg),用量较大(5粒,tid),故将其纳为常规西药;①临床有效率;②VAS评分;③JOA评分;④药品不良反应发生情况。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果

13项研究[7, 9-10, 14, 18, 20-21, 23-24, 27, 30-32]采用随机数字表法,1项研究[15]随机方法错误(按病床 号),其余12项研究仅提到“随机”,但未具体说明方法。纳入研究结果数据均完整,但均未提及分配隐藏、盲法、选择性报告及其他偏倚。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

  • 图2 纳入研究的整体偏倚风险评价
    Figure 2.Evaluation of the overall risk of bias of the included studies

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 网络证据图及一致性检验

以临床有效率为例,26篇文献记录了临床有效率,共涉及16种中成药,其网状关系图详见图3。各干预措施间不存在闭合环,故采用一致性模型进行分析。

  • 图3 临床有效率的网状证据图
    Figure 3.Evidence network of efficient
    注:CWMT:常规西药。

2.3.2 VAS评分

共纳入18项研究[7-11, 13, 15-17, 20-22, 24, 26-27, 30-32],涉及11种中成药,共产生144个两两比较。网状Meta分析结果显示,颈腰康胶囊+常规西药[SMD=6.40,95%CI(5.42,7.38)]、祛风止痛胶囊+常规西药[SMD=1.69,95%CI(0.53,2.85)]、舒筋健腰丸+常规西药[SMD=1.71,95%CI(0.50,2.93)]、仙灵骨葆胶囊+常规西药[SMD=1.18,95%CI(0.33,2.03)]、腰痹通胶囊+常规西药[SMD=1.53,95%CI(1.00,2.06)]改善VAS评分均优于单纯CWMT治疗。颈腰康胶囊+常规西药改善VAS评分优于痹祺胶囊+常规西药[SMD=5.73,95%CI(7.25,4.21)]、恒古骨伤愈合合剂+常规西药[SMD=5.30,95%CI(6.83,3.77)]、活血止痛胶囊+常规西药[SMD=5.37,95%CI(6.90,3.83)]、祛风止痛胶囊+常规西药[SMD=4.71,95%CI(3.19,6.23)]、舒筋健腰丸+常规西药[SMD=4.68,95%CI(3.12,6.25)]、藤黄健骨胶囊+常规西药[SMD=5.34,95%CI(3.83,6.86)]、仙灵骨葆胶囊+常规西药[SMD=5.22,95%CI(3.92,6.51)]、腰痹通胶囊+常规西药[SMD=4.87,95%CI(3.75,5.98)]、腰痛宁胶囊+常规西药[SMD=5.63,95%CI(4.36,6.90)],余比较差异均无统计学意义。SUCRA概率排序结果显示:颈腰康胶囊+常规西药

(92.4%)>腰痹通胶囊+常规西药(69.1%)>活血止痛胶囊+常规西药(68.5%)>舒筋健腰丸+常规西药(67.4%)>恒古骨伤愈合合剂+常规西药(59.0%)>仙灵骨葆胶囊+常规西药(51.9%)>痹祺胶囊+常规西药(47.9%)>祛风止痛胶囊+常规西药(47.4%)>藤黄健骨胶囊+常规西药(44.3%)>腰痛宁胶囊+常规西药(25.9%)>金天格胶囊+常规西药(25.1%) >常规西药治疗(1.2%)。SUCRA排序图见图4。

  • 图4 累积概率排序曲线下面积
    Figure 4.The area under the cumulative ranking curve

2.3.3 JOA评分

共纳入9项研究[7, 10, 13, 17, 22-23, 27-28, 30],共涉及8种中成药,共产生81个两两比较,网状Meta分析结果显示,金天格胶囊+常规西药[SMD=1.02,95%CI(0.12,1.91)]、祛风止痛胶囊+常规西药[SMD=1.35,95%CI(0.46,2.24)]、仙灵骨葆胶囊+常规西药[SMD=1.80,95%CI(0.83,2.77)]、腰痹通胶囊+常规西药[SMD=2.38,95%CI(1.69,3.07)]、腰痛宁胶囊 +常规西药[SMD=1.15,95%CI(0.24,2.06)]改善JOA评分均优于单纯CWMT治疗;腰痹通胶囊+常规西药改善JOA评分优于痹祺胶囊+常规西药[SMD=1.74,95%CI(2.87,0.60)]、独活寄生丸 +常规西药[SMD=1.82,95%CI(2.97,0.66)]、金天格胶囊+常规西药[SMD=1.36,95%CI(2.98,0.69)]、鹿川活络胶囊+常规西药[SMD=1.84,95%CI(2.98,0.69)]、腰痛宁胶囊+常规西药[SMD=1.15,95%CI(0.24,2.06)],余比较差异均无统计学意义。SUCRA概率排序结果显示:祛风止痛胶囊+常规西药(78.4%)>腰痹通胶囊+常规西药(77.6%)>鹿川活络胶囊+常规西药(64.0%)>仙灵骨葆胶囊+常规西药(52.0%)>腰痛宁胶囊+常规西药(51.3%)>痹祺胶囊+常规西药(44.8%)>金天格胶囊+常规西药(40.2%)>独活寄生丸+常规西药(38.9%)>常规西药治疗(2.7%)。SUCRA排序图见图4。

2.3.4 临床有效率

共纳入26项研究[7-32],涉及16种中成药,共产生289个两两比较。网状Meta分析结果显示,痹祺胶囊+常规西药[OR=5.33,95%CI(1.08,26.18)]、独活寄生丸+常规西药[OR=5.62,95%CI(1.12,28.16)]、颈腰康胶囊+常规西药[OR=2.31,95%CI(1.11,4.81)]、鹿川活络胶囊+常规西药[OR=8.14,95%CI(1.69,39.32)]、盘龙七片+常规西药[OR=7.39,95%CI(1.57,34.82)]、祛风止痛胶囊+常规西药[OR=4.35,95%CI(1.49,12.73)]、藤黄健骨胶囊+常规西药[OR=5.26,95%CI(1.63,17.03)]、通滞苏润江胶囊+常规西药[OR=6.01,95%CI(1.44,25.02)]、仙灵骨葆胶囊+常规西药[OR=7.66,95%CI(1.66,35.31)]、腰痹通胶囊+常规西药[OR=5.07,95%CI(2.69,9.58)]、腰痛宁胶囊+常规西药[OR=4.35,95%CI(2.32,8.17)]治疗的临床有效率均优于单纯常规西药治疗;余比较差异无统计学意义。SUCRA概率排序结果显示:鹿川活络胶囊+常规西药(74.3%)>仙灵骨葆胶囊+常规西药(71.9%)>通滞苏润江胶囊+常规西药(64.0%)>独活寄生丸+常规西药(61.8%)>藤黄健骨胶囊+常规西药(60.4%)>腰痹通胶囊+常规西药(60.0%)>痹祺胶囊+常规西药(59.5%)>舒筋健腰丸+常规西药(56.5%)>活血通脉片+常规西药(56.0%)>祛风止痛胶囊+常规西药(52.7%)>腰痛宁胶囊+常规西药(52.2%)>金天格胶囊+常规西药(48.3%)>活血止痛胶囊+常规西药(43.0%)>恒古骨伤愈合合剂+常规西药(32.3%)>盘龙七片+常规西药(28.3%)>颈腰康胶囊+常规西药(25.2%)>常规西药治疗(3.2%)。SUCRA排序图见图4。

2.4 发表偏倚

临床有效率的漏斗图对称性尚可,1项研究分布在95%CI外侧,可能存在一定的发表偏倚。比较-校正漏斗图见图5。

  • 图5 针对有效率的比较-校正漏斗图
    Figure 5.Comparison-corrected funnel plot for efficiency

2.5 药品不良反应

由于记录不良反应文献数量较少,故仅作描述性分析。共8篇文献记录了不良反应发生情况,其中6篇文献记录患者有不同程度的胃肠道不适(胃部不适、纳差、腹胀、恶心呕吐、腹泻、便血)等,3篇文献记录患者出现皮疹,1篇文献记录患者病情复发,1篇文献记录对照组患者出现肝肾功能异常、心悸气短,1篇文献提及有不良反应,予对症治疗后好转,具体未提及。详见表2。

  • 表格2 不良反应发生情况
    Table 2.Occurrence of adverse reactions

3 讨论

此次研究共计评价了16种中成药联合常规西药的临床疗效,网状Meta分析结果显示,共13种中成药联合常规西药治疗的效果均优于单纯西药治疗,具体包括:与单纯常规西药组相比,腰痹通胶囊、仙灵骨葆胶囊、祛风止痛胶囊联合常规西药改善VAS、JOA、临床有效率均较优;颈腰康胶囊联合常规西药改善VAS、临床有效率均较优;腰痛宁胶囊联合常规西药改善JOA、临床有效率均较优;舒筋健腰丸联合常规西药可有效改善VAS评分;金天格胶囊联合常规西药可有效改善JOA评分;痹祺胶囊、独活寄生丸、鹿川活络胶囊、盘龙七片、藤黄健骨胶囊、通滞苏润江胶囊联合常规西药可有效改善临床有效率。在临床有效率方面,排名前三的干预措施为鹿川活络胶囊 +常规西药>仙灵骨葆胶囊+常规西药>通滞苏润江胶囊+常规西药;在改善VAS评分方面,排名前三的干预措施为颈腰康胶囊+常规西药>腰痹通胶囊+常规西药>活血止痛胶囊+常规西药;在改善JOA评分方面,排名前三的干预措施为祛风止痛胶囊+常规西药>腰痹通胶囊+常规西药>鹿川活络胶囊+常规西药;不良反应方面,各项研究均未发生严重不良反应,但口服中成药联合常规西药组整体不良反应发生率小于常规西药组。综合分析以上结果及指标发现,腰痹通胶囊在降低VAS评分、JOA评分及提高LDH临床有效率方面排名均靠前,临床应用前景较广阔。

腰痹通胶囊由三七、川芎、延胡索、白芍、牛膝、狗脊、熟大黄和独活组成,其中以三七为君,功善活血散瘀、消肿定痛;川芎、延胡索行气通滞,白芍敛阴柔筋,三者合用为臣,强化君药活血定痛之功;狗脊、牛膝味甘、性苦,可补肝肾、强筋骨,佐以独活,加强祛风除湿之效,牛膝还可引药下行、贯通腰膝;熟大黄缓和泻下,为佐药增强逐瘀通经之功。一项关于腰痹通胶囊治疗LDH临床疗效的研究[10]发现,腰痹通胶囊可明显降低LDH患者VAS评分,升高JOA评分,提示其治疗LDH临床疗效显著;另一项关于腰痹通胶囊对LDH炎性因子影响的研究[33]表明,腰痹通胶囊有助于减轻患者疼痛感受,降低VAS评分、血清白细胞介素(interleukin,IL)-6和IL-8水平,说明腰痹通胶囊有助于患者局部炎性反应吸收,镇痛效果更显著,与本研究的结果一致。其药理机制可能为腰痹通胶囊中含有的皂苷类[34]通过多通路、多靶点发挥镇痛作用,有研究指出人参皂苷Rg1可显著提高实验小鼠耐力及调节血清和骨骼肌中相关生化指标的水平,一项实验研究 [35]以人参皂苷Rg1含量为质控指标,将腰痹通胶囊组大鼠药物剂量设置为临床等效剂量的2、1、0.5倍,结果显示腰痹通胶囊3个给药剂量组均能不同程度抑制血清中3种炎性因子[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β和IL-6]的升高趋势从而发挥镇痛作用。此外,还有研究[36-38]认为独活中的香豆素类可减少滑液中炎性介质IL-1的分泌、促进TGF-β的分泌,缓解对软骨细胞的破坏,并提高血清中总超氧化物歧化酶的活性发挥抗氧化作用。

本研究的局限性:①纳入分析的研究普遍未提及盲法及分配隐藏,故存在一定的偏倚风险;②纳入的各项研究药物用法存在不完全一致,不同中成药亚组纳入的患者数量不平衡,对检验结果可能存在一定影响,故置信区间较大;③纳入研究的结局指标不尽相同,此次研究只针对4个指标进行分析,其他指标如Oswestry功能障碍指数评分、炎性因子指标、活动度等由于研究报道较少,未进行分析;④纳入研究的对照组干预治疗大多数为非甾体抗炎药,个别文献为营养神经或激素药物,因文献数量少而未单独分析,今后可补充相关研究进一步探索。

综上所述,口服中成药联合常规西药治疗LDH可提高临床疗效,其中腰痹通胶囊在降低VAS评分、改善JOA评分排名以及提高有效率方面均占有优势,但由于中医本身具有四诊合参,辩证施治的特点,临床应用仍需结合具体病证。受纳入研究数量和质量限制,上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。

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