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目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统对胺碘酮相关呼吸系统不良事件（ADE）进行信号挖掘，为临床安全应用胺碘酮提供参考。
方法 提取FAERS数据库2016年第1季度至2021 年第4季度共24个季度的胺碘酮相关呼吸系统ADE报告数据，利用报告比值比法和比例报告比值法进行数据挖掘。得到有效信号后，再利用《国际医学用语词典》规范进行汉化及系统分类。
结果 获得与胺碘酮有关的ADE报告39 166份，其中胺碘酮相关呼吸系统ADE报告6 903份，有信号的首选语（PT）共71个，可分为8个高位组语（HLGT），其中呼吸系统疾病这一HLGT信号数25个，ADE报告3 199份，占比最多。报告数前5位的PT依次是呼吸困难、肺纤维化、咳嗽、肺毒性、间质性肺疾病；信号强度前5位的PT依次为肺毒性、肺纤维化、纵膈出血、机化性肺炎、膈肌瘫痪。死亡事件占比前3位的PT依次是呼吸衰竭、哮鸣、急性呼吸窘迫综合征。药品说明书中未收录的PT有29个，其中纵隔出血、膈肌瘫痪、纵膈血肿等胸部疾病虽发生频次不高，但与胺碘酮的关联性较强。
结论 需重视胺碘酮相关呼吸系统ADE的风险，尤其是肺毒性和急性呼吸道疾病，重点关注特殊人群（老年人、儿童），男性、老年可能为高危因素，加强用药前的肺功能评估及用药中、用药后的监测，及时诊断和治疗，降低胺碘酮相关呼吸系统ADE的发生风险。
胺碘酮（amiodarone）是一种具有高效抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物，自上市以来，已经成为应用最广泛的治疗室上性和室性心律失常的处方药物，除了抗心律失常的功效外，因其负性肌力小，成为心血管功能受损患者的理想药物[1]。但是，胺碘酮广泛而明显的不良反应却限制了其应用，胺碘酮的毒性可涉及中枢神经系统、心脏、肺、肝脏、甲状腺、胃肠道、泌尿生殖系统和皮肤。胺碘酮相关呼吸系统不良事件（adverse drug event，ADE）是其最严重的ADE之一，是其相关性死亡的主要原因[2]。2022年3月15日，英国药品及保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）发布通告[3]，提示使用胺碘酮的风险并建议对患者进行监测，其中重点提到了胺碘酮的呼吸系统毒性。胺碘酮的呼吸系统毒性一直是医务工作者以及患者关注的焦点，但目前尚未见基于相关数据库进行胺碘酮相关呼吸系统ADE的挖掘研究。本研究提取美国食品药品管理局不良事件报告系统（U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库的相关数据，对胺碘酮相关呼吸系统ADE信号进行挖掘和分析，以期为临床安全使用胺碘酮提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源与处理
1.1.1 目标ADE源数据收集
选取FAERS数据库2016年第1季度至2021年第4季度共24个季度的ADE数据，包括患者的人口学和行政信息、药物/生物信息、ADE、患者结局、报告来源、药物治疗开始和结束日期等，导入 MySQL 8.0数据库软件。通过MySQL 8.0在“drugname”字段进行模糊匹配，以“AMIODARONE”“CORDARONE”“NEXTERONE” “PACERONE”匹配胺碘酮，从中筛选出以胺碘酮为首要怀疑药物的报告。并删除24个季度ADE数据中的重复报告。
1.1.2 ADE编码系统
FAERS 数据库中 ADE 均采用由人用药物注册技术要求国际协调会（International Council for Harmonization，ICH）编制的《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA）中首选语（preferred terms，PT）、高位组语（high level group term，HLGT）、系统/器官分类（system organ class，SOC）进行编码并语言汉化[4]。
1.1.3 数据筛选
筛选药物不良反应信息（adverse drug reaction information, REAC）表中SOC编码为10038738（呼吸系统、胸及纵隔疾病）的记录进行数据分析。筛选患者结局信息（patient outcome information, OUTC）表中“DE（DEATH）”的记录，作为“死亡事件”。
1.2 信号挖掘与统计处理
使用 MedDRA 23.1 版对筛选的数据进行标准化，合并中文含义相同的PT。采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法进行ADE信号挖掘，该方法基于比例失衡法四格表（表1），利用相应的公式计算ROR 值、 PRR值和95%CI下限[5-7]。ROR法中报告数a≥ 3、且ROR的95%CI下限＞1，则为1个信号；PRR法中报告数a≥3、且PRR＞2，χ2＞4，则为 1个信号，筛选出有信号的PT（表2）。所有统计分析均使用Microsoft Excel 2019软件完成。
本文报告以下结果指标：胺碘酮相关呼吸系统ADE患者的基本信息（年龄、性别），报告者信息，报告的时间、国家分布、信号检测结果，及死亡患者报告频率前10位的HLGT和PT分类。
2 结果
2.1 ADE报告基本情况
以胺碘酮为首要怀疑药物的ADE报告39 166份，其中目标事件即呼吸系统相关ADE的报告6 903份（17.62%），目标事件涉及患者3 165例（33.58%）。报告数量从2016年开始逐渐增多，在2019年达到峰值，随后又呈逐渐下降趋势（表3），与FAERS数据库总报告数量的变化趋势基本一致（总体呈逐年升高趋势，2019年达到峰值，后开始减少）。报告人员主要包括卫生专业人员（医生、药剂师和护士等）占比58.04%和非卫生专业人员（消费者、律师和家庭成员等）占比41.96%。除去未知年龄的患者，老年患者（≥65岁）远远高于其他年龄段（50.81% vs. 10.18%），男性患者数量约为女性患者数量的1.79倍（60.98% vs. 34.15%）；报告主要来源为美国（53.36%）。\
2.2 信号检测结果
运用ROR和PRR法双重判定是否为有信号PT，共发现71个胺碘酮相关呼吸系统有信号PT，其中29个是药品说明书中未详细记载的信号，包括肺性高血压、纵膈疾病、肺嗜酸细胞增多症、肺实变、高敏性肺炎等，对发生频次和信号强度（ROR的95%CI下限）排名前50位的PT进行分析（表4、表5），发现肺毒性无论发生频次和信号强度均较高，与以往的研究结果和说明书相一致，提示应重点关注。根据MedDRA对有信号的PT进行HLGT分类排序，共划分成8个HLGT，分类后HLGT的信号数、ADE报告数见表6。在6 514份有信号PT的ADE报告中，呼吸系统疾病的ADE报告最多，共3 199份，占比49.11%；报告数较多的HLGT还有下呼吸道疾病（阻塞和感染除外），共2 508份，占比38.50%。此外，胺碘酮对婴幼儿呼吸系统也可能产生影响，在各种新生儿呼吸系统疾病这一HLGT中，婴儿呼吸暂停虽报告数较少，但涉及特殊人群，仍值得重点关注。
2.3 死亡病例报告事件分析
对胺碘酮相关呼吸系统ADE患者的结局进行分析，发现前三位分别是其他严重医疗事件4 801条（37.37%）、住院治疗3 943条（30.69%）、死亡1 932条（15.04%）。对胺碘酮死亡病例REAC表中报告的PT事件进行分析，FAERS数据库共收集胺碘酮死亡事件数据记录6 885条，其中呼吸系统相关死亡事件数据记录1 932条（28.06%），同时，对胺碘酮相关呼吸系统死亡事件进行MedDRA 归类分析，发现HLGT和PT前10位报告事件中呼吸系统疾病相关事件最为常见，达961条（表7），而死亡事件排名前10位的PT中呼吸衰竭、哮鸣及下呼吸道疾病因严重、罕见且占比较多，值得进一步研究与探索。
3 讨论
3.1 ADE发生的人口学特征
本研究从FAERS数据库中下载胺碘酮的ADE报告共39 166份，共涉及9 425例患者。其中目标事件即胺碘酮相关呼吸系统ADE报告6 903份（17.62%），目标事件涉及患者3 165例（33.58%）。ADE报告中男性患者是女性的1.79倍左右，这与大多数文献报道的胺碘酮相关ADE发生例数男性多于女性的结果相一致[8]，但目前对于胺碘酮相关ADE的发生是否存在性别差异尚存在争议[9]，具体机制尚无相关研究。本研究纳入的3 165例患者中，1 235例（39.01%）患者年龄未知，但对已知年龄的报告进行分析，老年（≥65岁）患者仍然是胺碘酮相关呼吸系统ADE的主要来源（50.81%），与既往研究结果基本一致[9]。有研究表明，年龄是胺碘酮引起肺部不良反应最重要的危险因素之一，老年患者更易受胺碘酮的影响[10-11]。与＜60岁的患者相比，患者年龄每增加10岁，胺碘酮的肺毒性可能会增加3倍[12]。综上，推测年龄可能是胺碘酮相关呼吸系统ADE的高危因素，应引起医生及患者的高度重视，加强高龄患者的用药教育。此外，胺碘酮相关呼吸系统ADE报告数量呈逐年增加趋势，2019年达到峰值后又逐渐减少，对比FAERS数据库总ADE报告数变化趋势亦是如此，因此，推测FAERS数据库总报告数的变化可能是引起胺碘酮相关呼吸系统ADE报告数变化的原因之一。从报告国家方面看，胺碘酮相关呼吸系统ADE报告例数排前5位的国家分别是美国、法国、德国、英国和意大利，均为发达国家，累计报告例数占总例数81.52%，提示经济发达程度与对药物安全性的重视程度可能存在关联性，同时对其他国家的胺碘酮相关呼吸系统ADE也提出警示，应提高大众的重视程度。
3.2 ADE的关联性
由表4、表5可以发现，除一些常见的呼吸系统症状外，胺碘酮相关的肺部ADE无论发生频次和关联强度均较高，这可能与胺碘酮的药物特性有关。胺碘酮是一种碘化苯并呋喃衍生物，通过肝细胞色素P450代谢为去乙基胺碘酮，两者均具有较高的脂溶性，可在含脂组织中积聚，如肺、脂肪等组织，同时胺碘酮的半衰期可长达50~60 d。药物长期在肺组织内聚集，容易引发ADE[13]。
对表4、表5进一步分析，可将除呼吸系统症状外的ADE划分为三大类：急性呼吸道和肺疾病、亚急性或慢性肺部疾病及胸膜病变。其中，亚急性或慢性肺毒性是胺碘酮肺毒性的最常见表现形式，是导致胺碘酮停药的主要原因之一，主要表现为起病隐匿的呼吸困难、咳嗽、偶尔低热、弥漫性肺浸润，肺活量缓慢下降等，这与本研究的结果、既往研究[13]及胺碘酮说明书相一致。另一方面，胺碘酮急性肺毒性较少见，其中ARDS因罕见且致死率高尤为值得关注。胺碘酮说明书中明确指出，应对服用胺碘酮的手术患者进行密切监测，因其可能增强手术患者对卤代类吸入性麻醉药的心肌抑制作用和传导作用的敏感性，增加术后出现ARDS的风险。在本研究中胺碘酮相关ARDS有114例，但与胺碘酮的关联性较强，值得临床的重点关注。114例胺碘酮相关ARDS患者的一般情况：男76例，女33例（2.30 ∶ 1），5例性别未知；20例年龄未知，＜18岁患者有14例，其余80例患者均以中老年患者为主（＞50岁）；53例患者报告了ADE发生时间，其中＜90 d的14例，＞2年的17例。综上所述，男性、年龄＞50岁可能是胺碘酮相关ARDS的高危因素，且服用胺碘酮前3个月及长期服用2年后，胺碘酮相关ARDS的发生风险可能更高。胺碘酮相关ARDS最早被报道于1985年，两例接受血管造影的患者发生ARDS[14]，但目前临床对ARDS的发病率、危险因素、发病机制和诊断仍不完全了解。有研究表明，胺碘酮可能会通过两种机制引起肺损伤，一种机制涉及CD8+T淋巴细胞的免疫反应；另一种机制涉及氧自由基对细胞的直接毒性损伤[13]。这两种机制中的一种或两种都可能导致服用胺碘酮的患者出现ARDS。胺碘酮诱导的ARDS没有特异性的治疗方法，停药至关重要。此外，在严重病例中静脉给予糖皮质激素可能有效，推荐泼尼松以0.5~1.0 mg·kg-1的剂量开始，逐渐减量，通常需要6个月甚至1年的长期治疗。
3.3 高位组语项下ADE的特点
由表6可知，胺碘酮相关呼吸系统ADE报告数前3位的HLGT分别为呼吸系统疾病（3 199例，49.11%）、下呼吸道疾病（2 508例，38.50%）、支气管系统疾病（490例，7.52%）。而各种胸部疾病和各种新生儿呼吸系统疾病虽排名后两位，但包含的PT均未在说明书中提及且涉及到特殊人群，应给予更多的关注。虽然胺碘酮说明书注意事项指出，儿童使用本药的安全性和有效性尚不明确，故不推荐儿童用药，但并不是绝对禁忌，说明书还指出，该药适用于儿童危及生命的灌注性心动过速等急危重症的治疗。肺毒性是一种儿童罕见的呼吸系统ADE，会严重影响患儿的肺功能。目前已有一些对儿童胺碘酮相关呼吸系统ADE的回顾性研究，但局限于接受胺碘酮治疗的儿童年龄太小，无法进行正式的肺功能测试，因此，这类研究尚未取得成果[15]。本研究涉及的婴儿呼吸暂停虽经ROR法和PRR法检测为有信号的PT，但ADE信号发生频次仅为3次，且与胺碘酮的关联性相对较弱，推测可能与使用胺碘酮的患儿较少有关，提示临床应重点关注儿童胺碘酮相关呼吸系统ADE的发生，此外仍需继续探索其发病率、高危因素等。
3.4 研究的局限性
第一，数据挖掘技术无法弥补自发报告系统固有的局限性，如少报、假报、报告不完全、上报不准确等，这些均可能导致研究结论的偏倚。第二，ROR和PRR法仅用于定性研究，不能根据ADE总数来量化胺碘酮相关呼吸系统ADE的信号。第三，药品上市时间、国家政策倾向及相关指南的修订等因素会在一定程度上影响ADE的上报数量，也可能造成一定的主观偏倚。明确胺碘酮相关呼吸系统ADE的因果关系，仍需设计进一步的前瞻性研究及机制研究。
3.5 小结
综上所述，本研究基于FAERS数据库分析胺碘酮相关呼吸系统ADE的风险，尤其是肺毒性和急性呼吸道疾病，其中男性、≥65岁老年人可能是胺碘酮相关呼吸系统ADE的高危因素，此外，应重点关注特殊人群（老年人、儿童），加强用药前的肺功能评估及用药中、用药后的监测，及时诊断和治疗，降低胺碘酮相关呼吸系统ADE的发生风险。
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