1例59岁女性乳腺癌患者术后行辅助放疗，并接受阿贝西利联合依西美坦辅助强化内分泌治疗。患者用药10个月后，出现咳嗽、喘憋症状。胸部CT示：双肺间质性肺炎；肺功能检查提示限制性通气功能障碍，弥散功能中度降低；涎液化糖链抗原（KL-6）1 195.77 U·mL^-1。完善风湿免疫相关检查，排除风湿免疫病，结合患者既往病史和用药史、实验室检查、放疗位置及胸部CT影像学表现等，考虑为阿贝西利所致间质性肺炎。给予激素治疗7月余，患者咳嗽、喘憋症状改善，间质性肺炎好转，醋酸泼尼松龙用量为10  mg，po，qd，未再重启阿贝西利治疗。采用 Naranjo's 评估量表对阿贝西利与间质性肺炎进行关联性评价，结果为“很可能有关”。本病例提示临床使用阿贝西利应充分评估风险和获益，警惕间质性肺炎的发生，若患者出现呼吸系统症状恶化，应立即进行评估，以免发生严重后果。

阿贝西利为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）抑制剂，能够抑制视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白的磷酸化，诱导G1期阻滞并抑制细胞增殖[1]。研究[2]显示，激素受体（hormone receptor，HR）阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阴性、高风险早期乳腺癌患者给予阿贝西利联合内分泌辅助治疗，与单用内分泌治疗相比，患者的无浸润性肿瘤复发生存率显著获益。2023年9月，国家药品监督管理局批准阿贝西利联合内分泌治疗用于HR阳性/HER-2阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。阿贝西利是首个获批用于辅助治疗的CDK4/6抑制剂，在临床广泛应用，其常见的不良反应有腹泻、感染、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、恶心、呕吐、脱发和食欲下降等[3]。本文报道1例有基础肺部疾病的早期HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者使用阿贝西利辅助强化治疗后出现间质性肺炎，以期为临床安全用药提供参考。本研究已取得患者的知情同意。

1 病例资料

患者，女，59岁，因咳嗽、憋气2月，于2025年3月13日收入本院呼吸科。2023年12月22日，患者因右乳腺癌于本院行右乳癌改良根治术+右前哨淋巴结切除术+右颈部淋巴结廓清术，术后病理分型为：HR阳性、HER-2阴性。临床诊断：右乳腺浸润性癌（ypT1N3M0 ⅢC期 HR阳性/HER-2阴性）。2024年3月1日—4月4日，于本院行辅助放疗，总剂量50 Gy（每周5次，分5周完成，共25次），放疗位置：右颈部+右锁骨上下+右内乳淋巴引流区。4月5日放疗结束后开始口服阿贝西利片（Eli Lilly Nederland B.V.，批号不详）150 mg，bid和依西美坦片25 mg，qd。2023年12月20日（手术前）及2024年4月1日（放疗后期），患者2次胸部CT检查无明显变化，影像学表现：左肺上下叶、右肺下叶及胸膜下多发磨玻璃样、斑片状高密度影，边界不清；诊断：双肺间质性炎症可能，请结合临床。当时患者无咳嗽、憋气症状。2025年2月14日，患者胸部CT示：双肺内见多发斑片、小片状磨玻璃及实变影，累及所有肺叶（上、中、下叶）及胸膜下区域，较前片（2024年4月1日）增多、增重；诊断：双肺间质性炎症，较前增多、增重，请结合临床。此时患者出现咳嗽、憋气症状。患者自述“类风湿性关节炎”病史5年余，未系统诊治。无食物、药物过敏史。

2025年3月13日入院体检：T 36.5 ℃，P 82次/分，R 18次/分，BP 127/65 mmHg，体重60 kg。患者诉活动后胸闷气短，咳嗽较频繁，为刺激性干咳，活动耐力明显下降，平地快步走即可出现喘憋，无明显咳痰，无发热、胸痛、咯血，无恶心、呕吐等不适。 神志清，精神可，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。实验室检查示：血红蛋白90 g·L^-1↓，余指标均在参考值范围内。心电图检查未见异常。双侧下肢深静脉超声未见明显异常。入院诊断：间质性肺炎。入院当日，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，ivd，q8h，丙酸倍氯米松0.8 mg+丙卡特罗50 μg，雾化吸入，bid，依西美坦片25 mg，po，qd；停用阿贝西利片。患者肺功能检查示：限制性通气功能障碍，弥散功能40%，中度降低（正常值≥80%）。给予高压氧治疗。2025年3月15日，患者咳嗽、憋气症状改善不明显，涎液化糖链抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）1 195.77 U·mL^-1↑。查抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）：抗髓性过氧化物酶抗体21.50 CU↑，风湿科会诊意见：患者类风湿相关检查阴性，仅ANCA轻微升高无临床意义，目前诊断风湿免疫病证据不足。2025年3月17日，患者咳嗽、憋气症状较前稍好转。结合患者既往病史和用药史、实验室检查、放疗位置及胸部CT影像学表现，考虑患者间质性肺炎可能为阿贝西利不良反应，给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，ivd，qd。2025年3月19日，患者咳嗽、憋气症状较前好转。胸部CT示：双肺内见多发斑片、小片状磨玻璃及实变影，以双肺胸膜下为著，较前（2025年2月14日）稍减轻，双肺间质性肺炎。患者症状较前稍好转，准予出院。出院医嘱：醋酸泼尼松龙40 mg，po，qd。2025年4月15日，复查胸部CT示：双肺内斑片、实变影较前（2025年3月19日）减轻，醋酸泼尼松龙减量为30 mg，po，qd。2025年5月4日、9日、14日、19日，醋酸泼尼松龙逐次减量至10 mg，po，qd，患者出现咳嗽较前剧烈，活动后憋气明显，调整醋酸泼尼松龙剂量为15 mg，po，qd，患者咳嗽较轻，无明显胸闷憋气。2025年10月30日电话随访患者，告知半月前醋酸泼尼松龙减量为10 mg，po，qd，无明显咳嗽、胸闷憋气。肿瘤治疗方案为依西美坦单药，未再重启阿贝西利治疗。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

本例乳腺癌患者在接受阿贝西利联合依西美坦辅助治疗10月余出现肺间质性改变加重，并伴显著咳嗽、喘憋等症状，影像学及肺功能检查支持间质性肺炎诊断。根据文献[4]，不同类型抗癌药物引起的间质性肺炎病程差异很大，可在给药后不久发生，从几天到几周，也可能晚至给药后几个月发生。Komoda等[5]报道，1例乳腺癌患者术后8年出现肺转移，行阿贝西利联合来曲唑治疗1年多，出现呼吸困难，双肺下叶多发间质影，被诊断为阿贝西利导致的药物性间质性肺病（drug-induced interstitial lung disease，DILD）。本例患者2023年12月20日及2024年4月1日的肺部CT显示有间质性肺炎可能，但患者肺功能检查及临床表现未见异常，无法确诊间质性肺炎。2025年2月，患者肺部CT显示双肺间质性炎症较前明显增多、增重，结合肺功能检查及临床表现，可确诊间质性肺炎，患者病情变化符合DILD的发生时间特征，阿贝西利的使用与间质性肺炎的发生存在时间相关性。英国、美国、欧洲均曾警示阿贝西利可能会引起严重的间质性肺病/肺炎[6-8]。而依西美坦未见引起间质性肺炎的文献报道。患者使用阿贝西利前曾接受放疗，需排除放射性肺炎。根据指南[9]，放射性肺炎的定义为：在排除其他可能病因的情况下，患者出现咳嗽、呼吸困难症状，并且影像学检查显示放射野内存在浸润性病变。Hunt等[10]和Okayasu等[11]，分别报道1例乳腺癌患者接受放疗和阿贝西利治疗后，出现间质性肺炎，经鉴别诊断，2例均判定为阿贝西利所致。本例患者双肺出现间质性肺炎，与仅放疗右胸部不符，可排除放射性肺炎。另外，患者类风湿相关检查结果阴性，排除风湿免疫疾病相关的间质性肺炎。本例患者停用阿贝西利，予激素治疗后症状及影像学表现有所改善，进一步支持阿贝西利为致病因素。采用Naranjo's评估量表[12]对阿贝西利与间质性肺炎的关联性进行评价，评分为7分，结果提示“很可能有关”，见表1。

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  表格1 阿贝西利致间质性肺炎的Naranjo's评估量表评价结果

  Table 1.Naranjo's Assessment Scale scores for interstitial pneumonia caused by abemaciclib

  

2.2 不良反应发生机制分析及危险因素

目前，阿贝西利诱发间质性肺病/肺炎的机制尚不明确，缺少相关文献报道。Birnhuber等[13]的研究显示，对于博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型，CDK4/6抑制剂哌柏西利可减少胶原蛋白沉积，但未改善肺功能，且哌柏西利的使用增加了炎症细胞（包括巨噬细胞和T细胞）的募集，存在严重肺部炎症不良反应的风险。该研究提示哌柏西利导致肺部炎症的可能机制，已有多篇文献[14-16]提到该机制。Zhang等[16]的Meta分析显示，阿贝西利对CDK4/6的特异性较低，除了诱导G1细胞周期停滞外，还通过其他作用机制起作用，说明它可以独立于CDK4/6-细胞周期蛋白D-Rb通路起作用，因此，通过阿贝西利与其他CDK4/6抑制剂之间的差异，推测阿贝西利可能潜在毒性更大。Schlam等[17]分析Birnhuber等[13]的研究，认为CDK4/6抑制剂诱导的间质性肺病/肺炎存在炎症机制，这与CDK4/6抑制剂具有免疫效应一致。然而，还需要更多数据来证实。

Zhang等[16]Meta分析显示，CDK4/6抑制剂致间质性肺病/肺炎发生率为1.6%（131/8  407）， ≥3级的发生率为0.2%（16/7 087）。根据文献[18]，间质性肺病的非特异性危险因素包括年龄（＞60岁与儿童）、吸烟史、职业暴露史、基线肺部病变（尤其是间质性肺炎）、肺部手术史、呼吸功能下降、肺部放射线暴露史、肾功能损伤（药物清除减少导致血药浓度升高）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分≥2分、低体表面积等。Nakayama等[19]和Chen等[20]的真实世界研究也提示，阿贝西利致间质性肺病的发生率和严重程度与患者基线期存在肺部病变显著相关。本例患者有肺部间质性炎症改变的基础病史，为间质性肺炎发生的高危人群，服用阿贝西利10月余，病情明显加重。

2.3 不良反应处理

根据不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）[21]，本例患者间质性肺炎不良事件严重程度评定为2级。根据《乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》[22]，间质性肺病/肺炎的治疗方案主要是激素治疗，可联合对症支持治疗，2级间质性肺炎应暂停CDK4/6抑制剂用药，直到缓解至≤1级，后续下调1个剂量水平用药；如果再次发生2级不良反应，应终止用药。阿贝西利说明书指出，对于2级，不需要调整剂量，但采取最大支持措施后未在7 d内降低至基线或1级的持续性或复发性2级毒性，应暂停给药，直至毒性降低至基线或1级，重新开始给药时应降低1个剂量水平。对于激素的剂量和疗程，共识与说明书均未具体说明。文献[23]指出，目前关于DILD治疗中激素的剂量和疗程尚缺乏大规模研究结果证实，也尚无临床试验证明糖皮质激素治疗对DILD患者的疗效。在抗肿瘤药物治疗的临床实践中，可参考DILD分级管理原则，根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度以及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。本例患者入院给予甲泼尼龙40 mg，qd治疗后症状稍好转，出院后激素缓慢减量，减量过程中，出现咳嗽、憋气症状加重，截至2025年10月仍服用醋酸泼尼松龙10 mg，qd，总疗程7个月余，无明显咳嗽、胸闷憋气，患者未再重启阿贝西利治疗。

本案例报道了1例患者术后辅助强化使用阿贝西利出现间质性肺炎，长期口服激素治疗。虽然，对于患有肺部疾病的患者，使用CDK4/6抑制剂并非绝对禁忌，但必须考虑基础疾病的严重程度。对使用CDK4/6抑制剂的患者应警示其存在间质性肺病风险，尤其有基础肺部疾病者可能风险更高。应仔细评估辅助使用CDK4/6抑制剂对患者的风险和获益，使用过程中密切关注是否出现肺部症状（如缺氧、咳嗽、呼吸困难），若呼吸系统症状恶化，应立即对患者进行评估，以免发生严重后果。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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