1例67岁女性肺部真菌感染患者，使用伏立康唑、复方磺胺甲噁唑等药物治疗后发生横纹肌溶解。患者用药11 d出现双下肢乏力，不能行走，查肌酸激酶
11 034 U·L^-1、肌红蛋白＞1 200.0 ng·mL^-1，诊断为横纹肌溶解，立即停用伏立康唑，予水化、碱化尿液、抗炎等对症处理后，症状逐渐好转。采用Naranjo's评估量表对可疑药物伏立康唑、复方磺胺甲噁唑进行关联性评价，伏立康唑评分为4分，复方磺胺甲噁唑评分为3分，结果均为“可能有关”，根据患者临床情况，伏立康唑可能性更大。该病例提示伏立康唑联合复方磺胺甲噁唑可能增加横纹肌溶解的发生风险，临床需加强用药评估与监测，提高警觉性并进行早期诊断。

横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM）症是骨骼肌细胞溶解导致肌细胞内容物释放至细胞外液的病理过程，通常以血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）＞1 000 U·L^-1或超过正常值上限5倍作为诊断标准[1]，临床表现从无症状到多种症状不一，包括肌痛、肌无力、肌红蛋白所致的茶色尿、显著电解质紊乱以及急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）等[1-2]，其中AKI是最严重的并发症，约10%~40%的RM病例会进展为AKI，死亡率高达80%[3]。

伏立康唑是目前治疗侵袭性曲霉菌感染的一线药物，对大部分念珠菌，包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药菌株均有抗菌活性[4]。因抗菌谱广、口服生物利用度高、耐受性良好广泛用于临床，常见的不良反应有肝功能异常、视力损害、皮疹、恶心、呕吐、腹泻等，大多为轻到中度，停药后可缓解[5]，近年来已有多篇文献[6-13]报道伏立康唑诱发RM。但该不良反应及其对患者的严重伤害临床知晓率仍较低，容易误诊，导致不能及时识别和干预。本文报道1例伏立康唑联合复方磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ）治疗肺部真菌感染患者致RM的病例，以期为临床安全用药提供参考。本研究已获得患者的知情同意。

1 病例资料

患者，女，67岁，体重62 kg。因“发现肺肿物半年，发热1月，咳嗽1周”于2025年4月29日收入华中科技大学同济医学院附属同济医院（以下简称“我院”）。患者半年前胸部计算机断层扫描检查发现肺肿物，2025年3月18日在我院呼吸与危重症医学科行肺病损消融术。近1周来，出现咳嗽，伴胸闷，外院就诊，胸部计算机断层扫描检查示：右肺下叶空洞，支气管肺泡灌洗液靶向高通量测序技术检测结果为“耶氏肺孢子菌、白色假丝酵母菌”，为求进一步诊治到我院就诊。患者既往高血压病史10余年，10余年前有脑梗死病史，10年前因胆结石行胆囊切除术，有冠心病病史4年，行冠状动脉旁路移植术，4年前行二尖瓣、三尖瓣置换术，现未口服药物治疗。入院体检：T 36.5 ℃，P 83 次/分，R 20次 /分，BP 131/72 mmHg，血氧饱和度96%；神志清楚，精神不佳；双肺呼吸音粗，未闻及散在干、湿啰音；心率83次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；双肾区无叩痛，双下肢稍水肿。辅助检查：血常规、肝肾功能、心电图未见明显异常；白细胞介素6 15.20 pg·mL^-1，超敏C反应蛋白22.0 mg·L^-1，红细胞沉降率81 mm·h^-1，血糖11.33 mmol·L^-1；电解质：钾3.31 mmol·L^-1，钙2.18 mmol·L^-1；凝血功能：D-二聚体定量2.48 μg·mL^-1纤维蛋白原当量单位（fibrinogen equivalent unit，FEU），纤维蛋白原5.71 g·L^-1。初步诊断：肺肿物消融术后，肺部真菌感染。

入院后，4月29日予注射用伏立康唑（丽珠集团丽珠制药厂，批号：250102）0.2 g，ivd，bid，TMP-SMZ片（北大医药股份有限公司，批号：241113）960 mg，po，tid抗感染治疗，复方胆氨片、复方甘草口服溶液止咳、氯化钾口服溶液补钾。5月6日患者支气管肺泡灌洗液提示耶氏肺孢子菌核酸阴性，停用TMP-SMZ。5月7日查肝功能：天冬氨酸转氨酶 96 U·L^-1，白蛋白35.9 g·L^-1，球蛋白41.1 g·L^-1，γ-谷氨酰转肽酶44 U·L^-1，乳酸脱氢酶344 U·L^-1，予多烯磷脂酰胆碱注射液保肝治疗。5月9日上午9 : 00左右患者突感双下肢乏力，不能行走，右下肢较重。体检：心脏听诊律齐，未闻及明显病理性杂音，双下肢无水肿，左下肢肌力2级，右下肢肌力1级，生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查：天冬氨酸转氨酶281 U·L^-1，CK 11 034 U·L^-1，乳酸脱氢酶513 U·L^-1；肌红蛋白＞1 200.0 ng·mL^-1，肌酸激酶MB型同工酶76.1 ng·mL^-1。诊断为RM，不排除与伏立康唑有关，当日即停用伏立康唑，并予水化、碱化尿液、抗炎等对症处理。5月12日查肌源性肌电图提示肌源性损害。右下肢大腿磁共振平扫示：右侧大腿诸肌群肌肉水肿，肌间隙积液，皮下软组织广泛水肿，考虑肌炎肌病所致可能。5月16日髋关节磁共振平扫示：双髋关节退行性变，双侧髋关节腔积液；双侧髋部、盆底及大腿肌群、右侧臀肌水肿，肌间隙积液，皮下软组织广泛水肿。继续予碱化、改善微循环、利尿等治疗，期间间断出现血钾降低，予以补钾治疗后好转。5月23日复查：天冬氨酸转氨酶25 U·L^-1，CK 25 U·L^-1，乳酸脱氢酶299 U·L^-1，钾 4.31 mmol·L^-1。患者双下肢肌力逐渐好转，可搀扶行走活动。5月27日病情好转出院。用药期间未进行伏立康唑血药浓度监测。患者住院期间主要用药情况见表1，部分实验室指标变化趋势见表2。

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  表格1 患者住院期间的用药情况

  Table 1.The medication administration records during patient hospitalization

  注：st（statim），即刻。

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  表格2 患者住院期间部分实验室指标变化趋势

  Table 2.Trends of partial laboratory parameters during hospitalization

  注：CK. 肌酸激酶（creatine kinase）；Mb. 肌红蛋白（myoglobin）；LDH. 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase）；AST. 天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase）；SCr. 血肌酐（serum creatinine）。

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2 讨论

2.1 RM的诊断与基础疾病的相关性

排除心脏或脑损伤等因素干扰的前提下，CK升高是评估肌肉损伤并可能导致RM的最敏感的实验室指标，当CK水平＞5 000 U·L^-1时很可能存在显著的肌肉损伤且与肾损伤发生密切相关 [14]。其中非外伤性RM的诊断标准为[14-15]：①与RM相关的临床表现；②CK超过正常值上限5倍（即＞1 000 U·L^-1）；③除外心肌损伤引起的CK及肌红蛋白升高；④近期无外伤。该患者无外伤史，无胸闷胸痛等心肌损伤表现，主要表现为双下肢乏力，CK高达11 034 U·L^-1，远超正常值上限的5倍，符合非外伤性RM的诊断标准。

RM的病因复杂多样，常见的有创伤与过度运动、药物、毒素、机体异常状态、代谢紊乱、特殊疾病状态等[16]。本例患者既往有高血压、冠心病、脑梗死、瓣膜置换术、胆囊切除术史，入院体温正常，心电图正常，电解质血钾、血钙稍低，经对症处理后好转，炎症指标稍高，血管炎相关抗体、风湿免疫指标均为阴性，无相关肌源性损伤病史，因此，基本可以排除疾病相关因素引起的RM。

2.2 RM与药物的相关性

药物诱发的RM在临床实践中日益受到关注，研究[17-18]报道多种药物均可引发该不良反应，包括他汀类、抗感染类药物、精神类药物、抗凝类药物等。本例患者有高血压、冠心病史，入院前未口服调脂药物。患者初始治疗方案予TMP-SMZ和伏立康唑抗真菌治疗，查阅文献资料，TMP-SMZ和伏立康唑都有发生RM 的个案病例报道[6-13, 19]，Tian等[20]对美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库中相关数据进行信号挖掘，结果显示RM是伏立康唑的罕见不良反应。本例患者于5月6日停用TMP-SMZ，5月9日才表现出相关的临床症状，提示RM的诱因仍然存在，故考虑伏立康唑可能性更大。虽然患者停用TMP-SMZ 2 d后才出现双下肢乏力，但由于RM的早期识别有一定的困难，仅不足10%的患者完全呈现急性或亚急性肌痛、以下肢近端为主的肌无力及茶色尿，超过50%的患者无肌肉疼痛或无力的表现[14]，另外，肌损伤发生后12 h内CK即可升高，24~72 h达峰，其与临床症状同步或稍早出现[1]。因此，本例患者尚不能准确评估肌损伤的开始时间，不能完全排除TMP-SMZ致RM可能。采用Naranjo's评估量表[21]进行关联性评分，结果伏立康唑评分为4分，TMP-SMZ 评分为3分，两药关联性均判定为“可能有关”。见表3。

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  表格3 伏立康唑和TMP-SMZ致RM的Naranjo's评估量表

  Table 3.Naranjo's Assessment Scale for rhabdomyolysis induced by voriconazole and TMP-SMZ

  注：总分值≥9分，表明药物与不良反应的关联性为肯定有关，5～8分为很可能有关；1～4分为可能有关，≤0分为可疑或基本无关。

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总体而言，伏立康唑与TMP-SMZ均可能诱发RM，两者合用可能会增加RM的发生风险，但根据Naranjo's评估量表的评分结果，似乎伏立康唑的可能性更大，因停用TMP-SMZ后症状仍在逐渐加重，CK仍处于较高水平，而停用伏立康唑后，患者症状逐渐好转，肌酶指标逐渐降低。

2.3 伏立康唑与TMP-SMZ致RM的作用机制分析

RM的核心机制是肌细胞膜的损伤和腺嘌呤核苷三磷酸耗竭导致的细胞内钙超载。随着肌细胞坏死，大量细胞内物质（尤其是钾离子、肌红蛋白和CK等）进入循环系统，其中肌红蛋白的直接毒性及肾血管收缩是诱发AKI的主要原因，严重病例可因高钾血症或容量不足导致死亡[1-3]。Bin Dayel等[22]通过开发体外模型，探讨线粒体毒性在药物诱导RM中的作用，研究表明，药物诱导的线粒体功能障碍可能是RM的共同机制，通过直接线粒体毒性干扰肌细胞的能量代谢，引发钙稳态失衡和细胞内氧化应激，最终导致肌纤维坏死和肌红蛋白释放，此外，药物代谢产物也可能加重线粒体DNA损伤，进一步削弱肌肉修复能力。目前伏立康唑致RM的机制尚不清楚，临床观察发现伏立康唑治疗组患者常见肝功能异常，表现为天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平升高[23]，这种肝毒性可能间接导致肌肉代谢产物的蓄积，这可能影响肌肉细胞的正常代谢功能。此外，伏立康唑主要经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4酶代谢，这些酶的抑制剂或诱导剂均可能会影响伏立康唑的血药浓度，且伏立康唑药代动力学呈非线性，个体差异大，而该患者未行血药浓度监测，无法确定是否因浓度增加导致不良反应的发生。临床数据显示，TMP-SMZ可导致电解质紊乱如低钾血症[23]，这可能加重肌肉细胞的电生理异常，增加了RM的发生风险。

2.4 RM的治疗措施与转归

RM的治疗首先需识别并纠正导致肌肉损伤的根本原因，其次，早期积极的液体复苏是预防和治疗AKI的关键。对于严重病例（CK＞5 000 U·L^-1），可考虑使用碳酸氢钠碱化尿液（目标尿液pH＞6.5），以减少肌红蛋白在肾小管的沉积。对于AKI患者，若出现难以纠正的高钾血症、容量超负荷或严重酸中毒，需及时进行血液透析或连续性肾脏替代治疗[1, 15]。总体而言，早期识别和积极干预可显著改善预后，多数患者肾功能可完全恢复。本例患者出现RM相关症状后，立即停用伏立康唑，予碳酸氢钠碱化尿液、葡萄糖氯化钠注射液补充血容量，同时予利尿剂促进肌红蛋白的排泄。经停药及对症处理12 d后，患者CK、血肌酐等指标恢复正常，症状逐渐缓解，住院期间未再出现。

本文通过分析1例伏立康唑联合TMP-SMZ诱发RM的发生过程和处置措施，提示在单用或联合使用伏立康唑过程中出现肌痛、肌无力等症状时，应警惕伏立康唑致RM的可能，尤其在剂量递增或联用具有相似安全风险的药物时。伏立康唑的体内代谢呈现非线性药代动力学特征，个体间差异显著，必要时可进行血药浓度监测，以实现个体化给药，从而提高治疗效果并减少或预防不良反应的发生，同时密切监测CK、肝肾功能等指标，有助于实现快速诊断和早期干预，改善预后。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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