目的  系统评价他克莫司（TAC）与环孢素A（CsA）对肾移植术后患者移植后糖尿病（PTDM）发病率的影响。

方法  计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于肾移植术后患者使用TAC与CsA出现PTDM的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2022年12月31日；手工检索《中华器官移植杂志》《器官移植》和《中华肾脏病杂志》，检索时限为2022年1月1日—12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，使用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。

结果  共纳入23个RCT，包括5 269例患者，其中TAC组2 681例，CsA组2 588例。Meta分析结果显示，与CsA组比较，TAC组PTDM发病率明显较高[OR=2.15，95%CI（1.60，2.89），P＜0.001]。进一步亚组分析结果显示，除了以“需胰岛素治疗”作为标准外，采用其他诊断标准时TAC组PTDM发病率均高于CsA组，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访时间6~60个月时，TAC组PTDM发病率均显著高于CsA组，差异有统计学意义（P＜0.05）；TAC联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯组PTDM发病率显著高于CsA联用组（P＜0.05），但TAC或CsA与西罗莫司联用时，两组PTDM发病率差异无统计学意义（P=0.91）。

结论  当前证据表明，肾移植术后6~60个月时TAC诱发PTDM的风险较高，TAC联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯组的PTDM发病率高于CsA联用组，但小剂量TAC或CsA与西罗莫司联用时PTDM发病率差异无统计学意义。

移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）是器官移植后常见的并发症。2003年国际上首次提出移植后新发糖尿病（new onset diabetes after transplantation，NODAT），因部分患者不能确定是否为术后新发，2014年国际指南将NODAT改名为PTDM[1]。PTDM是增加器官移植术后排斥反应、移植物功能丧失或减退及感染等并发症的重要危险因素[2]。

钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）常用于预防肾移植术后的排斥反应，其作用机制为通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用，其代表药物有他克莫司（tacrolimus，TAC）和环孢素A（cyclosporin，CsA）。CNIs能有效地降低肾移植术后的排斥反应，提高移植肾的存活率，是目前国内外肾移植指南中推荐的一线抗排斥药物。同时，CNIs通过抑制钙调磷酸酶/活化T细胞核因子（nuclearfactor of activated T cells，NFAT）通路，调节胰岛β细胞的生长和功能[3]，可引起血糖升高，增加了PTDM的发病率。有研究[4]表明，PTDM发生率为2%~50%。PTDM患者免疫抑制药物的选择是临床棘手的问题，虽已有较多的Meta分析比较了TAC与CsA对肾移植术患者的治疗效果和不良反应，然而对于PTDM却有不一致的结果。现有的Meta分析未考虑PTDM诊断标准、联合用药、随访时间的同质性。为进一步客观评价肾移植术后使用TAC和CsA对于PTDM发病率的影响，本研究对现有临床研究结果进行系统评价和Meta分析，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），同一时期的平行对照试验。

1.1.2 研究对象

异体肾移植受者，年龄＞12岁。

1.1.3 干预措施

TAC组和CsA组分别接受包括TAC和CsA在内的抗排斥治疗。两组其他用药一致。

1.1.4 结局指标

PTDM或NODAT的发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①受试者包括肾移植在内的多器官联合移植的研究；②主要观察TAC和CsA转换的临床研究；③随访时间≤3个月的研究；④无法排除术前糖尿病病例的研究；⑤非英文、中文文献；⑥重复发表的文献；⑦综述、述评等文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于肾移植术后患者使用TAC与CsA出现PTDM的RCT，检索时限均为建库至2022年12月31日，手工检索2022年1月1日—12月31日《中华器官移植杂志》《器官移植》和《中华肾脏病杂志》，避免遗漏近期发表的文献。采用主题词和自由词相结合的检索方式。英文检索词包括：renal transplantation、kidney transplantation、tacrolimus、FK506、ciclosporin、cyclosporine、CsA、randomized、randomized controlled trial；中文检索词包括：他克莫司、环孢素、肾移植。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed数据库检索策略

  Box 1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取相关数据并交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决，必要时咨询第3名研究者协助判断，不全的资料尽量与临床研究者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。提取资料的内容主要包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表期刊及时间等；②研究对象的基线资料；③干预措施、疗程和随访时间等；④所关注的结局指标及结果数据；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具ROB 1.0[5]评价纳入研究的偏倚风险，如遇分歧，则经讨论解决或由第三方协助解决。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4.1软件进行统计分析。二分类变量采用比值比（odds ratio, OR）作为效应量，并提供其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用Cochran's Q检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间统计学异质性较小（P≥0.1且I2≤50%），选择固定效应（FE）模型进行Meta分析；若各研究结果间存在明显的统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应（RE）模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析进行处理。采用漏斗图（funnel plot）分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献2 768篇，经逐步筛选，最终纳入23篇文献[6-28]，文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程及结果

  Figure 1.Flow chart of study selection

  注：*所检索数据库及检出文章数具体如下：PubMed（n=364）、Embase（n=860）、The Cochrane Library（n=355）、CNKI（n=265）、WanFang Data（n=617）、VIP（n=305）

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2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入的研究来自美国、巴西、瑞典、英国、中国、西班牙、韩国等多个国家，其中多中心研究11个，单中心研究12个。5 269例接受异体肾移植术后的患者随机接受CNI长期抗排斥治疗，包括TAC组2 681例，CsA组2 588例。23项研究均联合了糖皮质激素，联合用药包括：糖皮质激素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、咪唑嘌呤、西罗莫司、达利珠单抗和巴利西单抗等药物，同一研究中除TAC和CsA外其他药物相同。纳入研究的随访时间范围为6~216个月。见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included studies

  注：MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；ATG：咪唑嘌呤；SRL：西罗莫司；DAC：达利珠单抗；BAS：巴利西单抗；THY：甲状腺球蛋白；结局指标：①PTDM；②NODAT；诊断标准：a需胰岛素治疗；b胰岛素或降糖药物治疗≥30 d；c美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）标准：至少2 d空腹血糖＞7 mmol·L-1，或糖化血红蛋白≥6.5%，或需要口服降糖药，或胰岛素控制血糖；d未提及

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2项研究[20,26]采用计算机随机进行随机分组，1项研究[27]采用自动化系统进行随机分组，对应的选择性偏倚风险评为“低风险”；其余研究仅提及随机分组，未说明随机序列产生方法，评为“不清楚”。所有研究均未描述分配隐藏的方法，对应的选择性偏倚风险评为“不清楚”。纳入的研究采用非盲或未描述盲法，实施偏倚和测量偏倚风险评为“高风险”或“不清楚”。1项研究[9]随访216个月，随访时间较长，失访率高，其结果数据完整性对应的失访偏倚评为“高风险”；其余研究均评为“低风险”。所有研究的报告偏倚均评为“低风险”，其他偏倚风险均评为“不清楚”。见表2。

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  表格2 纳入研究的偏倚风险评价结果

  Table 2.Risk of bias assessment results of the included studies

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 PTDM

共纳入23项研究[6-28]。采用随机效应模型Meta分析结果显示，与CsA组比较，TAC组PTDM发病率明显较高[OR=2.15，95%CI（1.60，2.89），P＜0.001]，见图2。

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  图2 TAC与CsA对PTDM发病率影响比较的Meta分析

  Figure 2.Forest plot of influence of PTDM incidence induced by TAC versus CsA

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2.3.2 亚组分析

按诊断标准、随访时间、联用药物等3类因素进行亚组分析。表3结果显示，除了以胰岛素治疗作为诊断标准、联用西罗莫司时两组PTDM发病率的差异无统计学意义外，采用其他诊断标准时TAC组PTDM发病率均高于CsA组，差异有统计学意义（P＜0.05）；随访时间6~60个月，TAC组PTDM发病率均显著高于CsA，差异有统计学意义（P＜0.05）；TAC联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯组PTDM发病率显著高于CsA联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯组（P＜0.05）。

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  表格3 TAC与CsA诱发PTDM发病率比较的亚组分析结果

  Table 3.Results of subgroup analysis of PTDM incidence induced by TAC versus CsA

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2.4 发表偏倚分析

针对PTDM发病率这一指标绘制漏斗图见图3，研究多集中在中线的上端，且中线上端的对称性较好，但中线下端研究较少，纳入的小样本量研究较少，提示整体发表偏倚风险较小。

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  图3 TAC与CsA对PTDM发病率影响比较的漏斗图

  Figure 3.Funnel plot of TAC versus CSA-induced PTDM incidence

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3 讨论

CNIs通过抑制钙调磷酸酶（CN）/活化T细胞因子（NFAT）信号通路下调胰岛β细胞的生长和功能[29]，是CNIs引起血糖升高的主要机制。从TAC和CsA应用于临床以来，临床医生较为关注其对血糖的影响，相关的RCT研究较多，但均未采用盲法或盲法未知，主要原因可能为盲法不利于受试者的治疗。本研究结果表明，TAC组与CsA组的PTDM发病率分别为15.55%（417/2 681）和8.93%（231/2 588），TAC和CsA诱发高血糖不良反应的发生率都处于较高水平，而TAC组PTDM发生率显著高于CsA组。高血糖是CNIs常见的不良反应，有研究[30-31]显示使用TAC患者的高血糖发生率高达16%，使用CsA患者的高血糖发生率少于2%，TAC诱发高血糖的风险更高，与本次Meta分析结果基本一致。但本研究结果CsA组PTDM发病率明显高于2%，这可能与肾移植患者在使用CNI同时，联合使用了糖皮质激素和其他药物有关。

本研究亚组分析结果显示：①PTDM与NODAT的定义和诊断标准因不同国家和不同时间存在差异，需胰岛素或降糖药物治疗≥30 d亚组、参考ADA标准亚组中，TAC的PTDM发病率均高于CsA，反映诊断标准可能对判定PTDM发病情况存在影响，但两组优势比结果与整体情况相似，推测诊断标准的不一致，对整体结果的影响可能有限。②不同随访时间的研究，TAC诱导 PTDM发病率均显著高于CsA；≥120个月的研究较少，总病例数少，且失访率高，因此缺乏更多长疗程的临床研究证据。③联合用药的亚组分析显示，不同联用药物是研究结果异质性的主要来源。联用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤时TAC对PTDM发病率的影响显著高于CsA；而TAC或CsA与西罗莫司联用时，两组PTDM发病率差异无统计学意义，这可能与在西罗莫司联用时，选用小剂量的TAC或CsA有关。TAC和CsA对血糖的影响具有剂量相关性，两种药物剂量减小从而降低了这两个药物对PTDM发病率影响的差异。

本研究对多个数据库和期刊进行了全面检索，以纳入符合条件的试验。与既往的大多数关于CNIs对血糖影响的Meta分析不同，本研究对不同诊断标准、随访时间和联合用药进行了亚组分析，比较这3个因素对研究结果的影响。但本研究也存在一定的局限性：①尚缺乏统一的PTDM诊断标准，且部分研究未明确描述血糖升高的标准，影响了相关临床研究的同质性；②仅纳入了中文和英文研究，可能存在语种限制的局限性；③纳入研究的随机序列产生方法、分配隐藏方法、盲法多未提及，部分研究采用非盲法，可能存在偏倚风险；④研究仅比较了TAC和CsA对PTDM发病率的影响，而在临床应用时需同时考虑两个药物的治疗效果、其他不良反应及经济性。

综上所述，肾移植术后6~60个月时TAC诱发PTDM的风险较高，TAC联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯会提高PTDM发病率。针对肾移植患者制定抗排斥方案前应充分评估患者高血糖的危险因素，对于糖尿病肾病或有其他糖尿病高危因素的患者，应充分考虑TAC和CsA对血糖的影响。在使用胰岛素控制血糖困难的情况下，PTDM患者应慎重选择高剂量的TAC作为主要的抗排斥药物。在与西罗莫司联用的方案中，小剂量的TAC或CsA对血糖的影响可能相当，TAC和CsA的转换对肾移植患者血糖影响有限。PTDM是器官移植后的重要并发症，选择合适的免疫抑制剂方案、定期监测血糖、早期使用胰岛素保护β细胞功能是有效减少PTDM发生的关键，同时还需考虑CNIs对其他系统的影响，如神经毒性、呼吸道感染、肾毒性和排斥反应等因素。目前对于PTDM的发病机制、危险因素、预防和治疗等很多方面的认识尚不足，本次Meta分析结果，可以帮助临床更好地了解TAC和CsA对血糖的影响情况，为肾移植术后患者的免疫抑制方案制定和调整提供参考。

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