目的  探讨糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗对2型糖尿病伴肥胖患者疗效及肠黏膜屏障功能、血清kisspeptin的影响。

方法  选择2023年1—12月在武汉市中医医院接受治疗的2型糖尿病伴肥胖患者，随机分为对照组和观察组。对照组给予司美格鲁肽治疗，观察组给予糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗，疗程均为3个月。对比2组总有效率、不良反应发生率，以及治疗前后患者肥胖与血糖指标[腰臀比（WHR）、身体质量指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、肠黏膜屏障功能指标[血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（DLC）、脂多糖（LPS）]、血清kisspeptin水平变化。

结果  共纳入80例患者，2组各40例。观察组总有效率为90.00%，显著高于对照组的70.00%（P＜0.05）。治疗后，2组患者的WHR、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、DAO、DLC、LPS、血清kisspeptin水平等指标均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组各项指标均显著低于对照组（P＜0.05）。2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖患者，可有效提升临床疗效，调节肠黏膜屏障功能，降低血清kisspeptin水平，优于单用司美格鲁肽治疗，且安全性高。

2型糖尿病是一种慢性代谢紊乱疾病，主要特征是胰岛素抵抗、多饮、多食、多尿等[1-2]。腹型肥胖与2型糖尿病的发展密切相关[3-4]。肥胖人群中2型糖尿病患病率较高[5]，2型糖尿病伴肥胖给社会和个人带来了沉重的健康和经济负担[6]。司美格鲁肽是一种新型长效胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，能有效控制血糖，同时具有减肥效果[7]，但其单药治疗的疗效仍有改善空间[8]。目前，中西医结合治疗方案展现出独特的优势。糖肝煎丸是武汉市中医医院根据该院临床经验方制备的浓缩丸，具有疏肝理气、清热解毒、活血化瘀、健脾利湿、降脂护肝等作用，可改善肝功能、调节糖脂代谢、减轻肝脏炎症和纤维化进程[9-10]，主要用于治疗与肝脏相关的疾病，尤其是伴有糖代谢异常的情况，如非酒精性脂肪肝、糖尿病性肝损伤等。临床研究[11]证实，糖肝煎丸联合二甲双胍可提升2型糖尿病患者的临床疗效。肠黏膜屏障功能状态与肥胖及糖尿病密切相关[12-13]，也有研究[14]表明血清kisspeptin水平参与2型糖尿病的病情发展，但目前糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖及对肠黏膜屏障功能、血清kisspeptin水平影响的临床研究较为少见。因此，本研究旨在观察糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖患者疗效及对肠黏膜屏障功能、血清kisspeptin水平的影响，以期为2型糖尿病伴肥胖的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源与分组

选择2023年1—12月在武汉市中医医院接受治疗的2型糖尿病伴肥胖患者作为研究对象，采用随机数字表法将研究对象分为对照组和观察组。

纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中2型糖尿病的诊断标准[15]；②符合《中药新药临床研究指导原则》[16]中2型糖尿病的中医诊断标准，证型为肝郁脾虚、湿热内蕴，红舌示热、暗红兼见瘀象，黄腻苔，脉弦滑；③符合肥胖的诊断标准[17]，身体质量指数（body mass index，BMI）≥28 kg·m-2；④年龄≥18岁；⑤病情相对稳定，近期内没有严重急性并发症或其他严重疾病。排除标准：①患有未控制的高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、慢性肾脏疾病晚期等严重疾病；②近期使用过可能影响血糖或体重的药物，如糖皮质激素、甲状腺激素等；③妊娠或哺乳期女性；④存在酗酒或药物滥用史；⑤对糖肝煎丸、司美格鲁肽过敏者；⑥近期接受过胃肠手术或计划在未来几个月内进行重大手术者；⑦合并未经控制的精神疾病者；⑧尚未识别的健康问题，如存在血常规、肝肾功能、电解质等方面异常。

本研究已通过武汉市中医医院伦理委员会审查批准（批号：202212187），纳入患者均自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

2组患者均接受糖尿病相关知识的教育及宣传，按医嘱进行适当有氧训练，接受饮食指导，如少食多餐、规律作息等。对照组给予司美格鲁肽注射剂[Novo Nordisk A/S，规格：每支1.5 mL（1.34 mg·mL^-1），批号：86983568000012]，首剂0.25 mg，sc，每周1次，4周后改为0.5 mg，sc，每周1次。用药期间监测患者血糖水平，根据血糖值变化调整司美格鲁肽剂量（每次最大剂量不超过1 mg）。观察组在对照组基础上加用糖肝煎丸治疗。糖肝煎丸组方：柴胡8 g、白芍10 g、当归10 g、茯苓10 g、五味子20 g、虎杖20 g、黄连10 g、白术10 g、茵陈10 g，由武汉市中医医院制备为浓缩丸[9]（规格：每丸10 g）。用法用量为10 g，po，bid。2组均连续用药3个月后评估疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

根据《基层糖尿病规范化诊疗手册》[18]制定疗效评估标准。显效：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）＜7.2 mmol·L^-1，餐后2 h血糖（2-hour postprandial glucose，2hPG）＜8.3 mmol·L^-1或糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）较基线水平下降＞40%。有效：FPG＜8.3 mmol·L^-1，2hPG＜10.0 mmol·L^-1或HbA1c较基线水平下降＞20%。无效：FPG、2hPG、HbA1c均未降至有效范围内。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 肥胖指标及血糖指标

治疗前及治疗3个月后，分别测量2组患者的身高、腰围、臀围，计算腰臀比（waist-hip ratio，WHR）和BMI；采集患者静脉血，用全自动生化分析仪检测2组患者的FPG、2hPG、HbA1c值。

1.3.3 肠黏膜屏障功能与血清kisspeptin水平

治疗前及治疗3个月后，采集患者静脉血5 mL，离心分离血清后保存待测。采用酶联免疫吸附法检测血清二胺氧化酶（diamine oxidase， DAO）、D-乳酸（D-lactic acid，DLC）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等肠黏膜屏障功能指标，以及血清kisspeptin水平。

1.3.4 药品不良反应

记录2组患者治疗期间发生的药品不良反应（如腹泻、呕吐等），治疗期间监测患者血尿常规、肝肾功能等指标有无异常。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行数据处理和统计学分析，符合正态分布的计量数据以表示，组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量数据以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n（%）表示，2组比较时，理论频数≥5，采用 Pearson χ²检验，1≤理论频数＜5，采用 Yates 校正χ²检验。均采用双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组资料比较

本研究初始纳入88例患者，2组分别有4例患者失访（失联）、脱落（自愿放弃），最终纳入80例患者，每组40例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

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  表格1 2组患者一般资料比较（n，x ± s，n=40）

  Table 1.Comparison of general information between two groups of patients (n, x ± s , n=40)

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2.2 2组治疗前后肥胖指标及血糖指标变化比较

治疗前，2组患者的WHR、BMI、FPG、2hPG、HbA1c等指标比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2组上述肥胖及血糖指标均较治疗前显著下降（P＜0.05），且观察组各项指标均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

• 
  表格2 治疗前后2组肥胖及血糖指标变化比较（x ± s，n=40）

  Table 2.Comparison of changes in obesity and blood glucose indicators before and after treatment between the two groups (x ± s, n=40)

  注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

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2.3 2组疗效比较

观察组总有效率为90.00%，显著高于对照组的70.00%（P＜0.05）。见表3。

• 
  表格3 2组疗效比较[n（%），n=40]

  Table 3.Comparison of curative effects between the two groups [n (%), n=40]

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2.4 治疗前后2组肠黏膜屏障功能指标及血清kisspeptin水平变化比较

治疗前，2组患者的DAO、DLC、LPS和血清kisspeptin水平比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2组的肠黏膜屏障功能指标及血清kisspeptin水平均较治疗前显著降低（P＜0.05），且观察组各项指标均显著低于对照组（P＜0.05）。见表4。

• 
  表格4 治疗前后2组肠黏膜屏障功能指标及血清kisspeptin水平变化比较（x ± s，n=40）

  Table 4.Comparison of changes in the intestinal mucosal barrier function indicators and serum kisspeptin levels between the two groups before and after treatment (x ± s, n=40)

  注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

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2.5 2组药品不良反应比较

治疗期间，对照组发生不良反应6例，观察组发生不良反应3例，2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。2组患者治疗期间血尿常规、肝肾功能等指标未见严重异常。

• 
  表格5 2组不良反应发生情况比较[n（%），n=40]

  Table 5.Comparison of adverse reactions between the two groups [n (%), n=40]

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3 讨论

肥胖症与2型糖尿病的发病率持续攀升，长期处于高血糖环境将大幅加剧心血管及神经系统并发症的发生概率[19-20]。中医理论认为2型糖尿病应被归类于“消渴”病症，消渴病的核心病机与肝密切相关，肝失疏泄则脾失健运，水谷精微输布失常，引发血糖升高、肥胖。而肝郁脾虚，脾虚运化无力，湿热内蕴，破坏肠黏膜完整性，加剧代谢紊乱，这一病机贯穿消渴全程，与糖肝煎丸疏肝理气等的治疗方向高度契合。基于此，对于消渴病的治疗，应当抓住根本，以疏肝理气、健脾利湿、降脂护肝为主，使水谷精微得以正常输布，从而改善阴虚燥热的状况。同时，辅以清热祛湿之法，清除体内湿热之邪，达到标本兼治的目的[21]。

服用司美格鲁肽可实现GLP-1受体的外部添加，从而达到控糖目标[22-23]。GLP-1受体主要由小肠末端的内分泌细胞分泌，可调节胃排空速率，抑制肠胃运动速度，使个体感到持久饱足感，由此减少进食量，促使体重下降。此外能制约α胰岛细胞释放升糖素，进一步加强降糖效能[24-25]。但单独使用司美格鲁肽效果不够理想，仍需联合其他药物治疗[8]。针对肝郁脾虚所致的2型糖尿病，糖肝煎丸组方包括柴胡、白芍、当归、茯苓、五味子、虎杖、黄连、白术、茵陈9味药材，具有疏肝健脾、清热利湿的功效[26-27]。方中柴胡疏肝解郁，可提高肝糖原合成，促进肝细胞再生作用；白芍入肝、脾两经，能养阴敛血；当归能滋养肝脾之血并能和血；茯苓，其性味甘、淡、平，益脾逐水，生津导气；五味子生津养阴；虎杖、黄连两药合用清热燥湿解毒；白术可益气健脾、调控脂肪激素；茵陈能清热护肝，利湿退黄[11]。既往研究[10]显示，糖肝煎丸辅助治疗能有效提升属于肝郁脾虚及体内湿热过盛2型糖尿病患者的临床疗效。曾晓语[11]的研究认为糖肝煎丸可改善2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性，可能与降低患者的肥胖程度有关，针对2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖等病症具有显著疗效且安全性好。本研究结果显示，观察组疗效显著高于对照组，且观察组治疗后WHR、BMI、FPG、2hPG显著低于对照组，提示糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病能有效提升患者临床疗效，改善肥胖及血糖指标。

DAO、DLC、LPS是反映肠黏膜屏障功能的指标，三者水平与肠黏膜屏障功能的受损程度呈正相关关系[21]，肠黏膜屏障功能在糖尿病和肥胖中涉及肠道菌群失调、炎症反应、代谢紊乱以及肠道屏障结构的破坏等多种病理机制，与肥胖和糖尿病相关疾病密切相关，观察肠黏膜屏障功能具有重要意义[28-29]。本研究发现，糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖患者，可显著降低患者的DAO、DLC、LPS水平，效果优于对照组。提示糖肝煎丸联合司美格鲁肽可改善患者肠黏膜屏障功能。原因可能是糖肝煎丸的组成药物当归[11]、黄连[28]、五味子[29]等均能发挥调节肠道菌群作用，进而改善肠黏膜屏障功能。Kisspeptin是一种由KISS1基因编码产生的神经肽，在糖尿病的发展进程中扮演着重要角色，其水平与血糖、胰岛素等水平相关，2型糖尿病患者血清kisspeptin水平会显著升高[14]。Tolson等[30]的研究表明，kisspeptin信号通路缺失会导致代谢率下降、葡萄糖耐受不良和肥胖，提示kisspeptin参与能量平衡调节。本研究中患者WHR、BMI等的迅速降低，可能与血清kisspeptin水平下降存在关联。观察组患者接受糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗后，血清kisspeptin水平较治疗前显著降低，且明显低于对照组。血清kisspeptin水平的降低可能反映了机体能量代谢状态的改善，但其在肥胖和肠黏膜屏障调控中的具体作用机制仍需进一步研究。

此外，本研究中，2组患者治疗期间发生的不良反应较少，2组发生率无显著差异，表明糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗的安全性高。

本研究也存在以下局限性：①样本量较小且仅纳入武汉市中医医院患者，代表性局限；②DAO、DLC、LPS为肠屏障损伤标志物，易受肠道菌群、炎症状态、检测方法等影响，研究未结合内镜或组织学验证；③虽观察到血清kisspeptin水平下降，但未探讨其与肠屏障功能、胰岛素抵抗的具体分子机制（如是否通过调节肠道菌群-肠-脑轴），因果关系需基础研究支持。

综上所述，糖肝煎丸联合司美格鲁肽治疗2型糖尿病伴肥胖患者，可有效提升临床疗效，调节肠黏膜屏障功能，降低血清kisspeptin水平，优于单用司美格鲁肽治疗，且安全性高。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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