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目的 系统评价地舒单抗与唑来膦酸在实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者中的应用效果和安全性。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集地舒单抗与唑来膦酸在实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者中应用的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2023年11月21日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。
结果 共纳入5个RCT，包括8 957例患者。Meta分析结果显示，地舒单抗在推迟发生首次骨相关事件的时间[HR=0.85，95%CI（0.80，0.92），P＜0.001]和发生首次及后续骨相关事件的时间[HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.004]方面优于唑来膦酸。地舒单抗组肾脏毒性[RR=0.70，95%CI（0.58，0.85），P＜0.001]、急性期反应[RR=0.46，95%CI（0.40，0.51），P＜0.001]、贫血[HR=0.91，95%CI（0.85，0.98），P=0.008]和食欲下降/厌食[RR=0.89，95%CI（0.81，0.98），P=0.02]的发生率低于唑来膦酸组，但低钙血症的发生率更高[RR=1.72，95%CI（1.49，1.99），P＜0.001]。两组在总生存期、疾病进展时间、不良事件发生率和严重不良事件发生率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。
结论 当前证据表明，与唑来膦酸相比，地舒单抗能显著延迟实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起骨相关事件的时间；在安全性方面，地舒单抗导致肾毒性、急性期反应、贫血和食欲下降/厌食的风险较低，但导致低钙血症的风险较高。
骨转移是晚期实体瘤患者的并发症之一，常在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等患者中发生，可致病理性骨折、脊髓压迫、骨痛、骨放疗等骨相关事件（bone-related event, SRE）[1]。骨组织中成骨细胞与破骨细胞介导骨平衡，肿瘤细胞增殖破坏骨平衡，最终引起溶骨反应或成骨细胞损伤致骨形成减少[2]。常用的骨靶向药物为双膦酸盐（bisphosphonates, BPs）和地舒单抗[3]。2019年5月，地舒单抗在我国获批上市用于治疗骨巨细胞瘤。2020年11月，国家药品监督管理局批准地舒单抗注射液用于预防实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SRE的新适应证[4]，可用于实体肿瘤骨转移或多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低SRE的发生风险。地舒单抗是靶向核因子κB受体活化因子配体的单克隆抗体，可阻止激活破骨细胞表面受体核因子κB受体活化因子（RANK），抑制破骨细胞形成及存活，以降低骨吸收、发挥抗骨转移的作用。RANK在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞上也有表达，地舒单抗可与肿瘤细胞的RANK受体结合，抑制肿瘤发生与转移，具有直接杀伤肿瘤细胞的作用[5]。此外，地舒单抗与抗肿瘤免疫治疗联合使用还能发挥协同作用[6]。唑来膦酸治疗骨转移的作用机制主要是通过抑制破骨细胞活化、增殖从而抑制骨吸收，减少骨基质细胞因子释放或抑制肿瘤细胞黏附于骨基质，阻止肿瘤引起溶骨性损害及降低由骨转移所致的并发症发生率[7]，其常与标准抗肿瘤药联用应用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨骼损害。目前，尚无关于地舒单抗和唑来膦酸应用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤的系统评价。因此，本研究全面搜集地舒单抗和唑来膦酸应用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤疗效及安全性的相关文献进行Meta分析，以期为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究人群
实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤的患者，年龄≥18岁。
1.1.3 干预措施
试验组患者给予地舒单抗；对照组患者给予唑来膦酸；两组给药剂量、剂型、疗程不限。
1.1.4 结局指标
有效性结局指标：首次SRE时间、首次及后续SRE时间、总生存期、疾病进展时间。安全性结局指标：总体不良事件发生率、严重不良事件（临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件）发生率、急性期反应发生率、肾脏毒性发生率、颌骨坏死发生率、低钙血症发生率、新的原发性恶性肿瘤发生率等。
1.1.5 排除标准
研究涉及以下任一项即可排除：①重复发表的文献；②仅为相关研究方案的文献；③单纯介绍分析理论的文献；④缺少总生存率或SRE等相关数据的研究；⑤非中文、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集地舒单抗与唑来膦酸应用于实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤的RCT，检索时限均为建库至2023年11月21日。检索采用主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：地舒单抗、狄诺塞麦、唑来膦酸、骨转移、癌症、多发性骨髓瘤等；英文检索词包括：denosumab、zoledronic acid、bone metastasis、tumor、multiple myeloma等。以CNKI数据库为例，其具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则与第3名研究者共同讨论解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，阅读文献全文，以确定最终是否纳入。资料提取的内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表期刊等；②研究对象的基线特征；③干预措施的具体细节、疗程等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用Cochrane系统评价员手册5.1.0中针对RCT的偏倚风险评价工具[8]进行评价，共包括7个方面：①随机序列的产生方法；②分配隐藏；③研究者和患者双盲；④结局测量者盲法；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他来源偏倚。每个方面的评价结果均分为低风险、高风险和不清楚。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。时间-事件数据采用风险比（HR）为效应指标，二分类变量采用相对危险度（RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。当P≥0.1，I2≤50%时，说明各研究间存在统计学异质性的可能性小，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则说明各研究间存在统计学异质性的可能性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。采用逐项剔除纳入研究的方法进行敏感性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 054篇，通过逐步筛选，最终纳入5项研究[9-13]，文献筛选流程见图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
5项研究共计8 957例患者，其中试验组4 483例，对照组4 474例，纳入研究的基本特征见表1。3项研究[10-12]使用中央交互式语音响应系统随机分配，对应的选择偏倚均评为低风险，1项研究[9]使用计算机生成随机序列，评为低风险，1项研究[13]未报道具体的随机方法，仅描述采用“随机分组”，评为不清楚；所有研究对试验分配隐藏的相关描述不具体，对应的选择性偏倚评价结果均为不清楚；所有研究结果数据报告均完整，均未选择性报告研究结果，对应失访偏倚和报告偏倚均评为低风险；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源，见表2。
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 SRE时间
共纳入5项研究[9-13]。Meta分析结果显示，地舒单抗组在延迟首次SRE时间[HR=0.85，95%CI（0.80，0.92），P＜0.001]和首次及后续SRE时间[HR=0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.004]方面明显优于唑来膦酸组，差异均有统计学意义，见图2、图3。
2.3.2 总生存期
共纳入5项研究[9-13]。固定效应模型Meta分析结果显示，地舒单抗组和唑来膦酸组的总生存期差异无统计学意义[HR=0.96，95%CI（0.90，1.02），P＞0.05]，见图4。
2.3.3 疾病进展时间
共纳入5项研究[9-13]。固定效应模型Meta分析结果显示，地舒单抗组和唑来膦酸组的疾病进展时间差异无统计学意义[HR=0.99，95%CI（0.94,1.04），P＞0.05]，见图5。
2.3.4 药品不良事件发生率
共纳入5项研究[9-13]。固定效应模型Meta分析结果显示，地舒单抗组和唑来膦酸组的总体不良事件发生率[RR=0.99，95%CI（0.99，1.00），P＞0.05]和严重不良事件发生率[RR=0.97，95%CI（0.94，1.01），P＞0.05]差异无统计学意义，见图6、图7。
两组患者的肾毒性、急性期反应、低钙血症、贫血、食欲下降/厌食等不良事件发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的颌骨坏死、新的原发性恶性肿瘤、病理性骨折、背疼、恶心、疲劳、便秘等不良事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。
2.4 敏感性分析
敏感性分析结果显示，严重不良事件发生率、背疼发生率、恶心发生率的Meta分析中剔除Fizazi 2011[9]研究、 颌骨坏死发生率和食欲下降的Meta分析中剔除Henry 2011[10]或Henry 2014[11]研究、贫血发生率的Meta分析中剔除Henry 2011[10]或Stopeck 2010[13]研究导致结果相反，可能与纳入文献较少有关；SRE时间、首次及后续SRE时间、总生存期、疾病进展情况、总体不良事件发生率等其他结局指标的合并效应量无实质性的改变。提示除严重药品不良事件、颌骨坏死、贫血、背疼、食欲下降、恶心发生率外，其他结局指标的Meta分析稳定性较好。
3 讨论
研究[5]显示，在诊断出乳腺癌、前列腺癌或肺癌的骨转移后，开始使用地舒单抗的患者比开始使用BPs的患者有更大的药物持久性、更长的停药时间、更好的依从性和更低的转换率。唑来膦酸是首个用于减少SRE的强效BPs类骨改良药物，并常作为评价新的骨靶向药物的阳性对照药。BPs能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，被破骨细胞吸收并干扰其特定的生化过程，抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞的凋亡，阻断破骨细胞介导的骨质破坏[3]，但临床研究[14]未发现其能使患者生存获益，且因存在肾毒性问题，其在肾功能受损患者中的应用受到限制。
本研究关于疗效的结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延长实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者首次出现SRE的时间，与Fizazi等[9]和Lipton等[15]研究结果一致。Smith等[16]研究证明，地舒单抗与安慰剂相比，能显著延长患者骨转移的生存期。本研究显示，在总生存期和疾病进展时间上，地舒单抗和唑来膦酸两组间并无差异性，这与Jiang等[17]的研究中，总生存期[HR=0.97，95%CI（0.90，1.05），P=0.45]和疾病进展时间[HR=1.01，95%CI（0.94，1.07），P=0.86] 结果一致，说明地舒单抗在延长实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的生存期和疾病进展方面与唑来膦酸相比未表现出显著优势。
本研究安全性方面的结果显示，地舒单抗和唑来膦酸引起的总体不良事件发生率和严重不良事件发生率上无差异性，说明两者的安全性相当。与唑来膦酸相比，地舒单抗出现肾毒性问题较少，在使用地舒单抗治疗期间，无须对患者进行肾功能监测[18]。本研究结果显示，地舒单抗引起的肾毒性发生率显著低于唑来膦酸，与Anderson等[19]和Stopeck等[13]研究结果一致，说明地舒单抗与唑来膦酸相比肾毒性较低，这可能是由于唑来膦酸主要经肾脏排泄，而地舒单抗通过非特异性网状内皮系统代谢。但使用地舒单抗前后也应监测患者肾功能和电解质水平，及时调整用药结构。本研究发现，地舒单抗较唑来膦酸更容易导致低钙血症，因此，在使用地舒单抗治疗前建议补充维生素D和钙剂，并应在治疗期间监测血钙水平。颌骨坏死是与骨靶向治疗有关的一种严重不良事件[20]。接受地舒单抗治疗的患者颌骨坏死发生率比唑来膦酸更高，因此，在使用骨靶向治疗前应稳定口腔疾病并保持好口腔卫生，这与Fizazi等[9]的研究结果一致。
采用逐项剔除纳入研究的方法对各个评价指标进行敏感性分析发现，严重不良事件发生率、背疼、恶心、 颌骨坏死和食欲下降、贫血发生率的Meta 分析中剔除相关研究导致结果相反，可能与纳入文献较少有关，其他结局指标的 Meta分析稳定性较好。虽然纳入的5个RCT方法学质量较高，其结果的可信度较好，但本研究仍存在一些局限性：①纳入研究的数量较少，对实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤分别作亚组分析后则研究更少，导致其亚组分析的结果意义有限；②纳入的5项研究中，4项研究来源于美国，1项研究来源于法国，大部分研究对象为外国患者，因此所得结果是否对于我国人群完全适用无法得知。虽然地舒单抗在治疗效果方面的优越性得到初步证实，但也有待于今后更多高质量研究予以验证。
综上所述，当前证据表明，与唑来膦酸相比，地舒单抗能显著延迟实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SRE。在安全性方面，使用地舒单抗导致的肾毒性、急性期反应、贫血和食欲下降/厌食等不良事件发生率均显著低于唑来膦酸，但导致的低钙血症发生率显著高于唑来膦酸。地舒单抗在实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者中应用的效果和安全性优于唑来膦酸。
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