1例59岁男性患者因鼻咽癌服用卡培他滨片约半年后出现乏力、腰背痛，实验室检查示：总胆红素20.0 μmol·L^-1，天冬氨酸转氨酶76.0 U·L^-1，肌酸激酶1 797.0 U·L^-1，乳酸脱氢酶376.0 U·L^-1，α-羟丁酸脱氢酶326.0 U·L^-1，血肌酐100.6 μmol·L^-1，诊断为肌酸激酶增高、肝肾功能不全。治疗后未缓解，肌酸激酶持续性升高，2个月后复查：总胆红素25.2 μmol·L^-1，天冬氨酸转氨酶 91.0 U·L^-1，肌酸激酶3 096.0 U·L^-1，乳酸脱氢酶564.0 U·L^-1，α-羟丁酸脱氢酶542.0 U·L^-1，血肌酐117.7 μmol·L^-1，诊断为横纹肌溶解症、肝肾功能不全。停用卡培他滨并入院治疗1周，患者乏力、腰背痛等症状及实验室指标好转。关联性评价结果显示，患者横纹肌溶解症和肝肾功能不全等不良反应与卡培他滨很可能有关。该病例提示卡培他滨可导致横纹肌溶解症与肝肾功能不全，应引起临床高度重视。

卡培他滨是氟尿嘧啶的前药，口服后在体内转化为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用，常用于结肠癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗，主要不良反应包括呕吐、恶心、厌食、腹痛腹泻、口腔炎、皮炎、疲劳和困倦等[1-3]，尚未见导致横纹肌溶解症的相关报道。本文报道1例卡培他滨片致横纹肌溶解症、肝肾功能不全的病例，分析其可能的发生机制及应对措施，为临床安全用药提供参考。本研究已获台州市立医院医学伦理委员会批准（伦理批件号：LWYJ2025248），并豁免患者知情同意。

1 病例资料

患者，男，59岁，身高174 cm，体重86 kg，因“反复乏力、腰背痛2月余”于2024年3月15日入院。患者2023年5月在我院诊断为鼻咽恶性肿瘤，外院行放化疗、免疫治疗。2023年7月开始服用卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，批号：SH2953）1.5 g，po，bid抗肿瘤治疗，未合并使用其他药物。2023年10月6日生化检查，各项指标无明显异常。2024年1月患者无明显诱因出现乏力、腰背部疼痛，程度一般，活动后加剧，休息不能缓解，到我院就诊。实验室检查：总胆红素20.0 μmol·L^-1，天冬氨酸转氨酶76.0 U·L- 1，肌酸激酶1 797.0 U·L^-1，乳酸脱氢酶376.0 U·L^-1，α-羟丁酸脱氢酶326.0 U·L^-1，血肌酐100.6 μmol·L^-1。诊断为肌酸激酶增高、肝功能不全，予辅酶Q₁₀胶囊治疗，无明显好转，肌酸激酶持续性升高。2024年3月15日复查：总胆红素25.2 μmol·L^-1，间接胆红素19.1 μmol·L^-1，天冬氨酸转氨酶91.0 U·L^-1，肌酸激酶3 096.0 U·L^-1，乳酸脱氢酶564.0 U·L^-1，α-羟丁酸脱氢酶542.0 U·L^-1，血肌酐117.7 μmol·L^-1，超敏肌钙蛋白I阴性，尿常规阴性。心电图示：窦性心律；肢导联低电压；轻度T波改变。患者否认高血压、糖尿病及多发性肌炎病史，否认药物、食物过敏史，否认服用过其他药物及保健品，近期无外伤史，无剧烈运动等。予收住入院，入院诊断：横纹肌溶解症、肝功能不全、肾功能不全、鼻咽恶性肿瘤。

入院体检：T 36.3 ℃，R 18次/分，HR 71次/分，BP 113/79 mm Hg；神清、精神可，双肺呼吸音清，双下肢肌力V级，心、肺、腹部检查未见异常。入院后患者肌酸激酶反复升高、肝肾功能不全，考虑与长期服用卡培他滨片相关，暂停该药，并予辅酶Q₁₀胶囊、注射用还原型谷胱甘肽、碳酸氢钠注射液、异甘草酸镁注射液等药物对症支持治疗。3月16日患者诉腰背酸痛较前好转，乏力略减轻。3月18日复查，总胆红素26.7  μmol·L^-1，间接胆红素20.9 μmol·L^-1，天冬氨酸转氨酶66.0 U·L^-1，肌酸激酶1 789.0 U·L^-1，乳酸脱氢酶449.0 U·L^-1，α-羟丁酸脱氢酶451.0 U·L^-1。3月21日患者诉无明显腰背酸痛，无乏力。3月22日复查，总胆红素23.4 μmol·L^-1，天冬氨酸转氨酶50.0 U·L^-1，乳酸脱氢酶451.0 U·L^-1，血肌酐114.8 μmol·L^-1。患者病情好转，于3月23日出院，之后未再服用卡培他滨片。3个月后复查上述指标基本正常。

2 讨论

该男性患者无高血压、糖尿病及多发性肌炎病史，有恶性肿瘤病史，近1年规律服用卡培他滨（未使用其他药物），用药前期未见生化指标异常，后期出现乏力、腰背痛等症状，以及肝肾指标异常、肌酸激酶持续升高，卡培他滨的使用与不良反应发生有合理的时间关系；停用卡培他滨并经相关治疗后，患者生化指标好转，症状消失；患者近期无剧烈运动和外伤史，排除运动相关的横纹肌溶解症；患者有鼻咽癌病史，近期病情稳定，基本排除原患疾病引起。卡培他滨说明书中记载了肝肾功能不全的不良反应，但未记载横纹肌溶解相关不良反应。综上分析，根据我国药品不良反应关联性评价标准[4]，判断横纹肌溶解症及肝肾功能不全与卡培他滨的关联性为“很可能有关”。采用Naranjo's评估量表[5]对卡培他滨与横纹肌溶解症的关联性进行评分，结果总分为6分（表1），对卡培他滨与肝肾功能不全的关联性进行评分，结果总分为7分（表2），提示上述不良反应关联性评价结果亦为“很可能有关”。

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  表格1 卡培他滨致横纹肌溶解症的Naranjo's评估量表

  Table 1.Naranjo's Assessment Scale for rhabdomyolysis induced by capecitabine

  注：总分值≥9分，表示该药物与不良反应的关联性为肯定有关；5～8分为很可能有关；1～4分为可能有关；≤0分为可疑。

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  表格2 卡培他滨致肝肾功能不全的Naranjo's评估量表

  Table 2.Naranjo's Assessment Scale for liver and kidney dysfunction induced by capecitabine

  注：总分值≥9分，表示该药物与不良反应的关联性为肯定有关；5～8分为很可能有关；1～4分为可能有关；≤0分为可疑。

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卡培他滨是氟尿嘧啶类口服抗肿瘤药物，目前广泛应用于结肠癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤的治疗[6-7]。其常见的不良反应有皮疹、腹痛、腹泻、口腔炎、手足综合征、骨髓抑制等[1-3]。尚未发现卡培他滨片致横纹肌溶解症的报道。说明书记载的肌肉骨骼方面不良反应有背痛、肌痛、关节痛；肝肾功能异常相关不良反应包括丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶/肌酐升高等；未提及肌酸激酶、乳酸脱氢酶等异常。患者因“反复乏力腰背痛2月余”入院，根据通用不良事件术语评价标准5.0版[8]，此次不良反应的严重程度可评为3级。

横纹肌溶解症是由于挤压、运动、高热、药物、炎症等原因所致横纹肌破坏和崩解，导致肌酸激酶、肌红蛋白等肌细胞内成分进入细胞外液及血循环，引起内环境紊乱、急性肾损伤等组织器官损害的临床综合征[9-10]。引起横纹肌溶解症最常见的药物是他汀类药物[11]，此外也有加巴喷丁胶囊、复方甘草片、华法林片等药物导致横纹肌溶解症的病例报道[12-14]。本例患者长期服用卡培他滨，增加磷酸酯酶A活性，引起肌纤维膜黏度改变，使得肌纤维膜渗透性增加，细胞内容物渗漏进入血液，进入细胞的Na⁺增多，Na⁺-K⁺ -ATP酶被激活，此过程需要能量，如果ATP耗竭，则影响细胞转运。与此同时，细胞内Na⁺浓度升高，可引起细胞内Ca²⁺蓄积，而Ca²⁺可激活细胞内的神经蛋白水解酶，破坏细胞内结构引起肌细胞进一步损伤[15]。有文献[16]报道，横纹肌溶解症在男性、非裔美国人、年龄＜10岁和＞60岁的人群以及身体质量指数＞40 kg·m^-2的人群中更为常见。本文患者男性，身体质量指数28.4 kg·m^-2（国内属于超重），年龄接近60岁，这些因素可能导致患者发生横纹肌溶解症的风险增加。有文献 [13]提示低钾血症可导致横纹肌溶解症，本例患者血钾处于正常范围，因此不考虑低血钾导致。

综上所述，卡培他滨可能导致横纹肌溶解症、肝肾功能不全，临床用药时需定期监测患者生化功能，如出现肌酸激酶明显升高，或乏力、肌痛需及时就诊，不宜过度运动或减少运动量，病情严重时需停药。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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