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目的 建立生长抑素药物利用评价（DUE）标准，评价生长抑素临床使用合理性，为临床合理用药提供参考依据。
方法 以注射用生长抑素说明书为基础，参考相关指南和文献建立其DUE标准细则。依据制定的DUE标准细则，对北海市人民医院2021年1—12月使用注射用生长抑素的住院患者病历进行用药合理性评价。
结果 共纳入病历407份，用药合理率为94.84%。不合理用药主要表现在适应证（13例，3.19%）、用药频次（7例，1.72%）和药物相互作用（1例，0.25%）等方面。
结论 建立的注射用生长抑素DUE标准细则具有较强的可操作性和实用性。该院注射用生长抑素临床应用基本合理，但仍存在一些不合理用药现象，应加强干预。
生长抑素为环状十四氨基酸肽，在人体下丘脑、脑干、脊髓、胃肠道、胰腺、心脏及甲状腺等组织中存在。1973年Barezau等[1]首先在羊下丘脑中分离和提取出生长抑素，并发现其可特异性抑制生长激素释放功能。随着进一步研究，生长抑素的多种生理学作用逐步被阐明，它可以抑制内分泌激素[2]，抑制胃液及胰液的分泌[3]，降低内脏（尤其是肝脏）血流量而不引起体循环动脉血压的显著变化[4]，作为递质和神经调质具有调节神经元功能[5]等作用，因而被临床广泛用于消化道出血、糖尿病酮症酸中毒及肠瘘的辅助治疗、内镜下逆行胰胆管造影后并发症的预防、内分泌相关肿瘤等疾病的治疗[6-7]。但目前国内尚缺少注射用生长抑素合理应用评价标准的相关研究。为了评价药物临床使用的合理性，美国药师协会在20世纪60年代提出药物利用评价（drug use evaluation, DUE）方法，根据DUE标准判断药物的适应证、禁忌证、药物用法用量及药物联用等是否合理，可进一步发现用药过程存在或潜在的问题，及时制定并实施干预和改进措施，以优化治疗效果，促进临床更合理用药[8]。本研究拟参考药品说明书、治疗指南及相关文献建立注射用生长抑素的DUE标准细则，并对北海市人民医院（以下简称“我院”）注射用生长抑素使用情况进行回顾性分析，为临床合理用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 注射用生长抑素DUE标准细则的制定
以注射用生长抑素说明书（海南中和药业股份有限公司，规格：3 mg/支，最后修改日期：2021年09月02日）为基础，参考急性胰腺炎、下消化道出血及肠梗阻等疾病的治疗指南和相关文献资料[9-16]，制定注射用生长抑素DUE标准细则的初稿。采用专家咨询法进行两轮问卷调查，邀请我院使用生长抑素相关科室的高级职称医师4名（消化内科、感染性疾病科、内分泌科、肝胆腺体外科各1名），我院2名高级职称、2名中级职称及院外2名高级职称临床药师作为咨询专家。第1轮咨询采用Likert 5级评分法，对标准细则初稿中每个条目从科学性、实用性和可行性3个方面进行评分，平均分大于3.5分作为该条目的可用标准，同时对初稿提出具体修改意见。根据专家意见对初稿进行修订后，按相同方法进行第2轮问卷调查，最终拟定注射用生长抑素的DUE标准细则。
1.2 生长抑素DUE标准细则的应用
1.2.1 资料来源
采用回顾性调查法，通过我院美康合理用药系统调取2021年1—12月使用注射用生长抑素住院患者的病历。纳入标准：患者的基本信息齐全、病历记录完善、生长抑素用药情况完整；排除标准：医嘱未执行,或者无法评价疗效与疗程且因疾病本身引起死亡的病例。本研究已获得北海市人民医院医学伦理审查委员会批准[编号：北医（伦审）2023年第027号]，并豁免患者知情同意。
1.2.2 病历信息提取
根据注射用生长抑素的DUE标准细则设计病历调查表，收集患者的基本信息、临床诊断、实验室检查、生长抑素使用情况（用法用量、联合用药、疗程）、不良反应及用药结果等信息。
1.2.3 用药合理性评价
依据制定的注射用生长抑素DUE标准细则，由2名参与标准制定的临床药师对病历调查表逐项进行分析评价并交叉复核，若存在意见分歧，通过查阅资料或咨询专家讨论决定。以完全符合DUE标准细则作为用药合理，不符合标准细则中任何一条则视为不合理。记录不合理用药情况。
1.3 统计学分析
采用Microsoft Excel 2016软件进行数据录入整理，采用SPSS 27.0软件进行描述性统计分析，计量资料以
表示，计数资料以n（%）表示。
2 结果
2.1 注射用生长抑素DUE标准细则
注射用生长抑素DUE标准细则各条目科学性、实用性和可行性的平均评分分别为4.83，4.71和3.98分，表明专家对标准细则各条目的科学性、实用性和可行性均较为认可。标准细则由用药指征、用药过程及用药结果三部分组成，评价指标包括适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量、疗程、药物相互作用、不良反应监测、疗效监护，具体内容见表1。
2.2 病例情况
收集到符合纳排标准的住院患者病历407份，其中男296例，女111例；年龄10~101岁，平均年龄（56.28±17.43）岁；用药疗程1~30 d，平均疗程（5.87±4.06）d；病历涉及15个科室，以消化内科（197份，48.40%）、急诊医学科（63份，15.48%）、重症医学科（36份，8.85%）使用较多。
2.3 用药合理性评价结果
407份使用生长抑素的病历，临床应用合理的病历有386份，用药合理率为94.84%。不合理用药21例，主要表现为适应证不适宜（13例，3.19%）、用药频次不适宜（7例，1.72%）和药物相互作用（1例，0.25%）。
2.3.1 用药指征
407份病历中，符合适应证用药的394例，不符合适应证用药的包括上消化道穿孔不伴出血、直肠切除术后、胆总管空肠吻合术后、化疗相关性肠炎、胸主动脉夹层破裂、气管渗血、胆管结石伴胆管炎、肝癌破裂出血、胰头占位等，具体见表2。未见禁忌证用药情况。
2.3.2 用药过程
用药频次不合理7例，生长抑素半衰期短，需要连续输注才能达到有效血药浓度，单次剂量3 mg，qd给药无法维持有效血药浓度。药物相互作用不合理为与吗啡联合用药，导致吗啡镇痛效果降低，应避免两药联用。此外，1例患者发生低血糖药品不良反应，经停药输入50%葡萄糖注射液处理后好转。
2.3.3 用药结果
387例患者使用生长抑素后，症状、体征及实验室检验指标均有一定程度的改善，但仍有20例患者使用生长抑素或联合其他方案后症状体征及实验室检查结果未有改善。
3 讨论
3.1 适应证合理性评价
生长抑素临床应用范围广，实际使用中存在超说明书适应证用药的问题，其中应用较多的为急性胰腺炎。急性胰腺炎是由于各种病因导致胰酶异常激活，引起胰腺的炎症反应，病情严重者可产生全身炎症反应综合征，同时伴有器官功能障碍的急腹症。《中国急性胰腺炎诊治指南（2019年）》[9]认为生长抑素及其类似物治疗胰腺炎的作用机制为直接抑制胰腺外分泌，减轻胰腺的炎症反应；《急性胰腺炎急诊诊断及治疗专家共识（2021版）》[10]建议生长抑素及其类似物应在发生早期足量使用，广东省药学会发布的超说明书用药目录2022年版收录有生长抑素可用于急性胰腺炎患者[11]。另一个超说明书适应证使用的为下消化道出血，出血部位包括小肠和结直肠[12]。由于下消化道结构冗长，出血病因较多，诊治较为困难。一项Meta分析研究[17]纳入4篇生长抑素类似物对胃肠道血管畸形的回顾性研究，另一项生长抑素类似物对小肠血管畸形导致出血的多中心前瞻性随机对照研究[18]，结果均显示生长抑素治疗有效。《下消化道出血诊治指南（2020版）》 [12]指出对于出血部位不明确或弥漫性病变，不适用于其他方式（内镜、手术或者血管栓塞造影）治疗或经常规治疗后无效的小肠出血患者，可以考虑使用生长抑素及其类似物进行治疗。对于结直肠部位的出血，部分研究结果表明生长抑素可能对结直肠相关血管畸形出血有一定治疗作用[19- 20]。肠梗阻也是超说明书适应证使用较多的诊断，肠梗阻是临床常见的外科急腹症之一，生长抑素可显著减少胃肠积液的集聚，减少因大量积液引起肠管的缺血性改变及扩张，加快肠壁血液循环系统的恢复，促进炎症消退[16]。一项Meta分析[13]生长抑素对粘连性肠梗阻患者可降低每日胃肠减压量，减少腹痛腹胀缓解时间、肛门排气时间及住院时间。同时，有研究[14-16]提示生长抑素治疗恶性肠梗阻或术后早期炎性肠梗阻患者可减少临床症状时间，疗效确切。
据此，本研究认为注射用生长抑素用于急性胰腺炎，以及出血部位不明或病变弥漫、不适用其他方式或经常规治疗无效的下消化道出血及肠梗阻为具有循证医学证据的超说明书用药，评价为用药合理，但需在我院药事管理委员会进行超说明书备案，完善患者知情同意，用药过程中应加强监护。
不合理适应证中，用于上消化道穿孔不伴出血与直肠切除术后预防出血的病例较多。对于消化性溃疡穿孔，世界急诊外科学会指南[21]未见推荐使用生长抑素。检索文献未找到生长抑素预防直肠切除术后预防术后出血的相关研究，也未检索到用于消化道穿孔的高质量研究证据，仅有国内一篇纳入160例消化性溃疡穿孔患者的随机对照研究[22]，提示生长抑素可减少胃引流液，缩短住院时间，提高保守治疗消化性溃疡穿孔的成功率。然而目前仍缺乏高质量随机对照临床试验、指南或专家共识的支持，缺少充分的循证医学证据证明生长抑素对消化性溃疡穿孔及预防直肠切术后出血具有治疗意义。
3.2 用法用量及疗程评价
生长抑素血浆半衰期非常短，仅为1.1~3 min，需要连续输注给药[23]。药品说明书要求给药期间应不间断地输入，换药间隔不宜超过3 min。本研究中有7例患者3 mg，qd的给药频次难以持续地达到稳定有效的血药浓度，疗效无法保证。建议临床用药时严格按照药品说明书规定250 μg·h-1持续24 h滴注，糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗滴速最大可用至500 μg·h-1，药师应严格审核医嘱，保障患者用药安全有效。说明书中不同疾病的治疗疗程各异，本研究中平均用药疗程为（5.87±4.06）d，用药疗程均合理。
3.3 药物相互作用评价
药品说明书记载生长抑素可加强环己烯巴比妥、戊烯四唑的作用，未提及与吗啡联合使用的情况。有文献[24]报道生长抑素可拮抗阿片类镇痛药物的活性作用，故可能影响吗啡的镇痛效果。考虑生长抑素拮抗吗啡的镇痛效果，具体作用机制不明，应避免与这类药物联用，用药期间应注意患者的病情变化。
3.4 用药安全性评价
根据药品说明书，生长抑素对胰岛素及胰高血糖素的分泌具有抑制作用，在初期治疗会导致血糖水平的短暂下降。多篇文献[25-28]报道生长抑素导致低血糖不良反应的发生，不良反应发生时间在24 h内[29]，也有报道为24~72 h之间，发生率为14.7%[26]。低血糖为临床常见急症之一，如未及时有效治疗，甚至有生命危险。患者合并感染、用药种类多（超6种以上）、餐后血糖低于6.1 mmol·L-1时[30]，易发生低血糖；且静脉滴速越快，低血糖的发生率越高[31]。因此在生长抑素使用时应注意调整滴速并严密观察，对不良反应早发现、早识别、及时处理，避免严重后果的发生。
3.5 小结
综合本次DUE标准细则发现问题，为促进合理用药可在以下几方面加强改进：①加强医生生长抑素用药指征把控；②用药过程中，严格按照说明书速度250 μg·h-1持续滴注，注意控制滴速（糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗滴速可用至500 μg·h- 1）；同时关注药品不良反应，尤其是糖尿病患者需加强血糖监测；④当需要联合使用吗啡的时候，注意监测药物疗效；⑤医院的合理用药软件未能将药品适应证、用法用量及药物相互作用等内容提醒药师及医师，需加强维护完善系统，临床药师同时需充分发挥作用，及时对医嘱进行审核。本研究存在一定的局限性：如制定DUE标准时，选择咨询专家大部分来自我院，可能在有意无意中忽略用药存在的问题，影响标准的科学性与权威性；此外，在评价的过程中仅点评本院使用情况，代表性有限，后续可联合其他医院进行研究分析评价生长抑素的情况；临床疗效评价方面部分医生用药前后缺乏对血红蛋白、大便潜血试验等实验室指标检测，单纯根据症状描述欠客观。本研究提示应加强超说明书用药管理，并进一步关注特殊人群糖尿病患者应用生长抑素的问题。
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