目的  对胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）联合二甲双胍治疗2型糖尿病（T2DM）进行经济学评价。

方法  从我国卫生体系角度出发，基于7项GLP-1RA联合二甲双胍治疗T2DM的随机对照试验（RCT），构建二甲双胍单药或联合GLP-1RA治疗T2DM的Markov模型，模拟治疗期间T2DM无并发症、T2DM伴并发症以及死亡3种状态的动态变化。模型以质量调整生命年（QALYs）为健康产出指标、以3倍我国2023年人均国内生产总值（GDP）为意愿支付（WTP）阈值。模型循环周期设定为1年，共计模拟20年，采用Markov模型进行队列模拟，以增量成本-效用比（ICUR）为评价指标，从而获得每种治疗策略的长期成本、效用及其经济性。通过对成本、效用及贴现的敏感性分析，检验研究结果的稳定性。

结果  与二甲双胍单药治疗相比，5种GLP-1RA类药物（利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽）联合二甲双胍治疗方案的ICUR均小于3倍我国2023年人均GDP，增加的成本可接受。敏感性分析中各参数在设定的范围内变化，或将模拟时间延长至30年或50年，对研究结论无显著影响；概率敏感性分析结果表明，WTP阈值为3倍我国2023年人均GDP值（268 074元）时，二甲双胍联合司美格鲁肽0.5 mg方案具有成本-效用优势的概率最高，约为99.7%。

结论  对于T2DM患者，相比于二甲双胍单药治疗，利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽以说明书推荐剂量联合二甲双胍治疗方案均属于优势方案，具有经济性。

糖尿病为全球性的重大公共卫生问题，据国际糖尿病联盟发布的第10版全球糖尿病地图 [1]统计，2021年全球糖尿病粗患病率为10.5%。预计到2045年全球糖尿病患者将达7.83亿人，其中90%为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）。中国糖尿病的流行趋势与全球一致，我国糖尿病患病率从2007年的9.7%上升至2013年的10.4%，并在2017年的研究中上升至11.2%[2]。T2DM作为目前尚无法治愈的慢性疾病，其治疗费用随并发症的出现而显著增加[3]。因此，延缓并发症的出现、降低死亡率，不仅有利于T2DM患者生命质量的提高，也可降低社会的经济负担。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）是内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，作为一类新型的降糖药，近年在T2DM治疗中的地位不断提高，国内外多个指南[4-6]已将GLP-1RA列为二线治疗药物，美国临床内分泌医师协会联合美国内分泌学会共识声明[7]中已将其列为一线治疗选择。目前，二甲双胍仍为T2DM的一线治疗，然而部分T2DM患者使用二甲双胍单药治疗无法使血糖达标。而较好的血糖控制无疑是T2DM患者延缓并发症、提高生活质量的首要因素，因此，通过对不同降糖方案进行经济学分析，筛选出安全、有效、经济的降糖方案具有必要性。本研究基于国内、国际相关临床研究及成本数据，从我国卫生体系角度出发，通过建立 Markov模型，计算和分析GLP-1RA联合二甲双胍治疗T2DM患者20年的健康产出和资源消耗，以期为卫生决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 目标人群与干预措施

本研究的目标人群为稳定期T2DM患者，经过口服二甲双胍至少6周以上（≥1  500  mg·d^{- 1}）血糖未得到充分控制，或经专家评估可纳入研究的合格患者，病程超过1年的稳定期T2DM患者，年龄≥18岁，糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~11%；研究开始前3个月内未发生过糖尿病急性并发症或处于疾病急性期患者；无特殊疾病史，如癌症等；研究开始前3个月内未发生过可能影响试验结果的行为，例如服用其他降糖药、配合强化减重训练、使用激素等；用药方案包括：使用在中国已上市的8种GLP-1RA类药物之一（利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、艾塞那肽微球、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽），按照说明书推荐使用的规范剂量、用药持续时间至少为24周；主要的疗效评估指标为HbA1c。

本研究最终数据来源于7项关于GLP-1RA联合二甲双胍治疗T2DM的临床随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）[8-14]（未检索到以贝那鲁肽为干预措施、符合条件的RCT研究），7项研究的研究对象均基本符合本研究的目标人群标准（利司那肽相关研究较少，仅检索到1项符合条件的、为期13周的研究，因此也将其纳入），各研究的信息见表1。

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  表格1 纳入研究的基本信息

  Table 1.Basic information about the studies selected

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1.2 构建Markov模型

根据T2DM病程进展及转归特点，可简易地将T2DM患者划分为3种Markov状态[15-16]：T2DM无并发症期、T2DM伴并发症期和死亡，其中死亡为吸收态，采用TreeAge Pro 2011软件进行Markov模拟，3种状态间相互转移关系见图1。基本假设包括：①所有转移概率均为固定值，不考虑动态概率；②假设患者用药依从性为100%；③假设患者在死亡状态下不会产生额外成本。本研究的循环周期设定为1年，共模拟20年。使用TreeAge Pro 2011软件自带的半周期公式，对模型中各治疗方案的成本和产出进行校正。

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  图1 Markov模型结构

  Figure 1.Markov model structure

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1.3 模型参数确定

1.3.1 成本

本研究从我国卫生体系角度出发，仅考虑直接医疗成本。研究中的药品价格信息来源于药智网（https://www.yaozh.com/）截止2022年11月公布的最新药品中标价格。除外药品费，本研究中直接成本还包括T2DM治疗的背景费用，即无论患者有无并发症都需要支付的常规检查费用；对于T2DM伴并发症的患者，还需额外考虑并发症治疗费用。本研究中T2DM患者的一般检查、材料费等背景治疗费用参考宋安民等[17]的研究，为1 223.70元/年；T2DM并发症治疗费用参考袁虹等[18]的研究，为15 389.13元/年。本研究中假设患者复查周期均为1年。因此，T2DM无并发症状态的总成本=药物费用+背景治疗费用；T2DM伴并发症状态的总成本=药物费用+背景治疗费用+并发症治疗费用。成本参数见表2。

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  表格2 各状态治疗成本

  Table 2.Total cost of treatment by status

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1.3.2 健康效用值及贴现率

以质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）作为健康产出变量。健康效用值指计算QALYs中使用的健康权重。本研究所需健康效用值参数来源于一项欧洲关于T2DM的研究[19]。T2DM无并发症、T2DM伴并发症、死亡3种状态的健康效用值分别为0.81，0.69，0。

由于本研究旨在通过Markov模型对于T2DM的病程进行长期预测分析，根据《中国药物经济学评价指南2020》[20]建议当研究时限为1年以上时，研究应当对于成本和健康产出进行贴现。根据针对我国药物经济学评价贴现率取值的模型公式[21]，采用国家统计局公布的最新国内生产总值增长率、人均国民总收入增长率以及1年期贷款利率的相关数据，计算得到适应我国当下的贴现率为3%。

1.3.3 状态转移概率

由于7个RCT[8-14]均未对并发症进行详细统计，因此无法直接通过纳入试验的数据计算出各状态间相互转化的年转化率。故本研究以英国糖尿病前瞻性研究（The United Kingdom Prospective Diabetes study, UKPDs）[22]为基础，并采用Clark研究[23]中的结论，即当HbA1c处于7%~11%范围时，HbA1c水平相对改善10%，并发症的相对风险降低40%，从而估计各治疗方案治疗T2DM的转换概率。在静态Markov模型中，可通过在一定时间间隔（t）内的率（r）来估计各状态的转移概率（P），即：P＝1-exp（-rt）[24]。基于纳入的RCT中GLP-1RA对HbA1c净改善效果及其相对于基线值的降低百分比，从而计算T2DM并发症、死亡的年发生率（表3）以及各状态间年转化率（表4）。

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  表格3 T2DM并发症及死亡的年发生率

  Table 3.Annual incidence of type 2 diabetic complications and deaths

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  表格4 各状态间年转化率

  Table 4.Annual transfer probability by status

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1.4 成本-效用分析

1.4.1 分析方法

将上述参数输入TreeAge Pro 2011软件所构建的Markov模型中，对各治疗方案进行为期20年的队列模拟。采用QALYs作为产出指标，并以增量成本-效用比（ICUR）进行增量分析。意愿支付（WTP）阈值评价ICUR是否可被接受，且通常以国内生产总值（gross domestic product, GDP）作为阈值标准。世界卫生组织（WHO）关于药物经济学评价的推荐意见[20]：ICUR＜人均GDP，增加成本完全值得；ICUR介于1~3倍人均GDP，增加成本可以接受；ICUR＞3倍人均GDP，增加成本不值得接受。本研究将WTP阈值设定为3倍我国2023年人均GDP，据国家统计局网站 [25]公布，我国2023年人均GDP为89 358元，故WTP阈值为268 074元/QALY。

1.4.2 敏感性分析

为检验研究的结果的稳定性，对各方案的成本、健康效用值和贴现率进行敏感性分析，包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。参考《中国药物经济学评价指南2020》[20]以及多数同类文献，本研究对单因素敏感性分析范围设置，成本范围设定为在基线值±25%，健康效用值范围设定为基线值±10%，贴现率范围为0%~8%。

概率敏感性分析中各参数定义分布类型依据《中国药物经济学评价指南2020》[20]推荐确定，成本的分布类型为Gamma分布，状态效用值为Beta分布，贴现率为Normal分布。用于概率分布参数的均值为各成本值或效用值，标准差取值为（成本或效用值的上限－下限）/（2×1.96）。

2 结果

2.1 队列模拟结果

分别对7种GLP-1RA类药物联合二甲双胍治疗方案的Markov模型进行队列模拟分析。当模拟治疗20年后，在不同的GLP-1RA联合二甲双胍方案中，二甲双胍联合司美格鲁肽1.0 mg该方案的并发症比例和死亡比例最低，分别为0.083，0.022，与二甲双胍单药治疗相比，相当于每1 000例联用司美格鲁肽1.0 mg的T2DM患者，可延迟291例并发症的出现，减少105例的死亡。在各个治疗方案下，T2DM患者3种状态的比例见表5。

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  表格5 队列模拟20年后各治疗方案的各状态比例

  Table 5.Probability distribution in Markov model of each schemes after 20 years of circulation

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2.2 成本-效用分析

对各治疗方案的Markov模型进行成本-效用分析，在循环20个周期后，单用二甲双胍治疗T2DM的累计成本最低，为73 786.76元，但与之对应的累计健康效用产出也为最低，为11.16 QALYs，在所有联合GLP-1RA的方案中，司美格鲁肽1.0 mg联合二甲双胍方案所获得的效用最多，为12.04 QALYs。除艾塞那肽微球和利司那肽外，其余GLP-1RA联合二甲双胍方案的ICUR均小于WTP阈值（268 074元/QALY），表示具有成本-效用优势；尤其是二甲双胍联合艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽100  μg、司美格鲁肽0.5 mg方案的ICUR低于1倍我国2023年人均GDP，认为这3种方案增加成本完全值得，极具经济价值。见表6和图2。

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  表格6 各治疗方案的成本-效用分析结果

  Table 6.Cost-utility analysis results of all therapeutic protocols

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  图2 各联合用药方案相比于二甲双胍单药治疗的增量成本-效用分析

  Figure 2.Incremental cost-utility analysis of all combination therapeutic protocols compared with metformin alone

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为检验模拟终止时间对结果的影响，使用TreeAge Pro 2011软件分别以30年、50年为终止时间进行了模拟。在模拟周期为30年时，二甲双胍联合利司那肽或艾塞那肽微球方案仍不具有经济性，其余方案的成本均可接受。在模拟周期为50年时，利司那肽联合方案对应的ICUR小于WTP阈值，此时可认为该方案具有成本-效用优势。此外，以30年为终止时间时，新增度拉糖肽0.75 mg联合二甲双胍方案的ICUR（65  187.95元/QALY）小于1倍我国2023年人均GDP；在以50年为终止时间时，相对于二甲双胍单药治疗，新增2种联合用药方案的ICUR小于1倍我国2023年人均GDP，分别为二甲双胍联合司美格鲁肽1.0 mg（65 444.02元/QALY）、二甲双弧联合利拉鲁肽1.2 mg（74 536.19元/QALY）。总体来说，改变模拟时间对结果无明显影响，本研究结论稳定性较好。

2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析

敏感性分析结果显示，与二甲双胍单药治疗相比，二甲双胍联合利拉鲁肽1.8 mg或联合聚乙二醇洛塞那肽200 mg，其T2DM无并发症状态阶段的成本和无并发症状态阶段的效用值对ICUR影响较大，其余治疗方案的经济性均未受显著影响，见图3。

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  图3 各联药方案对比二甲双胍单药敏感性分析飓风图

  Figure 3.Hurricane chart of sensitivity analysis in each combination treatment regimen versus metformin alone

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2.3.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析通过1 000次的二阶Monte Carlo模拟，得到各联药方案相比于二甲双胍单药治疗的成本-效果可接受曲线，见图4。在基线WTP阈值时，与二甲双胍单药治疗相比，艾塞那肽、司美格鲁肽0.5 mg、度拉糖肽0.75 mg、聚乙二醇洛塞那肽100 μg联合二甲双胍具有成本-效用优势的概率是100%，利拉鲁肽1.2 mg、司美格鲁肽1.0 mg、聚乙二醇洛塞那肽200 μg、利拉鲁肽1.8 mg、度拉糖肽1.50 mg联合二甲双胍具有成本-效用优势的概率分别是97.5%，92.9%，90.4%，89.6%，74.4%，利司那肽和艾塞那肽微球联合二甲双胍具有成本-效用优势的概率较小，分别为16.8%，0.0%。

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  图4 各联药方案分别与二甲双胍单药治疗比较的成本-效用可接受曲线

  Figure 4.Cost-utility acceptance curve of each combination therapeutic protocols compared with metformin alone

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对所有治疗方案进行综合比较，当WTP阈值为268 074元/QALY时，二甲双胍联合司美格鲁肽0.5 mg方案具有成本-效用的概率最高，达99.7%，艾塞那肽和聚乙二醇洛塞那肽100 μg方案相比于二甲双胍单药治疗的成本-效用优势概率接近0，分别0.1%和0.2%，其余联合用药方案的成本-效用优势概率均小于二甲双胍单药治疗，见图5。

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  图5 所有治疗方案的成本-效用可接受曲线

  Figure 5.Cost-utility acceptance curve of all therapeutic protocols

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3 讨论

本研究首次探索二甲双胍联合不同种类的GLP-1RA对治疗T2DM疗效，并使用Markov模型对其进行长期经济学评价。不仅呈现了在二甲双胍单药控制不佳的患者中联用GLP-1RA的成本-效用优势，同时对不同种类的GLP-1RA之间呈现出比较。而既往同类研究多关注单种GLP-1RA与其他治疗方案比较或个别GLP-1RA类药物之间比较，无法提供全部GLP-1RA类药物之间比较。

糖尿病及其相关的心血管并发症是目前中国社会的主要疾病负担[26]。GLP-1RA作为一类新型降糖药，除改善血糖外，还可带来减重及心血管获益，最近受到临床青睐。本研究结果也证实，当循环到20个周期时，与单用二甲双胍相比，二甲双胍联合GLP-1RA治疗T2DM患者的死亡率、并发症发生率均更低，且联合用药方案（除外利司那肽和艾塞那肽微球）在患者健康获益的同时，所增加的成本皆可为患者所接受，对于T2DM这一需终身用药的慢性疾病来说有重要意义。本研究中，相比于二甲双胍单药治疗，利司那肽仅减少0.9%的T2DM患者并发症，而其余GLP-1RA类药物则可减少16.1%~29.1%的患者并发症，推测利司那肽不具有经济性的原因之一可能是所纳入的研究治疗时间过短，仅为13周，而其他研究的持续时间均在24周及以上；此外，就本研究而言，艾塞那肽微球不具有经济性的原因主要为单价过高，其年度费用达25 803元，是其他GLP-1RA周制剂价格的2.5~7.0倍。

本研究结果显示，就当前我国经济消费水平而言，二甲双胍联合艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽100 μg、司美格鲁肽0.5 mg方案的ICUR低于1倍我国2023年人均GDP，方案经济价值极高。在ICUR方面，二甲双胍联合艾塞那肽方案，每增加1单位QALY所需增加的成本最少，为38 137.12元，主要原因可能包括艾塞那肽价格较低，以及所纳入的艾塞那肽研究的持续时间较长，为52周，而其余大部分研究持续时间为24~30周，因此可能会在一定程度上高估艾塞那肽的治疗效果，然而其作为早期上市的日制剂，艾塞那肽每日需皮下注射2次，对于患者来说使用的便捷性欠佳，故依从性受限。聚乙二醇洛塞那肽100 μg、司美格鲁肽0.5 mg联合二甲双胍治疗ICUR同样小于1倍我国2023年人均GDP，且两者均为周制剂，其中聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚来美）为国产原研药品，聚乙二醇洛塞那肽100 μg年度药品费用仅为4 863.04元，价格优于大多数GLP-1RA，为T2DM患者的较优选择。从经济性分析的结果来看，似乎更小剂量的GLP-1RA具有更好的经济性；然而从所纳入的RCT结果来看，更高剂量的GLP-1RA降糖效果更好，主要问题在于GLP-1RA的总体价格水平较其他降糖药仍有较大差距 [27]。因此，虽近年来GLP-1RA的价格已有较大幅下降，仍期待其费用能进一步下调。

司美格鲁肽1.0 mg相比于二甲双胍单药的QALY产出最大，为0.88 QALYs，利拉鲁肽1.8  mg仅次于司美格鲁肽1.0 mg，为0.74 QALYs，两者由于价格较昂贵，其成本-效用优势需要长期使用才可体现，且在利拉鲁肽和司美格鲁肽与其他GLP-1RA比较的长期模拟研究中，两者也常展现出更大的优势[28-32]。在本研究设定的WTP阈值下，司美格鲁肽0.5 mg是最具有成本-效用优势的方案，当对各方案进行综合分析，可以发现当WTP阈值≥268 074元/QALY，司美格鲁肽0.5 mg持续为最优方案。此前，一项Meta分析[33]表明，司美格鲁肽0.5 mg在降低HbA1c水平和体重方面与利拉鲁肽1.8 mg相当；且与目前市场上可获得的其他GLP-1RA相比，司美格鲁肽在降低主要不良心血管事件方面具有更好的疗效。因此司美格鲁肽可能是T2DM基于长期效益假设最具成本-效益的治疗方法，本研究同样支持这一观点。

本研究主要从我国卫生体系角度出发，但若从患者角度进行研究，可能因为WTP阈值过高而使结果产生差异。据国内对糖尿病患者的WTP阈值调查[34]发现，患者对血糖控制指标完全恢复正常的每年WTP阈值中位数为12 000元，若以此为标准，则此时所有联合用药方案均不具有经济性。然而目前国内还没有关于QALY价值的统一标准，目前仍按WHO关于药物经济学评价的推荐意见为主，即ICUR仍以3倍人均GDP为界限进行分析[20]。

本研究还存在一定的局限性：①数据来源方面，不同种类GLP-1RA的疗效数据均仅使用一项大型RCT的数据，且其中有4项研究[8,10-11,14]的疗效数据不包括中国人群样本，原因是未检索到符合条件的我国人群的相关大型临床试验，但由于研究样本来自多个国家或多中心，所以产生选择偏倚的可能性相对小，人群仍有相当程度的代表性，故认为同样适用于我国人群，也期待国内有更多的研究评估GLP-1RA的有效性，为GLP-1RA在我国人群中的相关分析提供更多依据。②不同研究间无法确保完全一致或统计学意义上的一致，比如试验持续时间，但本研究在确定研究对象及试验设计时设定了一系列标准，从而尽可能确保各研究人群的基线情况基本一致。③从模型构建角度看，模型仅包括3个状态，无法完全模拟T2DM及其并发症之间的复杂转移及疾病演变细节，此外本研究对于T2DM各状态间的转移率采用静态转移率而未考虑Markov状态转移概率随时间变化的情况，对研究结果的精确性造成一定程度的影响，而区别于肿瘤性疾病的病程特点，T2DM作为慢性疾病缺乏生存分析的相关数据，从而无法采用基于生存分析的动态转移率计算，故此误差无法精确估算。④进行成本估算时，未考虑直接非医疗成本、间接成本和隐形成本。⑤由于目前国内尚缺乏GLP-1RA联合二甲双胍治疗T2DM的大型RCT，故本研究模型转移概率及效用估计均来源于国外相关大型研究，该研究结论是否适用于中国人群还有待进一步考证。⑥本模型中的转移率计算的关键是，基于HbA1c相对于基线的净减少量，然而GLP-1RA除降糖作用外的另一个重要临床作用是减重，而本研究只考虑HbA1c改变对转移概率的影响，而未将减重效果共同纳入计算，原因是目前尚无报道减重对于T2DM各项并发症发生率影响的相关文献，故本研究关于GLP-1RA联合二甲双胍治疗的效果很可能被低估。尤其是对于像利拉鲁肽这类以减重效果为主导的GLP-1RA，其疗效更可能被低估。因此，还有待更多深入的研究验证GLP-1RA联合二甲双胍的经济性，为临床决策提供更多科学、可靠的依据。尽管存在以上不足，本研究通过对模拟终止时间的变换、敏感性分析对研究结论进行验证，发现结果并未显著改变，提示研究结果稳健。

综上所述，国内已上市的5种GLP-1RA类药物（利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽、聚乙二醇洛塞那肽、司美格鲁肽），当以说明书推荐剂量联合二甲双胍治疗T2DM时，相比于二甲双胍单药治疗，均更具成本-效用优势，期待以上研究结果能为政府及医疗机构提供必要的药物经济学参考依据。

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