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目的 基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库挖掘18岁以下儿童使用4种β1受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔）的不良事件（ADE）信号，为临床安全使用该类药物提供参考。
方法 检索FAERS数据库中2004年第一季度至2025年第一季度数据，限定18岁以下儿童使用美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔所有ADE报告。采用报告比值比（ROR）法、英国药品和医疗保健产品管理局综合标准（MHRA）法、多项伽马-泊松分布缩减（MGPS）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（BCPNN）法进行信号挖掘，并根据《监管活动医学词典》27.1版对ADE信号挖掘结果进行系统分类。
结果 共收集到4种β1受体阻滞剂ADE报告976份，其中美托洛尔515份、比索洛尔200份、阿替洛尔227份、艾司洛尔34份。报告涉及的儿童患者中，男性多于女性（489例 vs. 439例），年龄分布在3岁以下（54.63%~64.71%）患者最多。上报地区主要在德国和美国，记录者均为非专业人员比专业人员稍多，报告结局涉及先天畸形、死亡、住院等。共挖掘到202个信号，涉及21个系统/器官分类，集中在各类损伤、中毒及操作并发症，各种先天性家族性遗传性疾病，妊娠期、产褥期及围产期状况，心脏器官疾病，精神病类等。检出重点系统（心脏器官疾病、精神病类）的ADE信号46个：美托洛尔19个、比索洛尔11个、阿替洛尔15个、艾司洛尔1个；其中，美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔分别存在9个、6个、8个说明书未记载的ADE信号。
结论 儿童患者应用4种β1受体阻滞剂时，应重点关注心脏器官疾病、精神病类疾病等常见ADE，并警惕说明书未记载的ADE，如实施自杀行为（比索洛尔、阿替洛尔）、自杀既遂（美托洛尔、阿替洛尔）等，确保用药安全。
随着不良生活方式、超重及肥胖在儿童中越来越普遍，2010年全国学生体质调研报告［1］显示中小学生的高血压患病率为14.5%，到2019年，基于单一时点血压测量的6~17岁学龄儿童患病率仍达13.0%［2］。此外，儿童可能出生即罹患有心力衰竭，或在18岁以下的任何阶段发病［3］，其发病率为0.87/10万~7.4/10万［4］，西班牙一项大样本研究［5］则显示该病患病率为83.3/10万。β受体阻滞剂是心血管疾病常规治疗的重要组成部分，包括美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔和艾司洛尔，均属于选择性β1受体阻滞剂［6］，它们分别于1978年（美国）、1986年（德国）、1981年（美国）和1986年（美国）获批上市［7-8］。该类药物通过多种机制发挥作用，广泛用于治疗心力衰竭、心律失常和高血压等［9］。研究［10］发现β受体阻滞剂对儿童患者预期疗效与患有充血性心力衰竭的成人相似，但β受体阻滞剂的使用需严格遵循适应证。由于儿童器官功能尚未完全发育，缺乏适宜的药物剂型以及临床试验难以开展等因素，关于儿童用药特点的信息极为有限。因此加强儿童用药安全性监测，降低药品不良事件（adverse drug event，ADE）风险显得尤为重要［11］。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库是一个公开的自发报告系统，能在一定程度上反映真实世界中ADE发生情况［12］。本研究基于FAERS数据库，并结合药物上市后相关的ADE文献案例，对18岁以下人群使用4种β1受体阻滞剂的ADE信号进行数据挖掘与分析，旨在为儿童使用该类药物的安全性提供依据。
1 资料与方法
1.1 数据来源
检索FAERS数据库，时间限定2004年第一季度至2025年第一季度，选择美国信息交换标准代码（American standard code for information interchange，ASCII）数据进行分析，导入R 4.3.2软件进行数据整理和统计。以药品通用名“metoprolol、bisoprolol、atenolol、esmolol”和商品名“Lopressor、Toprol、Betaloc、Seloken”（美托洛尔）、“Concor”（比索洛尔）、“Tenormin”（阿替洛尔）、“Brevibloc”（艾司洛尔）检索，限定年龄<18岁。
1.2 数据处理
根据FDA推荐的方法进行去重［13］，选取DEMO表中FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）、案件的编号（CASEID）和FDA接受上报日期（FDA_DTFDA）字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序。分两步进行：①对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的；②对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的数据。采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.1版对ADE用语进行标准化处理，并按系统/器官分类（system organ class，SOC）对首选语（preferred term，PT）进行分类整理。
1.3 数据挖掘
采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和医疗保健产品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）、多项伽马-泊松分布缩减（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法［14–17］进行挖掘分析。其中，ROR法信号判断标准：目标ADE的报告数（a）≥3、ROR及其95%置信区间（confidence interval，CI）下限（ROR025）>1；MHRA法信号判断标准：a≥3、比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）≥2且χ2≥4；BCPNN法信号判断标准：a≥3、计算信息成分（information component，IC）的95% CI下限（IC025）>0，并通过BCPNN判断信号强弱，IC025值越大，信号越强；MGPS法信号判断标准：a≥3、贝叶斯几何平均数（empirical Bayesian geometric mean，EBGM）的95% CI下限（EBGM05）>2［18-20］。纳入同时满足上述4种算法阈值要求的ADE信号，通过人工判别剔除干扰信号后，使用R 4.3.2软件进行统计分析，采用Microsoft Excel 2019软件进行结果汇总。
参考4种β1受体阻滞剂说明书可知，较易发生的ADE包括心动过缓、睡眠障碍等，使用MedDRA对ADE进行SOC映射，将重点系统定义为与上述ADE相关的系统，分别为心脏器官疾病、精神病类。使用R 4.3.2软件“circlize”包等工具绘制环状热图进行展示，包括说明书未记载的ADE信号。
2 结果
2.1 ADE报告的基本情况
共检索到18岁以下儿童使用4种β1受体阻滞剂报告数976例，其中美托洛尔515例、比索洛尔200例、阿替洛尔227例、艾司洛尔34例。ADE报告涉及患者中除缺失值外，男性多于女性（489例vs.439例），年龄分布在3岁以下（54.63%~64.71%）患者最多。上报地区分布显示，美托洛尔与比索洛尔主要在德国（45.05%、50.50%）；阿替洛尔主要是英国、法国等其他国家（68.72%），美国（23.79%）也有较高的构成比；而艾司洛尔则主要来自美国（76.47%）。记录者均为非专业人员（49.50%~55.88%）比专业人员稍多（41.85%~44.66%）。在已知患者结局的报告中，美托洛尔、比索洛尔和阿替洛尔与住院有关均占有较大比例（16.89%~25.00%），先天畸形（2.64%~21.17%）和死亡也占相当比例（1.00%~14.76%），艾司洛尔则是危及生命的构成比较高（26.47%）。4种β1受体阻滞剂上报适应证的构成存在差异。在构成比大于1%的适应证中，美托洛尔和比索洛尔以未知（24.86%、22.50%）和高血压（20.97%、19.50%）为主，而阿替洛尔和艾司洛尔则以缺失（19.38%、14.71%）的构成比最高。此外，阿替洛尔在高血压（16.74%）与婴儿血管瘤（11.45%）也有较高的构成比。共有222例病例记录了ADE发生时间，除艾司洛尔外，美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔在181~360 d发生ADE的构成比最高（19.61%、22.50%、5.29%）。相关ADE发生时间的中位发病时间分别为261、261、193、2 d，见表1。4种β1受体阻滞剂ADE的上报趋势存在差异：美托洛尔与阿替洛尔报告例数较多；比索洛尔呈温和增长；艾司洛尔则始终处于低水平（图1）。
2.2 ADE信号挖掘结果
2.2.1 ADE的SOC分布
共挖掘到4种β1受体阻滞剂ADE信号202个，累及21个SOC，其中美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔ADE信号数分别为95、53、49、5个。ADE信号累及相似的系统器官，主要集中在各类损伤、中毒及操作并发症，各种先天性家族性遗传性疾病，妊娠期、产褥期及围产期状况，心脏器官疾病，精神病类等方面。4种β1受体阻滞剂ADE信号数分布见图2。
2.2.2 重点SOC信号分布
检出重点系统的ADE信号：美托洛尔19个、比索洛尔11个、阿替洛尔15个、艾司洛尔1个；其中，美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔分别存在9个、6个、8个说明书未记载的阳性信号。通过环状热图进行可视化分析，结果显示，在心脏器官疾病中，4种β1受体阻滞剂同时检出了心动过缓的常见ADE，美托洛尔和阿替洛尔还检出了心脏停搏、心源性休克和一度房室传导阻滞的ADE信号，均被记载于药品说明书中。精神病类中较多的ADE信号均未被说明书记载，如比索洛尔和阿替洛尔检出实施自杀行为的ADE信号等，见图3。
2.3 报告数排名前5位及信号强度排名前3位的PT
排除无明显参考价值的ADE，将同时符合算法条件的阳性PT信号进行汇总，4种β1受体阻滞剂报告数排名前5位及强度排名前3位的ADE信号见表2、表3。美托洛尔ADE报告数最多的是妊娠过程中胎儿暴露、小样儿、房间隔缺损等，其中信号强度最强的是直肠尿道瘘、生殖器阴唇粘连等。比索洛尔报告数最多的是妊娠过程中胎儿暴露、小样儿、胎儿生长受限等，信号强度高的则是以生殖泌尿系统症状、新生婴儿胃肠疾病等为主。阿替洛尔发现了张力减低、实施自杀行为等未被药品说明书记载的ADE，艾司洛尔ADE信号则是药物无效、心动过缓、心搏出量降低、治疗失败和急性肾损伤。
3 讨论
3.1 ADE报告基本特征分析
报告涉及儿童患者中，男性例数稍多于女性。这一分布趋势与既往研究［21］相符，即男孩的高血压风险高于女孩。值得关注的是，报告最集中的年龄段为3岁以下，可能是多种因素共同导致。儿童尤其是婴幼儿的脏器功能尚未发育完善，属于发生ADE的高危人群［11］。全球数据显示，每年5岁以下儿童死亡中约三分之二与用药不当有关［11］。此外，药物警戒体系的完善与知识普及（如意大利研究所示，通过培训可提高儿童用药报告率）也可能推动了该年龄段报告率的上升［22］。在适应证方面，高血压（美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔）的构成比较高，这与儿童不良生活方式、超重、肥胖等原因相关［1］，研究［23］指出，高血压在亚洲城市青少年（10~19岁）中已成为重大公共卫生问题。一项Meta分析［24］显示，全球6~19岁儿童高血压总体患病率为4.00%，而正常高值血压的比例为9.67%，凸显其普遍性。德国（美托洛尔、比索洛尔）和美国（阿替洛尔、艾司洛尔）为主要上报国家，可能与其成熟严格的药物监管与报告体系有关。除艾司洛尔外，已上报的ADE发生时间大多分布在用药后半年到一年内（181~360 d），提示在此治疗阶段，患者面临的相关ADE风险可能增高。在患者结局方面，除上报率较少的艾司洛尔以外，死亡的构成比均较高。造成上述差异的可能机制是多方面的，从药理学角度看，β1受体阻滞剂在过量或不当使用时，其心脏选择性会消失，引发严重的负性肌力和负性频率作用，导致危及生命的心动过缓、低血压和心源性休克［25］。儿童群体对药物的代谢和反应具有特殊性，例如该人群对药物诱发的低血糖极为敏感，而低血糖是已知的、可能导致儿童死亡的严重ADE［25］。这也强调了临床治疗阶段对儿童患者进行密切监测的重要性，并向家长或主要照护者清晰说明药物潜在风险，不能自行调整剂量或突然停药，治疗期间保持定期随访。
3.2 ADE累及SOC及说明书已记载ADE
本次挖掘到的4种β1受体阻滞剂ADE信号共累及21个SOC，ADE信号涉及各类损伤、中毒及操作并发症，各种先天性家族性遗传性疾病，妊娠期、产褥期及围产期状况，心脏器官疾病，精神病类等方面。在儿童用药方面，国内外说明书信息显示经验有限：阿替洛尔片剂口服说明书已载明儿童使用方法；琥珀酸美托洛尔胶囊口服说明书提示了6岁及以上儿童高血压患者服用方法；而比索洛尔使用经验有限；艾司洛尔则未有充分研究。在儿童高血压的药物治疗选择上，国内外指南提供了基于不同考量的建议。国内指南［2］强调优先参考药品说明书，并明确将普萘洛尔、阿替洛尔作为推荐选择。欧洲指南［21］建议，可将在成人中已具备心血管事件降低证据的5类药物（包括β受体阻滞剂等）纳入儿童高血压的治疗考量。而美国指南［26］则基于对ADE的考虑，建议在适当情况下将β受体阻滞剂作为替代方案。尽管β1受体阻滞剂在儿童人群中使用的研究文献较少，但确实有治疗各种心源性和非心血管适应证的潜力［27］。
通过对国内外已发表案例的检索发现，关于这些药物的ADE记录相对较少，且儿童病例尤为缺乏。然而自药物上市以来，相关的成人ADE案例均有报道，如1988年报道1例89岁男子因使用艾司洛尔导致全身性癫痫发作［28］，1990年报道1例入伍青年在服用比索洛尔后导致窦性心动过缓［29］，而在2019年报道从1996—2016年有28例患者使用美托洛尔导致心动过缓等ADE［30］，1982年、1988年、1995年、2003年等期间均有报道成人使用阿替洛尔导致不同的ADE［31-34］。值得注意的是，一项大规模回顾性研究［35］针对2000年1月—2020年2月20岁以下的美国患者进行了分析，该研究根据β受体阻滞剂的药效动力学靶点进行分类收集，报告了误服β受体阻滞剂导致的ADE有35 436例。其中6岁以下儿童有29 155例（82.27%），包括心动过缓1 403例（3.96%）、低血压1 460例（4.12%）、低血糖119例（0.33%）［35］。此外，其他文献也报告了儿童使用此类药物的严重个案，如文献［36］报道了1例16岁儿童因沙丁胺醇中毒接受静脉注射艾司洛尔治疗后，出现严重低血压、心动过速和室性心律失常的情况；另有1例3岁男童误服阿替洛尔62.5 mg后，3 h内出现因过量服用导致中毒症状［37］。而大量文献侧重于报道β1受体阻滞剂的疗效，例如既往有Meta分析［38］结果显示，1 068例患儿使用美托洛尔或比索洛尔治疗后，会增加充血性心力衰竭患儿的心功能及改善心力衰竭发生率。研究［39］已证实，美托洛尔的血浆浓度受到患者CYP2D6基因多态性的影响，提示在临床实践中，必须考虑基因决定的代谢差异影响美托洛尔治疗的有效性和安全性。所挖掘到的SOC层级下的ADE信号，不仅与既往的个案报道和大规模流行病学数据相互印证，也凸显了在儿童人群中审慎使用此类药物并加强监测的必要性。
3.3 ADE涉及关注度较高的重点系统
3.3.1 涉及心脏器官疾病的ADE
本研究结果显示，心脏器官疾病相关的ADE是β受体阻滞剂最常见的，包括心动过缓、传导阻滞、外周循环疾病加重等［40］。其中最常见为心动过缓、心脏停搏（阿替洛尔、美托洛尔）等，与文献［25，41］和药品说明书描述相符。从作用机制来分析，β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力以减缓心率、降低外周阻力、降低血压，并通过阻滞交感神经以抑制去甲肾上腺素的释放［42］。阿替洛尔和美托洛尔还可能引起心脏停搏，美托洛尔说明书中已记载“当美托洛尔与钙离子拮抗剂合用时，可能导致心动过缓、血压下降和心脏停搏”。在作用机制方面，阿替洛尔可减少对心脏压力感受器的刺激，阻滞循环中高水平的儿茶酚胺以发挥作用［42］，罕见引起敏感患者的心脏传导阻滞。而2012年发布的《阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压临床诊断和治疗的专家共识》［43］指出，β受体阻滞剂可使支气管收缩而增加呼吸道阻力致患者夜间缺氧严重，进一步加重心动过缓甚至导致心脏停搏，应引起重视。心动过缓居艾司洛尔ADE报告数的前2位，其在药品说明书已被明确记载。心脏器官疾病SOC层级中还上报了说明书未记载的ADE信号：期外收缩是美托洛尔和阿替洛尔共同的ADE信号；美托洛尔说明书中未记载的ADE有胎心率减速异常、心脏间隔肥厚等；阿替洛尔说明书中未记载的ADE有心脏呼吸骤停；比索洛尔说明书未记载的ADE有胎心率异常、心肌炎、心包炎等。以上信号提示在临床监测中需加以关注潜在风险。
3.3.2 涉及精神病类的ADE
本研究结果显示，在精神病类 SOC 层级中，比索洛尔与阿替洛尔均检测出与自杀行为相关的ADE，且该ADE未在药品说明书中记载。文献［44］报道，1例妇女在使用比索洛尔后选择溺水自杀。通过潜在病理生理通路分析，β1受体阻滞剂可能（尤其是具有一定中枢渗透性的比索洛尔）抑制了与动机、奖赏和情绪稳定相关的去甲肾上腺素能及5-羟色胺能通路，长期服用可能导致“快感缺失”、持续的情绪低落和冲动控制能力下降［45］。β受体阻滞剂已知可能引起失眠、噩梦等ADE。对于某些个体，突如其来的、严重的睡眠障碍或令人恐惧的梦境体验，可能直接引发急性焦虑、惊恐发作或现实感扭曲，在极端情况下可能成为实施自杀行为的直接诱因或催化剂［46-47］。在该层级中，美托洛尔和阿替洛尔还可能导致自杀既遂的ADE，均未被说明书记载。由于美托洛尔具有中等脂溶性，易穿过血脑屏障并作用于神经系统，因此其更易引起中枢神经系统的ADE。研究［48］表明，美托洛尔可能引发精神疾病，β受体阻滞剂可能导致认知障碍和意识模糊等症状，还有一项纳入26 192例成年人的大规模研究［49］显示，服用美托洛尔、阿替洛尔等β受体阻滞剂会引起抑郁或自杀症状相关ADE。在该层级中，美托洛尔还可能导致妄想，阿替洛尔可导致意识模糊状态、酣睡等未被说明书记载的ADE，提示在使用这类药物时应特别关注儿童患者的精神健康状况。
3.4 其他值得注意的ADE
在妊娠期、产褥期及围产期状况项下，美托洛尔、比索洛尔与阿替洛尔均存在小样儿及胎儿生长受限的高强度ADE。3种药品说明书中已警示了胎儿生长迟缓的风险，但真实世界数据的出现具有重要意义：一方面证实了该已知ADE风险在临床实践中持续发生，并非理论推测；另一方面胎儿生长受限的ADE通常指向更明确的病理状态［50］，可能提示该药物暴露与更严重的胎儿生长病理结局相关，为优化孕期用药警示提供了依据。尽管特定β受体阻滞剂被认为在妇女妊娠期相对安全，但其对胎儿出生后的具体影响尚未明确，且除宫内生长受限外，多数安全性结局仍缺乏充分证据支持［51］。
本研究结果显示，艾司洛尔上报例数排名第1位的ADE是药物无效，艾司洛尔主要剂型为针剂，为超短效β1受体阻滞剂［52］，属于小分子药物，作用时间短（消除半衰期约9 min）［53］。其作用机制是降低心率，改善舒张期充盈时间并改善心输出量［54］。急性肾损伤和心搏出量降低是说明书未记载的ADE。据文献［55］报道，1例患有甲状腺危象并导致心脏骤停的年轻男性，在静脉注射艾司洛尔后，出现心源性休克、循环衰竭及多器官功能衰竭。因此，在使用艾司洛尔治疗儿童患者时，建议加强用药期间的严密监测，以预防类似ADE的发生。
3.5 局限性
本研究具有一定的局限性：①FAERS数据库虽然样本量大且覆盖广泛，但作为自发呈报系统，可能导致报告信息误报、漏报或不明确［56］；②该数据库的数据主要源自欧美地区，ADE可能因种族差异而异；③关于不同的β1受体阻滞剂对胎儿和新生儿健康的不良影响，与现有证据［27］存在矛盾，需进一步研究其在儿童中的药代动力学。
综上，儿童患者临床应用4种β1受体阻滞剂时，需防范心脏器官疾病、精神病类等疾病的发生，并警惕说明书未记载的ADE，如实施自杀行为（比索洛尔、阿替洛尔）、自杀既遂（美托洛尔、阿替洛尔）等，确保用药安全。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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