目的  调查国内多地区心外科围手术期人血白蛋白（HSA）临床应用情况，结合临床指南评价其应用合理性，为促进HSA的合理应用提供参考。

方法  回顾性收集2019年4—6月全国8家医院行心外科手术患者的病历资料，统计患者一般资料、HSA的用法用量、疗程、费用，用药前后血清白蛋白水平等信息，分析HSA的使用情况，建立相关评价标准对其应用的合理性进行评价。

结果  共纳入患者449例，HSA用药合理率为81.1%。用药疗程＞2~5 d居多，HSA应用总量在50~99 g居多，用药目的主要为提高胶体渗透压、减轻渗出以改善间质水肿和术后扩充血容量。

结论  保证心外科围手术期HSA的合理应用，防止血液制品滥用需要引起临床的高度重视。

人血白蛋白（human serum albumin, HSA）是构成血浆白蛋白的主要成分，其生理功能主要是维持血浆胶体渗透压和扩充血容量。外源性HSA在临床上应用广泛，常用于外科手术、创伤以及其他危重患者的抢救。HSA是一种经常短缺的药物，价格昂贵，提高其应用的合理性，不仅能缓解供求紧张问题，还能降低患者住院费用，避免不必要的医疗资源浪费。

在心外科手术体外循环过程中，患者内皮细胞损伤，毛细血管通透性增加，全身发生炎症反应，白蛋白和体液由血管内转移到细胞间隙，常发生血容量不足和低白蛋白血症等问题[1]。目前，HSA是否需常规应用于心外科围手术期的治疗尚存在争议。有研究[2]认为HSA用于体外循环过程中，可以减少纤维蛋白原和血小板黏附，保护内皮细胞，维持血管壁的完整性，预防间质水肿，保持微循环的完整性等，但目前尚缺少大型临床研究数据证实心外科围手术期应用HSA是否优于其他胶体溶液[3-4]。本研究回顾性调查国内多家医院心外科围手术期HSA的临床应用情况，利用现有的证据进行评价，为临床HSA的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究在中国的7个城市共计8家医院实施，分别为中国医学科学院阜外医院、中国人民解放军北部战区总医院、天津市胸科医院、云南省阜外心血管病医院、中国科学技术大学附属第一医院、云南省第一人民医院、兰州大学第一医院、济宁市第一人民医院。8家医院均设有专门的心胸外科，年手术量超过1 000台，参与研究者均为各医院的临床药师。回顾性调查选取的时段内，各医院均未对心外科HSA的用药进行行政或药学干预。病例纳入标准：接受心外科手术治疗的成人患者（≥18岁），术式为冠状动脉旁路移植术和（或）心脏瓣膜置换术，包含急诊手术；手术时间为2019年4—6月。排除标准：术后24 h内死亡；二次开胸患者；接受心脏移植的患者；合并艾滋病、淋巴瘤、转移癌、未转移的实体瘤等消耗性疾病患者；接受胸腔镜或经皮手术、胸腺切除术、心包切除术和流产手术等患者；入院时间、手术名称、出院时间、性别、年龄等信息缺失者。本研究经中国医学科学院阜外医院伦理委员会审查批准（伦理批件编号：2020-1342），并豁免患者知情同意，各分中心也分别按照规定在各单位伦理委员会进行了备案。

1.2 资料收集

按照患者手术时间先后入组，设计调查表，利用各医院信息管理系统和电子病历系统，调取2019年4—6月接受心外科手术治疗成人患者中围手术期使用HSA的相关数据，内容包括性别、年龄、体重、合并症、临床诊断，HSA的用药原因、用法用量、疗程、费用，用药前后血清白蛋白（albumin, Alb）水平等。

1.3 HSA合理用药评价标准

本研究中HSA的临床应用评价标准主要参照美国大学医院联合会（UHC）制订的《人血白蛋白、非蛋白胶体溶液和晶体溶液的使用指南》（以下简称“UHC指南”）[5]、欧洲《免疫球蛋白及白蛋白使用推荐》[6]及HSA的药品说明书。低蛋白血症定义为Alb≤30 g·L^-1，2013年原国家卫生部颁布的卫生行业标准中HSA正常值为40~55 g·L^-1。

符合以下用药指征中任意一项即认定为合理用药：Alb≤30 g·L^-1；有明显低血容量血症，且已优先应用晶体和其他胶体溶液扩容效果不佳；急性肺水肿和（或）急性肾功能衰竭的患者，配合利尿剂，短期输注浓度为20%~25%的HSA；严重腹泻（＞2 L·d^-1）；呼吸衰竭、肺水肿。

1.4 统计学分析

应用Microsoft Excel 2013软件逐项、逐份录入相关信息，采用SPSS 22.0软件进行统计分析。连续性变量以x±s表示，分类变量或离散变量以n（%）表示。两组率的比较，采用χ²检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

根据“1.3”项下纳排标准，对各分中心上报的病历资料进行二次筛选，最终纳入8家医院的患者449例，包括中国医学科学院阜外医院251例，中国人民解放军北部战区总医院95例，天津市胸科医院31例，云南省阜外心血管病医院25例，中国科学技术大学附属第一医院18例，云南省第一人民医院18例，兰州大学第一医院9例，济宁市第一人民医院2例。449例中男性236例（52.6%），女性213例（47.4%）；患者年龄21~81岁，平均年龄（55.26±11.37）岁；体重39~75.5 kg，平均体重（67.03±12.34）kg；住院时长7~59 d，平均住院时长（17.69±7.78） d；术后并发症：脑梗死7例，切口感染1例，应激性溃疡1例，肺部感染13例，心内膜炎1例，出血14例；患者合并疾病：冠心病54例，高血压130例，糖尿病28例，高脂血症33例，高尿酸血症7例，陈旧性脑梗死20例，肺动脉高压110例，房颤130例，慢性肺病11例，肝功能异常15例，肾功能异常10例，心力衰竭70例。

2.2 用药指征及HSA应用的合格率

统计病程中记录的HSA使用原因并进行分类，病程中同时记录有多个用药原因的分别统计，涉及的术后应用HSA原因分布见表1。根据事先设定的合理用药指征，病程记录中用药原因包含提高胶体渗透压、减轻渗出或改善间质水肿的病例均判定为合理；用药原因为术后扩充血容量的病例，若优先应用晶体和其他胶体溶液的病例判定为合理，本研究中有7例用药原因为扩充血容量但未应用其他胶体溶液，且无其他胶体溶液禁忌证，判定为不合理用药；用药原因为低蛋白血症防治和未说明用药原因的病例，若符合围术期存在Alb≤30 g·L^-1的情况判定为合理，本研究中有15例用药原因为低蛋白血症的防治但围术期血清白蛋白浓度均大于30 g·L^-1判定为不合理用药，有63例未说明用药原因且围术期血清白蛋白浓度均大于30 g·L^-1判定为不合理用药。合计85例，占总病例数的18.9%。HSA临床应用合理率为81.1%。

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  表格1 术后应用HSA的原因分布

  Table 1.Distribution of reasons for postoperative application of HSA

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2.3 HSA的用量及费用占比

按照术后应用HSA时长进行分组，对各组例数进行统计，同时计算各组的人均HSA使用量、住院期间HSA药品费用占总药费比例，结果见表2。术后应用HSA以＞2~5 d的例数为最多，其次为0~2 d，但也有36例用药超过5 d，人均HSA使用量在150 g以上。用药时长＞2 d者，人均HSA费用占总药费比例≥20%。

按照术后HSA用药总量进行分组，对各组例数进行统计，具体见表3。HSA用药总量以50~99 g的例数最多，其次为20~49 g。

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  表格2 术后HSA用药情况分布（n, %, x±s）

  Table 2.Distribution of postoperative HSA medication use (n, %, x±s)

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  表格3 术后HSA用药总量情况分布

  Table 3.Distribution of total postoperative HSA consumption

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2.4 术后不同HSA用量患者术后并发症发生情况

将术后HSA用药总量分为＜100 g和≥100 g的2组，对2组术后并发症情况进行统计，其中急性肾损伤的判定根据《急性肾损伤AKI诊断和分期标准（KDIGO）》，即48 h内肌酐浓度与基线相比增加≥26.5 μmol·L^-1或7 d内肌酐浓度较基线水平增加≥50%，具体见表4。HSA用量≥100 g组急性肾损伤的发生率高于用量＜100 g组（P＜0.05），其他术后并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格4 术后不同HSA用量患者术后并发症发生率的比较

  Table 4.Comparison of postoperative complication rates in patients with

  different HSA dosages after surgery

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2.5 患者Alb水平与HSA的用量

统计患者术后48 h内的Alb水平，记录最小值。按照术后48 h内最低Alb水平进行分组，对各组例数进行统计，并计算每组例数占总例数的比例以及各组人均HSA使用量，具体见表5。术后48 h内Alb水平小于30 g·L^-1的患者占50.5%，人均HSA使用量在70 g以上；Alb水平在＞30~40 g·L^-1的患者占46.6%，人均HSA用量高于56 g；Alb水平大于40 g·L^-1的患者占2.9%，人均HSA用量超过95 g。

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  表格5 术后48 h内最低Alb水平与HSA使用量

  Table 5.Minimum Alb level and HSA consumption within 48 hours after surgery

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3 讨论

3.1 HSA使用基本情况

研究中住院期间HSA应用天数＞2~5 d的患者最多，其次为0~2 d，使用总量在50~99 g最多，其次为20~49 g。由于HSA的单价较高，使用量大，导致患者的用药负担加重，用药时长超过2 d的患者，平均HSA费用占住院期间药品总金额的20%及以上。本研究显示，术后HSA用量≥100 g的患者，急性肾损伤的发生率显著高于HSA用量＜100 g的患者，其他术后并发症发生率两组差异无统计学意义。然而HSA用量大是肾功能异常的原因还是结果仍需要进一步的研究。术后48 h内最低Alb水平与人均HSA用量的关系呈现中间少，两边多的态势。

3.2 HSA用药的合理性

由于HSA资源稀缺、价格昂贵，其临床应用是否合理越来越受到重视。HSA在临床应用广泛，文献报道[7-8]中对全院HSA用药合理性进行评价时，常将心外科应用HSA直接判断为合理。心外科术后患者临床情况复杂多变，HSA的用量、疗程需要根据患者病情确定，对于HSA合理应用的判定多集中在适应证的合理性。目前未有对心外科围手术期HSA用药合理性单独进行评价的报道。

心脏外科围手术期应用HSA常用于扩充血容量、缓解术后液体超载和间质水肿、纠正低蛋白血症、体外心肺循环泵预充液等。

5% HSA为等渗溶液，用于扩充血容量，增加等体积的血容量，可以用于失血过多的患者补充血容量和液体复苏治疗。《人血白蛋白在危重症患者应用专家共识》[9]推荐HSA用于心外科围手术期休克患者的液体复苏治疗，但应优先给予晶体和非蛋白胶体复苏再给予HSA[5- 6]，不建议将HSA作为液体复苏的一线选择。建议采用目标导向的液体疗法 [10-11]，使用器官灌注的综合测量参数动态评估手术期间和术后的容量状态、血管阻力和心输出量等，确定HSA输注的时机和剂量，实现充分复苏，避免过度复苏。本研究中有73例患者用药原因为术后扩充血容量，但扩充血容量通常在术后早期需要应用HSA，部分患者在血容量正常，且无其他适应证的情况下仍较长时间应用HSA。然而本研究为回顾性研究，很难识别出患者血容量正常的节点，该部分患者被判断为合理用药。其中有7例仅使用HSA而未应用其他胶体溶液，不符合优先给予非蛋白胶体复苏的要求，判定为不合理用药。

高渗（20%或25%）HSA配合利尿剂，可以缓解心脏手术后液体超载和间质水肿[12]。高渗HSA注入人体后会在几分钟内使液体从组织间隙进入血液循环，可达到高于输注溶液4~5倍的扩容效果，对伴有水肿的患者更适用。《免疫球蛋白及白蛋白使用建议》[6]中推荐对于Alb＜20  g·L^-1、有明显低血容量血症和（或）急性肺水肿和（或）急性肾功能衰竭的患者，配合利尿剂，短期输注20%~25%的HSA。本研究将用药原因为减轻渗出、改善间质水肿判断为合理用药，若按照意大利输血医学与免疫血液学协会工作组的推荐意见，仅在Alb水平严重降低，即低于20 g·L^-1时适用，且HSA应为短期输注，按照该标准，则多数HSA用药原因为减轻渗出、改善间质水肿的患者应判定为不合理。本研究中减轻渗出、改善间质水肿有199例，多数与其他用药原因共存。

低蛋白血症患者的死亡率和发病率更高[13]，HSA经常用于防治低蛋白血症，但对于低白蛋白血症的纠正是否改善预后尚存争议[14-15]。心外科患者低蛋白的原因是体外循环术后因毛细血管通透性增加引起液体向组织间隙转移，Alb在血管外的分布明显增加，可导致血容量不足和血浆胶体渗透压降低。输入的HSA分布到组织液中，对提高血浆胶体渗透压的意义不大。手术结束后机体应激反应逐渐恢复，渗透到组织液的白蛋白会回流到血管内，Alb水平可自行恢复；而且肝脏本身具有合成Alb的功能，对于血流动力学稳定且不伴有水肿的低白蛋白血症患者，重要的是治疗原发病，不推荐常规应用HSA。本研究中防治低蛋白血症有34例，多数与其他用药原因共存，其中15例用药原因仅为防治低蛋白血症，且其围手术期Alb均大于30 g·L^-1，判定为不合理用药，其他病例判定为合理。

HSA作为胶体溶液可用于体外心肺循环泵预充液[16]，通过提高泵中的胶体渗透压，减少血管内液体外移，目前在体外循环下，晶体是扩容的一线药物，与非蛋白胶体结合可较好地避免液体在肺间质积聚。HSA不作为常规用药，仅限高危患者，如体重过低、心脏移植、肺血栓栓塞切除、高龄、再手术、血小板减少、泵运时间过长的患者[12]。本研究中，未见病程记录中将泵预充液作为用药原因，可能是因为预充液仅在术中应用。

3.3 药师在心外科围手术期HSA合理使用中的作用

心外科应用HSA剂量大、时间长，给患者带来沉重的经济负担，药师可以通过多种方式综合干预，提高HSA的合理使用，降低HSA用量。文献[17-18]报道常见的方式包括制定本院HSA使用标准、设立严格的HSA使用审批制度和流程、举办循证医学为依据的HSA合理使用讲座，加强临床医师的从业培训和宣传，提供强有力的文献资料供医师学习，定期进行HSA使用情况点评，与违规用药医师进行沟通等，经过干预同期使用HSA的人数、平均用量、HSA占药品总费用均大幅度下降，且未对患者病情造成负面影响[19-20]。临床药师参与、建立评估体系等方式能协助医师在正确的时机为患者开具正确的药物和正确的剂量，避免药物间不良相互作用，有效促进HSA在临床准确、合理、有效地使用。建议药师与医护人员合作，建立合理使用评价体系，加大干预力度，避免药物滥用。

3.4 研究局限性

①HSA用量调查方面，部分医院存在HSA外购的情况，并不包含在本研究的数据范围内，因此实际用药总量、用药时长和药品费用较本研究所显示的数据更高。②HSA用药合理性判断方面，本研究为回顾性分析，根据患者病程记录中HSA用药原因和围手术期Alb的水平判断用药合理性，部分病历中对于用药指征未记录或记录不全，对合理性判断造成一定影响。在实际应用中，部分患者初始有用药指征，随着病情好转，原来的用药指征消失后仍继续应用HSA，若将该部分患者判定为不合理用药，则实际处方合理率更低。③本研究仅进行了横断面研究，缺乏临床药师介入HSA应用管理前后临床使用HSA情况的对比，后期可考虑进行该方面研究，为临床合理用药提供进一步的参考。

3.5 小结

对于HSA治疗血液动力学稳定的低蛋白血症、用于营养支持应该严格进行控制，HSA作为术后扩容的二线用药，是缓解水肿的临时用药，不应作为促进患者快速康复的免疫增强剂或者营养药。目前，不同国家、地区对于HSA的合理应用均有用药指南，但由于循证依据不同，判断标准也不尽相同，再加上疾病与患者自身情况的复杂性，缺乏HSA应用的大型临床研究等问题，目前各种指南推荐意见不完全一致，且药品说明书及指南标准适应证依然存在循证医学证据不充分的现象，给临床合理使用HSA造成困惑。

2012年原北京市卫生局组织制定了《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》，其中第二部分专项处方点评指南中包括了血液制品处方点评指南，HSA也在其中，北京很多医院也参照该指南对临床使用HSA进行点评和反馈，但由于现代医疗水平和对疾病及药物认知的局限性，以及缺少全国性的统一标准，导致临床用药时没有统一的标准和要求，增加了药师在促进HSA合理用药工作中的难度。在血液制品紧缺的背景下，提升全国HSA合理用药水平的问题亟待解决，2023年1月国家卫生健康委办公厅关于印发《第二批国家重点监控合理用药药品目录的通知》中将HSA纳入目录中，充分说明了国家要进一步加强血液制品临床合理使用的管理。建议增加对心外科合理应用HSA的关注度，开展大规模的随机对照试验对争议较大的问题进行研究，为HSA的合理使用提供更多的循证医学证据，希望国家尽快推出统一的使用标准，加强临床用药监督管理，让医药护人员共同合作来改善HSA的用药现状。

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