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目的 分析免疫抑制药的药物基因组学研究领域现况。
方法 检索Web of Science数据库中2012年1月—2022年5月涉及免疫抑制药基因组学研究的相关文献，采用文献计量学方法，利用CiteSpace可视化软件对检索结果进行分析。
结果 检索筛选后得到1 062篇相关文献。年发文量呈递增趋势，年累积发文量稳步增长。美国发文最多占发文总量的27.8%，中国紧随其后占15.6%，但两国间未形成较为紧密的合作网络，且中国与其他国家的研究合作关系不够紧密，较为独立。美国哈佛医学院是本领域的主要研究机构，学术合作圈均集中在各自地理区位相近的区域内，跨区域合作较为薄弱，尚未形成广泛的合作关系和学术共同体。发文量前10的作者大致分为两个研究团体，分别以Van Gelder Teun、Hesselink Dennis等和Israni Ajay等为核心作者。研究多集中在他克莫司等钙调磷酸酶抑制药基因组学差异对个体代谢的影响，所研究的免疫抑制药多在移植、炎症性肠病、肾小球肾炎等领域发挥作用。
结论 免疫抑制药基因组学研究仍然处于上升趋势，美国在该研究领域占据优势；中国次之，位列研究前沿，研究相对独立。实体器官移植领域药物基因组学对钙调磷酸酶抑制药的药动学和药效学影响依然是相对主流的研究方向。
免疫抑制药广泛应用于预防和治疗器官移植后排斥反应、自身免疫性疾病等领域[1-2]。主要包括钙调磷酸酶抑制药（calcineurin inhabitor，CNI）如他克莫司和环孢素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制药如西罗莫司（又名雷帕霉素）和依维莫司、细胞增殖抑制药如吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤以及皮质类固醇等[3]。免疫抑制药的治疗窗较窄，患者个体差异大[4-5]，通常采用治疗药物监测（theraputic drug monitoring，TDM），通过测定药物体内浓度来调整给药剂量[6]，但是TDM主要针对药代动力学（pharmacokinetics，PK）过程，在相同的治疗浓度范围下，患者的个体差异仍会体现出不同的治疗效果和不良反应，故针对药效动力学（pharmacodynamics，PD）的过程进行探讨，也是寻找个体化用药规律的重要方面。药物基因组学是一门研究人类基因组信息与药物反应之间关系的学科，对药物及其剂量的精确选择、靶向治疗和预防药品不良反应等方面具有重要作用[7]。有研究[8]表明多种基因多态性与免疫抑制药的PK/PD间存在关联。药物代谢酶、转运体和作用靶点的基因多态性通常是引起药物个体差异的原因[9]，美国食品药品管理局（FDA）已经在150多种上市药品的标签中加入了药物基因组学信息[10]。2011年荷兰皇家药学促进协会发布指南，建立了一个药物遗传学工作组，在系统文献综述的基础上制定了基于药物基因组学的治疗（剂量）建议[11]并整合到电子处方系统中[12-13]。
文献计量分析作为一种研究手段，是采用数学和统计学等的计量法，研究文献信息的结构分布、数量关系和变化规律，进而探讨科学技术的某些结构、特征和规律的一门科学[14]，有助于研究者对相关研究领域的研究情况与热点趋势进行深入把握，如该领域较强的国家和地区、机构、科学家、被引频次较多的文章等情况[15]。文献计量学已应用于多种疾病和科学研究，但目前在Web of Science和中国知网等文献数据库中，仅检索到一篇关于肾移植中应用免疫抑制药的文献计量学研究文献[16]，而关于免疫抑制药基因组学方面尚未有文献计量学的分析。自1980年第一篇免疫抑制药基因组学的相关文献[17]发表至今，该领域的发文量逐年递增，特别是近10年该领域的发文量达到了峰值。有必要对免疫抑制药基因组学研究领域近10年已发表的文献进行统计和定量分析。因此，本文利用文献计量学方法对近10年免疫抑制药基因组学研究的相关文献进行统计分析，使用CiteSpace软件对统计结果可视化，用于总结该领域的研究进展和热点，帮助学者快速了解该领域的现状和热点并制定研究策略，为基础医学和临床指导提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准：①Web of Science数据库中已公开发表的与免疫抑制药基因组学相关研究文献；②语种为英文；③论文种类为article；④2012年1月—2022年5月经同行评议后发表的相关研究文献。
排除标准：①重复发表的文献；②新闻专访、资讯、会议通知等无全文文献，作者和年份信息不全等；③研究主题为“HIV”和“肿瘤免疫抑制微环境”“微生物的免疫逃逸突变”“免疫抑制患者感染”，以及兽医学相关等与免疫抑制药基因组学无关结果；④非英文文献。
1.2 文献检索与数据来源
检索2012年1月—2022年5月经同行评议后发表的，收录于Web of Science数据库，与免疫抑制药基因组学相关研究文献，主要检索词为immunosuppre*、pharmacogen*、gene* mutation、genetic* polymorphism。检索策略见框1。
1.3 统计学分析
采用文献计量学方法进行分析，利用CiteSpace（6.1.R6 Advanced）软件对发文数量与年度分布、高发文国家/地区、高发文机构、高发文科学家，以及体现主要研究热点及变化趋势的关键词及突现指标、引用排名靠前的文献、文献共被引等指标进行计量分析，生成引证关系图和关键词共现时区图，分析免疫抑制药基因组学研究研究的发展趋势。CiteSpace软件的设置如下：①时间分区（time slicing）中，时间跨度设置为2012年1月—2022年5月，时间切片设置为1年。②网络节点类型选择“Author”“Institution” “Keyword”“Reference”，③阈值设定为Top50 per slice。④在可视化设置中，选择寻径网络法（pathfinder和pruning sliced networks），其余则均为默认设置，对纳入研究的文献进行分析。
2 结果
2.1 发表年份分布
2012年1月—2022年5月，免疫抑制药基因组学研究领域发表论文共计1 062篇，发表论文数量逐年增加，年发文量波动上升，年累积发文量稳步增长。见图1。这表明近10年在全球范围内，该领域研究日益受到重视，研究成果越来越多。
2.2 发表国家分布
2.2.1 发文国家数量与分布
图2显示了该研究领域的国家排名情况，美国以295篇（27.8%）文献结果展示了其在该领域研究的强大实力；中国紧随其后，贡献了166篇（15.6%）文献；随后为德国、意大利和法国等发达国家。
2.2.2 研究国家合作网络分析
国家/地区科研合作网络分析可反映国家间的交流程度以及影响力。图3共有节点数45，即该领域的研究涉及45个国家/地区，连线170，网络密度为0.1717，部分国家间存在密切合作。但也可以看出发文量最大的美国、德国和中国之间并未形成较为紧密的合作网络。中介中心性最高的国家是英国（0.26），美国中介中心性为0.20。德国和中国仅为0.01，反映出德国和中国与其他国家的研究合作关系不够紧密，较为独立。
2.3 研究机构分布
2.3.1 发文机构数量与分布
图4为该领域全世界论文发表数量超过10篇的17家机构。美国哈佛医学院（Harvard Medical School）共发表了24篇文献，居于首位。发文量居第二位的是法国国家健康与医学研究院（Institut national de la santé et de la recherche médicale, Inserm），共发表了21篇。第三位是中国复旦大学（Fudan University）和法国巴黎第五大学（Paris Descartes University），累积发表17篇。发文排名靠前的机构主要以高等院校和研究机构为主。
2.3.2 机构合作网络分析
机构合作网络分析见图5，共有节点数250，即该领域的研究涉及250家机构，连线654，网络密度为0.021，机构间存在合作。最大的节点是美国哈佛医学院，其次是法国国家健康与医学研究院、中国复旦大学和法国巴黎第五大学等机构。中心性最高的节点（0.19）是德国汉诺威医学院。提示本领域的学术合作圈均集中在各自地理区位相近的区域内，跨区域合作较为薄弱，尚未形成广泛的合作关系和学术共同体。
2.4 研究作者分布
2.4.1 研究作者发文量排名
发文量前10位的作者排名见图6。其中van Gelder Teun教授团队排名第一位，其在器官移植抗排斥领域的研究颇有建树，特别是在免疫抑制药的TDM和抗移植排斥单抗的临床研究等方面发表了很多高质量的文章。其次是以Hesselink Dennis、van Schaik Ron、Israni Ajay、Haufroid Vincent、Vinks Alexander、Schladt David、Matas Arthur、Marquet Pierre、Jacobson Pamala等高产作者为核心的研究团队。
2.4.2 核心作者及合作网络分析
考察作者间合作关系的知识图谱共得到165个节点，312条连线，网络密度为0.0231，作者间合作较为紧密，见图7。前10位作者中，Van Gelder Teun（莱顿大学）、Hesselink Dennis（荷兰伊拉斯姆斯医学中心）、van Schaik Ron（鹿特丹伊拉斯谟大学）、Haufroid Vincent（天主教鲁汶大学）之间构成合作团体。Israni Ajay（明尼阿波利斯亨内平医疗中心）、Schladt David（明尼阿波利斯）、Matas Arthur（明尼苏达大学）、Jacobson Pamala（明尼苏达大学）之间形成合作关系（同属明尼苏达州研究机构）。Vinks Alexander（辛辛那提大学医学院）研究合作关系相对独立。
2.5 研究热点与趋势分析
2.5.1 关键词共现图谱
关键词共现分析可呈现相关文章的高频关键词，见图8。分析得到389个关键词。突变（mutation）、肾移植（renal transplantation）、药代动力学（pharmacokinetics）、环孢素（cyclosporine）、药物基因组学（pharmacogenetics）为出现频率最高的前5个关键词。中介中心性最高的词语为环孢素（0.12），作为“桥梁”对不同知识网络起着重要的连接作用。
2.5.2 关键词突现
突现词是指在某一时期内使用频次显著增加、具有突现强度的关键词，可以描述某一研究领域的重点、热点和前沿的转移与演进态势。图9为具有最强引用突现的前25个关键词，图中分别以数字和红色色带形式展示了该突现词爆发的年代分布情况，即开始时间（begin）和结束时间（end），同时以突变强度（strength）代表该突现词在突现时间段内出现的频次。根据关键词突变强度和突变持续时间变化，按照时间顺序，最早出现且突变强度相对较大的关键词为受者（recipient，6.57）、P糖蛋白（P-glycoprotein，5.41）、人群（population，4.21）等。近年来，诊断（diagnosis，5.02）和CYP3A5基因型（CYP3A5 genotype，4.51）同时作为突现强度大的词，出现时段较为一致，是近几年的研究热点。图10为关键词的共现图谱。
2.5.3 关键词聚类分析
关键词共现网络可有效反映该领域的研究热点。对关键词进行聚类分析，得到6项聚类，见表1和图11，聚类模块值Q=0.4211＞0.3，意味着聚类结构显著，聚类平均轮廓值S=0.776＞0.7，聚类结果是令人信服的。免疫抑制药基因组学相关文献的关键词聚类时间线图见图12。
聚类0：他克莫司聚类下，药物基因组学（pharmacogenetics）与药代动力学（pharmacokinetics）处于中介中心性（0.10）相对较高的节点，贯穿时间线，是研究围绕的主要内容。而肾移植（renal transplantation）也是他克莫司研究主要的应用领域。体外（in vitro）和CYP3A5的基因型（CYP3A5 genotype）作为过程中的突现词，随着时间的演进先后出现，反映他克莫司相关研究所围绕的热点方向。2017年前后他克莫司相关研究略微趋冷，2022年5月前后逐渐出现自体免疫性疾病（autoimmune disease）和肝（liver）相关领域的研究，2022年前后逐渐出现重视安全性（safety）方面的研究，提示他克莫司的应用研究范围有所扩展。
聚类1：肾移植（kidney transplantation），该聚类下的关键词包含了移植和炎症相关的疾病。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）、敏感性（susceptibility）、心脏移植（heart transplantation）、基因表达（gene expression）、调节性T细胞（regulatory t cell）、骨髓移植（bone marrow transplantation）先后突现。
聚类2：突变（mutation）为该聚类下出现频率最高的词，该聚类下联系（association）、疾病（disease）为早期出现中介中心性较高的词。2016年起，缺陷（deficiency）、干细胞移植（stem cell transplantation）、免疫失调（immune dysregulation）作为突现词同时出现。2018年诊断（diagnosis）突现，体现基于突变的诊断可能成为研究方向。
聚类3：免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy），以免疫抑制（immunosuppression）、免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy）和风险（risk）、危险因素（risk factor）作为起始。探讨免疫抑制治疗下感染和肿瘤等相关风险问题。2017年抗体（antibody）成为突现词，代表了在2017—2019年包含了利妥昔单抗（rituximab）等相关的抗B细胞抗体开始成为免疫抑制治疗关注的方向。
聚类4：硫唑嘌呤（azathioprine），该聚类下早期主要以克罗恩病（Ccrohn's disease）和炎症性肠病（inflammatory bowel disease）为讨论对象。随时间推移逐渐延伸至其他自身免疫性疾病的管理，研究总体趋冷。
聚类5：基因多态性（gene polymorphism），自2014年前后出现研究基因多态性的小高潮，后逐渐趋冷，近年来出现了基于血药浓度作为监测指标的多中心临床试验。
2.6 被引文献分析
2.6.1 被引文献排名
表2列出了总被引次数前10位的文章，文章的题目、摘要和作者等信息提示，基于CYP3A和ABCB1单核苷酸多态性等药物基因组学的差异对CNI的PK/PD影响的文章引用率较高，特别集中于实体器官移植领域。前10位文章的通讯作者均为国外专家，表明我国在该领域还未见高影响力的文章。
2.6.2 文献共被引与聚类分析
文献共被引与聚类图谱见图13、图14，共有761个节点，2 188条链接。得到的网络模块结构显著，聚类结果合理。根据被引文献的内容，可将该领域的研究内容总结为10个聚类。
聚类0：CNI。主要研究CNI如他克莫司在肝肾移植中的PK及影响因素，如患者临床情况和基因多态性。
聚类1：细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzymes）。主要研究CYP450酶系的多态性，主要包括但不限于他克莫司在内的免疫抑制药在肾移植等移植患者中代谢的差异。
聚类2：他克莫司（tacrolimus）。主要研究了基因多态性对他克莫司在移植患者中代谢与不良反应和临床结局的差异。
聚类3：肾病综合征（nephrotic syndrome）。主要探讨基因多态性与肾病综合征，特别是激素抵抗型的肾病综合征与其相应的免疫抑制药治疗策略推荐。
聚类4：氧化应激（oxidative stress）。探讨CNI与单核苷酸多态性相关的PK行为与个体化治疗。
聚类5：肠病（enteropathy）。探讨了炎症性肠病的表型和基因型特征关系。同型干细胞移植对炎症性肠病的治疗。
聚类6：婴儿肠道（infant gut）。讨论了新生儿炎症性肠道疾病与基因突变的关系。
聚类7：阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）。讨论PNH及相关再生障碍性贫血与基因突变联系。
聚类8：急性肾损伤（acute kidney injury）。讨论血浆置换和免疫抑制治疗改善儿童抗h因子自身抗体相关溶血性尿毒症综合征的预后。
聚类9：常见变异性免疫缺陷（common variable immunodeficiency）。讨论了原发性免疫缺陷的诊断和包括免疫抑制单抗与抗代谢药物等在内的治疗。
3 讨论
近10年免疫抑制药基因组学领域年发文量波动上升，年累积发文量稳步增长，即总体上该领域的研究仍处于发展趋势。研究的重心集中于实体器官移植领域，药物基因组学对CNI的PK/PD的影响[18-19]。其他如肾病综合征、炎症性肠病等领域的药物基因组学研究也在发展中。
从国家、机构和作者分析，跨区域学术共同体并不显著，发文数量居于前3位的美国、中国、德国之间未形成紧密的合作。美国在该领域始终处于绝对优势，哈佛医学院发表文献居于首位。前10名的核心作者形成两大合作网络，一组同属位于荷兰的研究机构，另一组同属美国明尼苏达州研究机构。中国的发文量位于第2位，但合作网络未体现中介中心性，研究相对独立，即使在中国国内，发文量最高的复旦大学和上海交通大学两家机构，研究合作也并不紧密，且未产生高产作者。纵观高引用文章，也未发现来自于中国的研究。提示未来国内研究机构可以尝试加强国际与国内合作，通过多中心合作产生高质量的研究。
引文分析显示，实体器官移植基于CYP3A和ABCB1单核苷酸多态性等药物基因组学的差异对CNI的PK/PD影响的文章引用率较高[18-22]。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）CYP3A5基因型和他克莫司给药指南被认为是近10年来全球该领域研究的基础文献[19]，他克莫司是实体器官和造血干细胞移植后使用的主要免疫抑制药，该指南总结了支持CYP3A5不同代谢型与他克莫司谷浓度关联的已发表文献中的证据，并根据CYP3A5基因型提供他克莫司的剂量建议。其他高被引文章也多为基于CYP3A对他克莫司给药剂量优化的综述和Meta分析，2016年后活体肾移植后基于CYP3A5基因型或体重进行他克莫司剂量调整两种方案的疗效的随机对照临床试验，作为各项研究的基础也列于高被引文献[18,23-26]。位列第9位的高被引文献探讨了29.5%的激素耐药性肾病综合征的单基因多态性，高引用文献的聚类#3也印证了激素耐药的肾病综合征的诊疗可能是免疫抑制药基因组学研究的另一个不容忽视的方向[25]。
高引用的聚类主要为#0 CNI和#1 细胞色素P450酶系，聚类#2 他克莫司属于CNI，是目前移植领域主要的抗排斥药物，而另一常用的CNI环孢素作为关键词分析中介中心性最高的词语，作为“桥梁”对不同知识网络起着重要的连接作用，环孢素的应用远早于他克莫司，贯穿了实体器官移植领域免疫抑制药基因组学领域的研究。
研究热点及趋势分析显示，药物基因组学研究领域上，逐渐由肾移植领域延伸至其他实体器官移植和骨髓移植方向和自身免疫性疾病方向。免疫抑制药物方面，除贯穿始终的钙调磷酸酶抑制药之外，霉酚酸酯类、硫唑嘌呤突现，随后，“抗体”一词突现，体现了抗B细胞抗体类药物如利妥昔单抗等在易复发的肾病综合征等自身免疫性相关疾病领域的研究逐渐得到发展，但热度不敌CNI在实体器官移植方面的研究。诊断和CYP3A5基因型同时作为突现强度大的词，出现时段较为一致，是近几年的研究热点。
本研究具有一定局限性，纳入文献的发表时间为2012年1月—2022年5月，存在相关研究被遗漏的可能；纳入的文献基本为英文文献，国内相关文献较少，数据不全，可能导致结论不全面。后续研究需关注上述问题。
综上所述，本文基于CiteSpace软件对Web of Science核心数据库中有关免疫抑制剂基因组学文献进行了系统分析，展示了2012年1月—2022年5月免疫抑制药基因组学的研究成果，为研究者准确把握免疫抑制药研究现状和发展态势提供参考。
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