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目的 系统评价甲磺酸萘莫司他在高危出血风险患者血液净化治疗中的抗凝有效性及安全性，为临床治疗提供参考依据。
方法 计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、CNKI、WanFang Data和SinoMed数据库，搜集比较甲磺酸萘莫司他与其他抗凝方案（普通肝素、低分子肝素、枸橼酸钠或无抗凝剂等）用于高危出血患者血液净化治疗的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2025 年10月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。
结果 共纳入10个RCT，合计666例患者。Meta分析结果显示，与其他抗凝方案相比，甲磺酸萘莫司他可显著提高抗凝有效率[RR=1.29，95% CI（1.06，1.56），P=0.01]，延长透析器寿命[MD=9.35，95% CI（2.18，16.52），P=0.01]；且在透析器凝血情况发生率、出血并发症发生率、不良反应发生率、住院死亡率和凝血指标（活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间）方面，与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论 对于具有高出血风险的血液净化治疗患者，甲磺酸萘莫司他是一种有效且安全的抗凝选择，其在保证抗凝效果的同时不会增加出血风险。然而受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需更多高质量、大样本研究进一步验证。
血液净化技术作为清除血液中毒素、有害代谢产物和过剩物质的关键疗法，在治疗肾脏疾病、肝功能障碍以及急性中毒等多种危重症中发挥着重要作用[1]。血液净化包括血液透析（hemodialysis，HD）、血浆置换（plasma exchange，PE）和连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）等关键治疗技术[2-3]，尽管已广泛应用于临床，但仍面临诸多挑战，如伴随的管路凝血问题，不仅影响治疗的持续性和效率，且可能对患者造成伤害及经济损失[4-5]。因此，抗凝对于维持血液净化过程中血管通路通畅具有重要意义。目前，血液净化中最常用的抗凝剂包括普通肝素、低分子肝素和局部枸橼酸抗凝等，然而对于存在高危出血风险的患者，抗凝策略的选择仍然有限[6]。使用传统抗凝剂通常会导致患者出血的风险增加，甚至发生血小板减少症、代谢紊乱（如低钙血症）等风险[7-8]。临床有时会选择无抗凝剂血液净化，这种策略虽然避免了出血风险，但增加了体外循环管路凝血的可能性，导致透析器寿命缩短，甚至血液净化治疗提前终止[9]。甲磺酸萘莫司他作为一种人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有半衰期短、无体内蓄积的特点，对多种凝血因子（包括Ⅶa、Ⅹa、Ⅻa）及纤维蛋白酶等有抑制作用[10]。与传统抗凝药物相比，其引发的出血风险更低[11]。临床已有研究探索甲磺酸萘莫司他在高危出血患者血液净化中的应用，但这些研究的样本量普遍较小，结论不尽一致，且缺乏系统的总结与评价。基于此，本研究采用Meta分析方法，系统评价甲磺酸萘莫司他在高出血风险患者血液净化治疗中的抗凝有效性和安全性，以期为临床治疗提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的比较甲磺酸萘莫司他与常规抗凝方案用于高危出血患者血液净化的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法。
1.1.2 研究对象
接受血液净化治疗（包括HD、PE、CRRT等）且被评估为高危出血风险的患者，年龄、性别不限。高危出血风险的定义参照原始研究[12]标准，通常包括活动性出血、凝血功能障碍、近期大手术、血小板减少症等。
1.1.3 干预措施
试验组采用甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂，给药方式为持续泵入，剂量不限；对照组采用常规抗凝方案，包括普通肝素、低分子肝素、枸橼酸钠、其他抗凝药或无抗凝剂。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：①透析器凝血情况发生率，定义为发生I~III级透析器凝血患者所占百分比（凝血判断标准如下，0级：无凝血或数条纤维凝血；I级：少于10%纤维凝血或成束纤维凝血；II级：少于50%纤维凝血或严重凝血；III级：多于50%纤维凝血、静脉压明显增高或需要更换透析器[13]）；②抗凝有效率，定义为发生0~I级透析器凝血患者所占百分比；次要结局指标：①透析器寿命（小时数）；②出血并发症发生率；③ 不良反应发生率；④住院死亡率；⑤活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；⑥凝血酶原时间（prothrombin time，PT）。
1.1.5 排除标准
①重复发表的文献；②无法获取全文或数据不全、无法提取有效指标的文献；③综述、个案报告、会议摘要、动物实验等。
1.2 文献检索策略
计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase、CNKI、WanFang Data和SinoMed数据库，搜集甲磺酸萘莫司他治疗高危出血患者血液净化有关的RCT，检索时限均从建库至2025年10月31日，语言不限。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。同时手动检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：甲磺酸萘莫司他、萘莫司他、血液净化、肾脏替代治疗、连续性肾脏替代治疗、血液透析、出血风险、随机对照试验等。英文检索词包括：Nafamostat Mesilate、blood purification、renal replacement therapy、continuous renal replacement therapy、hemodialysis、bleeding risk、randomized clinical trial等。以PubMed数据库为例，具体检索策略如框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，通过讨论或咨询第3名研究者解决。首先阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献，然后下载并阅读全文，以确定最终是否纳入。提取内容主要包括： 纳入研究的基本信息（第一作者、发表年份、国家）、研究对象特征（每个研究样本量、年龄区间、研究设计类型）、干预措施详情（干预措施、对照措施、血液净化模式）、结局指标数据及偏倚风险评价的关键要素等。研究内容缺乏或描述不清楚的文献，尽量与原文作者联系予以补充。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者采用Cochrane偏倚风险评价工具2.0（risk of bias 2.0，RoB 2.0）独立评价纳入文献的偏倚风险，如有分歧，通过讨论或咨询第3名研究者解决。评价内容包括5个领域[14]：① 随机过程产生的偏倚；②偏离既定干预措施的偏倚；③结局数据缺失的偏倚；④结局测量的偏倚；⑤ 结果选择性报告的偏倚。根据5个领域的结果对文章整体偏倚进行评价。评估结果分为低风险、有一定风险、高风险3个等级。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.4软件对研究进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）为效应量；计量资料采用均数差（mean difference, MD）及其95% CI为效应量。采用Q检验和I2统计量对纳入研究进行异质性检验。若各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1且I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之，若各研究结果间存在统计学异质性（P ＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型进行Meta分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。分析结果采用森林图展示。临床异质性可根据其来源进行亚组分析或敏感性分析；若异质性较大，无法合并，则选择描述性分析。采用逐一剔除单项研究的方法进行敏感性分析，观察合并效应量是否发生显著变化，以检验结果的稳定性。当纳入研究数量足够多时，绘制漏斗图评估发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献268篇，通过阅读文题和摘要初筛，排除明显不相关文献240篇，剩余23篇文献进行全文阅读，根据纳入与排除标准，最终纳入10篇文献[12, 15-23]进行Meta分析，包括中文6篇，英文2篇，韩文2篇。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价
最终纳入的10项研究基本特征见表1，共计666例患者，其中甲磺酸萘莫司他组334例，对照组332例。纳入研究发表年份为2009—2025年，其中6项研究来自中国[12, 15-19]，4项来自韩国[20-23]。血液净化模式主要为HD和CRRT。对照组干预措施多样，包括无抗凝剂（0.9%氯化钠注射液）、枸橼酸钠、低分子肝素以及依据标准操作规程的方法。甲磺酸萘莫司他的给药剂量范围为10~50 mg·h-1，均采用持续泵入的方式。
随机过程产生的偏倚方面，纳入研究均及“随机”，多数研究描述了具体随机方法（如随机数字表）；1项研究详细说明了分配隐藏方案[21]，其余研究均未详细说明分配隐藏方案。偏离既定干预措施的偏倚方面，纳入研究均对失访、退出情况进行了说明。结局数据缺失的偏倚和结果选择性报告的偏倚方面，所有研究均报告了完整的结局数据，无明显选择性报告结果。结局测量的偏倚方面，由于干预措施的性质，对患者和研究者实施盲法存在困难，仅有1项研究提及盲法[20]。最终，1项研究评估属于低偏倚风险[21]，其余9项研究为有一定风险。具体见图2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 透析器凝血情况发生率
6项研究[12, 16-20]报告了透析器凝血情况发生率。各研究间有统计学异质性（P ＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，甲磺酸萘莫司他试验组透析器凝血情况发生率低于对照组，但差异无统计学意义[RR=0.72，95% CI（0.51，1.01），P=0.06]。见图3。
2.3.2 抗凝有效率
6项研究[12, 16-20]报告了甲磺酸萘莫司他在高危出血患者血液净化治疗中的抗凝有效率。各研究间有统计学异质性（P=0.000 5，I2=77%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，甲磺酸萘莫司他组的抗凝有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.29，95% CI（1.06，1.56），P=0.01]。见图4。
2.3.3 透析器寿命
7项研究[12, 17-21, 23]报告了透析器寿命。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=98%），故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，甲磺酸萘莫司他组的透析器寿命显著长于对照组，差异有统计学意义[MD=9.35，95% CI（2.18，16.52），P=0.01]。见图5。
2.3.4 出血并发症发生率
7项研究[15-17, 20-23]报告了出血并发症的发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.37，I2=7%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，甲磺酸萘莫司他组患者的出血并发症发生率与对照组相似，差异无统计学意义[RR=0.69，95%CI（0.33，1.43），P=0.31]。见图6。
2.3.5 不良反应发生率
5项研究[15-17, 20-21]报告了不良反应发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.17，I2=38%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.98，95% CI（0.78，1.23），P=0.87]。见图7。纳入研究中报告的不良反应主要有低血压、上肢瘙痒、血小板计数下降、电解质紊乱等，进一步分析显示，甲磺酸萘莫司他组与对照组的各种不良反应发生率无明显差异。
2.3.6 住院死亡率
3项研究[20-21, 23]报告了住院死亡率。各研究间有统计学异质性（P=0.11，I2=56%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组住院死亡率差异无统计学意义[RR=0.92，95% CI（0.62，1.38），P=0.70]。见图8。
2.3.7 APTT
6项研究[15-19, 23]报告了凝血指标APTT。各研究间有统计学异质性（P ＜0.000 01，I2=97%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组APTT水平差异无统计学意义[MD=3.09，95% CI（-2.06，8.24），P=0.24]。见图9。
2.3.8 PT
6项研究[15-19, 23]报告了凝血指标PT。各研究结果间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=86%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组PT水平差异无统计学意义[MD=0.93，95% CI（-0.53，2.39），P=0.21]。见图10。
2.4 敏感性分析
对主要结局指标（透析器凝血情况发生率、抗凝有效率）进行敏感性分析，结果显示，对于透析器凝血情况发生率，剔除沙莎等[16]和胡雪峰等[19]凝血率为100%的研究后，I2=77%，两组透析器凝血情况发生率差异有统计学意义[RR=0.56，95% CI（0.34，0.91），P=0.02]，结果发生方向性改变；对于抗凝有效率，剔除胡雪峰等[19]和Choi等[20]研究后，I2=85%，差异仍有统计学意义[RR=1.30，95% CI（1.01，1.66），P=0.04]，结果未发生方向性改变。
2.5 发表偏倚分析
因原始研究不足以评价发表偏倚，因此本研究未评价发表偏倚。
3 讨论
本研究采用Meta分析方法，综合评估了甲磺酸萘莫司他用于高出血风险患者血液净化治疗的抗凝效果与安全性。结果显示，与其他传统抗凝方案（包括无抗凝剂、低分子肝素、枸橼酸钠等）相比，甲磺酸萘莫司他能显著提高抗凝有效率，并显著延长透析器寿命，同时在透析器凝血发生率、出血风险、不良反应发生率、住院死亡率和凝血指标方面与对照组无显著差异。
甲磺酸萘莫司他作为一种短效的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能高效抑制体外循环中的凝血酶和Xa因子等关键凝血因子[10]，从而有效防止透析器凝血。透析器寿命的延长不仅保证了血液净化治疗的连续性和效率，更减少了因频繁更换透析器带来的额外医疗成本、医护人员工作负担和患者的血液丢失。本研究中对APTT、PT等凝血指标的分析显示，甲磺酸萘莫司他对患者全身凝血功能无显著影响，这进一步支持了其“体外抗凝”的特性，是其在高出血风险患者中安全性较高的关键药理学基础。甲磺酸萘莫司他已知的潜在不良反应包括高钾血症、过敏反应、肝功能异常等，但其半衰期短，停药后相关不良反应可迅速消退，可控性较强[11]。本研究纳入的原始研究中，两组的总体不良反应发生率无显著差异，未见严重的不可逆不良反应报告，证实了甲磺酸萘莫司他在临床应用中具有良好的安全耐受性。
对于高出血风险的血液净化患者，临床医生常陷入“抗凝则怕出血，不抗凝则怕凝血”的两难境地。本研究为甲磺酸萘莫司他在这一特殊人群中的应用提供了有力的证据支持。与肝素类药物、枸橼酸钠等相比，甲磺酸萘莫司他不引起血小板减少症，且无需密切监测钙离子和酸碱平衡，应用相对简便。其“体外抗凝”的特性使其成为活动性出血或具有极高出血风险患者的理想选择。此外，甲磺酸萘莫司他潜在的抗病毒和抗炎作用[24-25]，使其在合并病毒感染并伴有凝血功能紊乱的危重症患者中可能具有双重获益的潜力。近年来，还有研究[26-27]探索了甲磺酸萘莫司他用于急性胰腺炎相关凝血障碍等特殊高危出血人群，初步显示其安全性良好。
本研究存在以下局限性：①纳入的部分RCT方法学质量不高，如分配隐藏细节报告不清、未采用盲法等，可能引入潜在偏倚；②纳入研究的样本量总体仍偏小，可能影响对某些结局指标（特别是出血和死亡率这类发生率相对较低的事件）的统计效能；③纳入研究在对照组抗凝方案、甲磺酸萘莫司他剂量、血液净化模式等方面存在一定异质性，这可能是导致某些指标（如透析器寿命）异质性较高的原因，尽管采用随机效应模型进行Meta分析，但仍可能对结果的精确度产生影响；④本研究纳入RCT以中文文献为主，虽经严格质量评价和数据核对，但不同地区临床实践差异可能对结果产生一定影响。
综上所述，本研究Meta分析结果表明，对于接受血液净化治疗的高出血风险患者，甲磺酸萘莫司他是一种有效且安全的抗凝选择。其能显著提高抗凝成功率，有效延长透析器使用寿命，且不增加出血并发症及其他不良反应的发生风险。虽然其对住院死亡率的影响与常规抗凝方案无差异，但其在保障治疗顺利进行、优化医疗资源利用方面展现出明确优势。临床医生可据此证据，结合患者具体情况，权衡利弊，将甲磺酸萘莫司他作为该类患者抗凝策略的重要选择之一。受纳入研究方法学质量及样本量的限制，未来需要更多设计严谨、样本量更大的RCT进一步验证。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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