目的  基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，对引起血小板减少症的药物进行挖掘，为临床安全用药提供参考。

方法  收集美国FAERS数据库2004年第1季度至2024年第3季度与血小板减少症相关的不良事件（ADE）报告，采用报告比值比法（ROR）、比例报告比值法（PRR）、贝叶斯置信区间递进神经网络法（BCPNN）和多项式伽马泊松分布缩减法（MGPS）联合进行信号检测和数据分析，采用中位数、四分位间距和韦伯分布评估ADE发生时间。

结果  共收集发生血小板减少症ADE报告199 497份，获得首要怀疑药物1 701种，其中阳性信号药物261种；除性别缺失外，女性患者略多（44.02%），导致危及生命或死亡的结局患者共48 238例（24.61%）；按解剖治疗化学Ⅰ 级分类，报告数量最多的药物类别是抗肿瘤和免疫调节药物（48.96%），其次是血液和造血器官用药（7.70%）；报告数量最多的3种药物是来那度胺（12 165例），尼拉帕尼（4 996例）和芦可替尼（4 978例）；ROR值最高的3种药物为罗普司亭[ROR=28.22，95%CI（27.20，29.28）]，艾曲泊帕[ROR=25.24，95%CI（24.50，26.00）]和利奈唑胺[ROR=16.37，95%CI（15.65，17.13）]；死亡例数最高的为来那度胺（1 391例）；根据韦伯分布形状参数分析结果，大多数导致血小板减少症的药物具有早期失效类型。

结论  监测到与血小板减少症相关的阳性信号药物共261种，其潜在风险等级不同；临床用药过程中，应密切监测血液学相关指标，尤其关注说明书中尚未记载血小板减少风险的药物，以预防血小板减少症的发生。

药物相关血小板减少症（drug-induced thrombocytopenia，DITP）是指药物导致人体外周血液中血小板计数低于正常范围，并导致出血等症状的疾病。一般将血小板计数＜100×10⁹·L^-1作为中国人群血小板减少症的判定标准[1]。流行病学研究[2]发现，DITP的年累积发病率可高达10例/100万人，而危重患者DITP的患病率约为25%，主要临床表现有皮肤瘀点、口鼻黏膜出血、消化道出血以及颅内出血等。在大多数情况下，DITP与出血有关，严重时可危及患者生命，如肝素相关的血小板减少症中，可引起严重的血栓栓塞[3]。

DITP按其发生机制可分为药物相关的非免疫性血小板减少症和药物相关的免疫性血小板减少症两类。前者通常是由于药物抑制了骨髓巨核细胞增殖、分化和血小板产生过程，如多数抗肿瘤药物；后者发生机制比较复杂，主要是患者的免疫系统产生的药物依赖性血小板抗体与血小板表面的抗原结合，从而引发机体与血小板免疫反应，进而导致血小板的破坏增多或生成减少，如肝素、奎宁、奎尼丁、万古霉素等[4]。由于DITP是一种继发性血小板减少症，具有一定的隐匿性，对其发现、评估与防范的全流程警戒活动尤为重要。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）在我国药品不良事件（adverse drug event，ADE）信号挖掘中已被广泛利用[5-7]。但有关真实世界中DITP相关ADE的临床特征尚有待探究。本研究旨在利用FAERS数据库对DITP的ADE进行信号挖掘，以期为药物流行病学提供有价值的信息，为药物临床安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

从美国 FAERS 数据库中下载2004年第1季度至2024年第3季度ADE报告的美国信息交换标准代码（American standard code for information interchange，ASCII）数据包。ASCII数据文件包含DEMO（人口统计信息）、DRUG（药物信息）、INDI（药物适应证）、THER（治疗数据）、REAC（不良事件）、RPSR（报告来源）、OUTC（结局信息）等7个子文件。

1.2 数据清洗与筛选

使用SAS 9.4软件进行数据清理及统计分析，并根据FDA推荐方法去除重复报告[8]。采用世界卫生组织药物词典（World Health Organization Drug Dictionaries，WHODrug）对数据库中药物名称进行标准化。按照世界卫生组织的解剖学治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）进行药物分类。采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.1版中系统/器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT），对FAERS数据库中ADE进行分类。标准MedDRA分析查询（standardised meddra queries，SMQ）中造血血小板减少症（代码20000031）相关PT共15个，排除与研究无关的“放射性血小板减少”和“新生儿血小板减少”，将另外13个PT作为研究对象。

1.3 信号挖掘

采用比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）、贝叶斯置信区间递进神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）和多项式伽马泊松分布缩减法（multi-item gamma Possion shrinker，MGPS）四种方法联合进行信号检测[9-12]，当满足报告数（a）≥3、ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1、PRR值的95%CI下限＞1、信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC025）＞0及贝叶斯几何平均数（empirical bayesian geometric mean，EBGM）的95%CI下限（EBGM05）＞2，提示检出1个信号，且信号越强，表明药物与血小板减少症之间的统计学关联性越大。数据处理及统计分析使用 Microsoft Excel 软件和 SAS 9.4软件。

1.4 发生时间分析

DITP的发生时间（time to onset，TTO）为ADE发生日期（DEMO文件中的EVENT_DT）和开始用药日期（THER文件中的START_DT）之间的时间段，采用中位数、四分位间距和韦伯分布（Weibull shape parameter，WSP）来评估各药物TTO [13]。WSP以尺度（α）和形状（β）2个参数描述。“早期失效”类型特征为ADE风险随时间增长而降低（β＜1且95%CI ＜1），“随机失效”类型特征为随时间推移持续发生的ADE危害（β等于或接近1且95%CI包含值1），“磨损失效”类型特征是ADE发生风险随时间增长而增高（β＞1且95%CI＞1）[14]。

2 结果

2.1 DITP报告基本信息

共收集到发生血小板减少症报告199 497份，涉及196 001例患者。除性别缺失报告外，女性患者（86 287例，44.02%）多于男性患者（83 255例，42.48%）；65岁以上患者的报告数最多（31.67%）；报告者职业以医疗人员为主（71.69%）；在所有报告国家中，美国报告数量最多（41.13%），其次为日本（10.30%）；ADE导致住院或住院时间延长共83 703例（42.71%），是最常见的结局；导致危及生命或死亡结局的患者共48  238例（24.61%），警示临床上应重视DITP的发生。详细信息见表1。

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  表格1 与血小板减少相关的ADE报告基本情况

  Table 1.Basic characteristics of ADEs reports related to thrombocytopenia

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2.2 药物类别分布

按ATC第Ⅰ级别对满足本研究信号检测的药物（以下简称“阳性药物”）进行分类，每个分类发生血小板减少症的报告数及信号检测结果见表2。最常见引起血小板减少症的药物类别是抗肿瘤和免疫调节药物（48.96%），其次是血液和造血器官用药（7.70%）。进一步按ATC第Ⅱ级别对抗肿瘤和免疫调节药物进一步分类，结果显示，抗肿瘤药物（67.25%）和免疫抑制剂（27.33%）是最常见的药物类别。

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  表格2 与血小板减少相关药物的ATC分类（I级）、报告数及信号检测结果

  Table 2.ATC categories (level I), reporting volumes, and safety signals for thrombocytopenia-related drug

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2.3 药物信号检测情况

挖掘结果显示，可引起血小板减少症的“首要怀疑药物”共1 701种，其中阳性药物共261种，报告数前50位阳性药物与血小板减少症关联性信号强度检测结果见图1。结果显示，报告数范围为682~12 165例，ROR值范围为2.24~28.22；报告数前3位药物分别是来那度胺（12 165例）、尼拉帕尼（4 996例）和芦可替尼（4 978例）；按ROR值强度排序，前3位药物分别为罗普司亭[ROR=28.22，95%CI（27.20，29.28）]，艾曲泊帕[ROR=25.24，95%CI（24.50，26.00）]和利奈唑胺[ROR=16.37，95%CI（15.65，17.13）]。根据报告的患者结局统计，来那度胺导致死亡结局的例数最高（1 391例）；性别分布方面，前10 位阳性药物中，除尼拉帕尼（男性39例，女性3  138例）、哌柏西利（男性39例，女3 138例）外，其他药物男女患者例数大致相同。

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  图1 与血小板减少症相关药物的信号森林图（报告数前50位）

  Figure 1.Forest plot of thrombocytopenia-related drug signals (top 50 reported agents)

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2.4 DITP发病时间

排除不正确或缺失的数据，共纳入DITP发生时间报告74 151例，DITP发生时间中位数为 20.00（6.00，92.00）d。在261种阳性药物中，有TTO数据的药物共256种，WSP故障类型为“早期失效”型药物共153种，报告数前10位药物均为“早期失效”型，其TTO分析结果见表3。WSP故障类型为“随机失效”型的药物报告数量前3位分别是美罗培南、长春瑞滨和柔红霉素；“磨损失效”型的药物是头孢哌酮舒巴坦。

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  表格3 报告数前10位药物TTO分析结果

  Table 3.TTO analysis results for top 10 drugs by report count

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3 讨论

3.1 性别与年龄风险信号

本研究观察到DITP报告中女性患者数量多于男性，这与以往的研究结果[15]一致。可能因为多种阳性药物用于治疗女性高发疾病，因而观察到更多女性血小板减少患者。如尼拉帕尼多用于治疗卵巢癌，哌柏西利用于治疗乳腺癌。另外，研究[16]发现，与男性相比，女性体内药物代谢酶（如CYP450）活性较低，导致药物代谢减慢，血药浓度升高，从而增加其患病风险，女性免疫反应相关基因的多态性也可能使其更易发生不良反应[17]。根据患者年龄分布结果，年龄大于65岁是DITP的高危因素。多项流行病学研究[18-19]表明，60岁以后DITP的发病率升高，可能与患者多种药物联用、伴有多种基础疾病以及免疫系统变化相关[20]。因此，临床医务人员应警惕以上高风险人群DITP的发生。

3.2 抗肿瘤药物和免疫调节药风险信号

过去20年中，抗肿瘤药物相关的血小板减少症引起广泛关注，而各种抗肿瘤药物的风险程度不同。本研究中，吉瑞替尼[ROR=12.39，95%CI（11.12，13.79）]有较高风险，而与之药理作用相似的克唑替尼[ROR=0.65，95%CI（0.51，0.82）]风险相对较低；相同情况还有恩美曲妥珠单抗[ROR=11.36，95%CI（9.83，11.77）]和德曲妥珠单抗[ROR=3.75，95%CI（3.30，4.26）]、托泊替康[ROR=10.64，95%CI（9.70，11.67）]和伊立替康[ROR=3.61，95%CI（3.32，3.93）]等。因此，在治疗肿瘤疾病时，适当评估药物风险至关重要，建议对DITP高风险的个体，选择风险较低的抗肿瘤药物。

本研究中，检测信号阳性的免疫调节药物有来那度胺、芦可替尼和泊马度胺等。其中，来那度胺相关DITP报告数（12 165例）及死亡例数（1 391例）均居首位，其ROR值显著高于同类药物，提示需优先关注其风险管控。2023年6月，美国FDA修订来那度胺处方标签，黑框警告部分重申了胚胎-胎儿毒性、血液系统毒性和血栓风险，警示来那度胺可导致血小板减少引发严重出血造成患者死亡[21]。此外，来那度胺具有抗肿瘤作用，可与地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤，或与利妥昔单抗联合治疗滤泡性淋巴瘤。本研究中利妥昔单抗（3 551例）和地塞米松（2 576例）的ADE报告数分别在第5位和第11位；而FDA曾多次警示来那度胺与地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤时深静脉血栓和肺栓塞风险显著升高，可能导致死亡[22]。因此临床还需警惕来那度胺与其他药物联用的DITP风险。

3.3 血液和造血器官用药风险信号

在临床实践中，血液和造血器官用药引起血小板减少的报道也比较常见。在Ⅲ期临床试验中，罗普司亭和艾曲波帕的ADE相似，最常见的严重ADE是血小板计数降低[23-24]。这类药物通过刺激血小板生成发挥治疗作用，但可能因药物依赖性、免疫异常未控或骨髓纤维化，导致停药后血小板计数急剧下降，甚至低于治疗前水平[25]。本研究中，罗普司亭[ROR=28.22，95%CI（27.20，29.28）]风险信号最高，其次是艾曲泊帕[ROR=25.24，95%CI（24.50，26.00）]。因此，尽管罗普司亭和艾曲泊帕是免疫性血小板减少症的一线治疗药物，仍需警惕其潜在的血小板减少风险，临床应用中应避免突然停药，推荐采用逐步减量策略，以实现治疗获益与安全风险的平衡。

3.4 其他值得注意药物风险信号

本研究中，报告数前50位的阳性药物中，氯氮平、环孢素、利巴韦林、地拉罗司等4种药物说明书中，尚未记载血小板减少的不良反应，提示可能为未被充分识别的ADE新危险信号。氯氮平作为非典型抗精神病药物，其严重不良反应以粒细胞缺乏症最为典型，但近年研究提示其与血小板减少存在潜在关联。有文献[26]报道，1例患者接受氯氮平治疗（187.5 mg·d^-1，持续17周）后出现重度血小板减少（血小板计数＜50×10⁹·L^-1），值得注意的是，即使将剂量调整至推荐安全阈值（50 mg·d^-1），血小板减少仍持续存在，直至完全停药后2周才恢复至正常水平，警示该ADE可能具有剂量依赖性特征。进一步机制研究[27]推测，这一不良反应可能与免疫介导的血小板破坏及骨髓巨核细胞分化抑制有关。本研究中，根据TTO分析结果，氯氮平为“早期失效”型药物，提示其引起的DITP可能发生在治疗早期，而发生时间可能比大多数药物要长。研究[28]发现，地拉罗司相关血小板减少症的潜在机制与长期高剂量给药诱导的骨髓抑制密切相关。地拉罗司可能通过螯合细胞内铁离子，干扰铁依赖性酶（如细胞色素C氧化酶）活性，最终抑制巨核细胞成熟及血小板生成。而环孢素的血栓性微血管病是其引发血小板减少的重要机制，其血药浓度过高可诱发内皮细胞损伤及血管性血友病因子异常裂解，进而导致微血管血栓形成与血小板消耗[29]。利巴韦林的血小板减少风险则多见于联合干扰素治疗时，其机制可能与药物直接骨髓抑制或免疫介导的巨核细胞凋亡相关[30]。本研究尽管利用数据挖掘技术，快速识别这些药物引起的血小板减少病例，并使用ROR量化其风险信号，但仍需要更多临床研究证实这些药物与血小板减少之间关系。

3.5 TTO风险信号

WSP参数可用于预测ADE发生时间，临床实践中可为患者药物管理提供有价值信息。研究结果显示，DITP多发生于用药后的20 d内，推测可能与血小板的平均寿命约为7~10 d，骨髓中的巨核细胞是生成血小板的前体细胞，其受到抑制后，血小板的生成减少，需要一定时间才能反映在外周血中有关[31]。本研究中，153种药物的故障类型是早期失效，表明大多数DITP发生在治疗早期，且随时间推移而减少；而美罗培南、长春瑞滨和柔红霉素等药物故障类型为随机失效，提示DITP可能随时间推移持续发生；同时需警惕头孢哌酮舒巴坦的故障类型为磨损失效，随时间延长其血小板减少风险可能增加。

3.6 研究的局限性

本研究仍存在一些局限性：①由于FAERS数据库是一个开放的ADE报告系统，可能因报告不准确、不完整和延迟等，导致结果偏倚；②本研究挖掘信号仅产生统计学关联，无法确定两者间的因果关系，还需通过开展基于人群的观察性研究，进一步验证风险信号；③由于篇幅限制，未能对所有ADE阳性信号药物进行分析，而其他阳性信号药物同样值得临床关注；④由于FAERS数据库所包含的数据有限，无法对药物影响血小板减少的危险因素进行深入分析，如患者本身血液系统疾病的影响等。因此，在解读本研究的数据挖掘结果时需要谨慎，还需结合循证医学证据进行综合判断。

综上，通过对FAERS数据库中近20年数据进行信号挖掘，检测到药物与血小板减少症相关信号，并描述阳性信号药物引起血小板减少症的一些风险特征，为临床使用这些药物时提供参考。同时，警示医务人员密切监测DITP的发生，保障患者用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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