目的  比较国产带量采购和原研阿托伐他汀钙片治疗急性冠脉综合征患者的疗效和安全性。

方法  回顾性分析2020年4月—2021年3月上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科使用原研（辉瑞制药有限公司，立普妥）和带量采购中标（乐普制药科技有限公司，优力平）阿托伐他汀钙片的急性冠脉综合征患者资料，以用药4~6周后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率、血脂水平变化以及不良事件为评价指标。

结果  纳入73例有效患者，其中立普妥组37例，优力平组36例，立普妥组患者LDL-C达标率为43.2%，优力平组LDL-C达标率为50.0%，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后各项血脂水平均较治疗前明显改善（P＜0.05）；且两组间各项指标的变化幅度绝对值和百分比差异无统计学意义（P＞0.05）。两组药品不良事件也未见明显差异（P＞0.05）。

结论  我院使用带量采购中标和原研的阿托伐他汀钙片治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性具有一致性。

国家组织药品集中采购（下文简称“带量采购”）是我国医改深化发展的重要体现，坚持“带量采购、量价挂钩、招采合一”的方向，其目的是完善药品价格形成机制，助力药品质量提升，降低药品价格，保障群众基本用药、安全用药[1]。截止2021年7月已公布5批次的全国带量采购药品的中标目录。他汀类药物是目前临床应用最为广泛的调脂药物，入选了第一批全国药品带量采购的目录。某国内药企生产的阿托伐他汀钙片于2019年9月30日入选联盟地区药品集中采购目录[2]，于2020年3月30日续签入选“4+7”城市药品集中采购目录[3]。虽然带量采购的药品已经通过了国家一致性评价，但是医生和患者在选择药品时还是心存疑虑。

血脂异常是致动脉粥样硬化高危因素之一[4]，动脉粥样硬化是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome , ACS）发病的重要病理机制，因此调脂治疗成为ACS患者药物治疗的重要组成部分，其首要目标即降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，他汀类药物可有效降低 LDL-C 水平， 是目前ACS患者二级预防的主要策略之一[5]。由于ACS发病突然的特点，许多患者在发病前并未使用过他汀类药物，因此本研究选择真实世界中服用阿托伐他汀钙片的ACS患者，回顾性比较带量采购中标的阿托伐他汀钙片和原研药的降脂效果和安全性，为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审核批准[批件号：(2022)临伦审第(262)号]，并豁免受试者知情同意。选取2020年4月—2021年3月上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科病区住院治疗的ACS患者为研究对象。入选标准：符合ACS诊断标准[6]；每天规律服用阿托伐他汀钙片20 mg。排除标准：既往服用过他汀及其他调脂类药物（包括贝特类药物、中成药等）；治疗期间同时服用其他调脂药物者；未在初次服药4~6周内复查血脂水平；重要数据信息不完整者；恶性肿瘤病史患者。

1.2 研究设计

1.2.1 治疗方案

所有患者均行基础治疗，包括给予抗血小板制剂、β受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体拮抗药、硝酸酯类药物等。在基础治疗同时，分为两组，优力平组：规律服用带量采购中标的阿托伐他汀钙片（商品名：优力平，乐普制药科技有限公司，规格：20 mg/片，批号：202003215B、202004245B、202010204B）20 mg·d^-1，立普妥组：规律服用原研的阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司，规格：20 mg/片，批号：CK2256、DW1300、DX3459）20 mg·d^-1。通过医院信息系统（HIS）提取患者资料，包括性别、年龄、诊断、吸烟史、体重指数（BMI）、慢性病史、检验指标等。

1.2.2 疗效评价

主要结局指标是治疗4~6周后LDL-C的达标率，根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[7]，LDL-C达标定义为：目标值LDL-C＜1.8 mmol·L^-1；如LDL-C基线值较高难以降至1.8 mmol·L^-1，至少降低至原基础值的50%；LDL-C基线值在目标值以内，再降低原基础值的30%。次要结局指标是观察用药前后两组患者的总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C水平变化情况。

1.2.3 安全性评价

服药期间药品不良事件发生情况，包括药品不良反应监测系统中记录的药品不良反应，住院期间及门诊随访期间患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞3倍正常参考值上限或＞正常参考值上限，肌酸激酶（CK）＞5倍正常参考值上限或＞正常参考值上限，以及随访期间记录的关节痛、肌痛、消化系统等不良事件。

1.3 统计学分析

所有数据均采用SPSS24.0统计学软件分析。正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，两组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验；组内治疗前后比较采用配对样本t检验或Wilcoxon秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

根据纳排标准，最终入选73例患者，其中立普妥组37例，优力平组36例。两组患者的年龄、BMI、诊断、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、LDL-C、LDL-C分布区间、TG、TC、HDL-C、非HDL-C等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），仅在性别方面差异有统计学意义（P=0.019）。见表1。

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  表格1 两组患者基线资料比较[M

  Table 1.Comparison of baseline data

  注：UA：不稳定型心绞痛，STEMI：ST段抬高型心肌梗死，NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

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2.2 复查间隔天数

立普妥组复查间隔天数为（33.92±3.79）d，优力平组复查间隔天数为（34.31±4.47）d，两组比较差异无统计学意义（t=0.399，P=0.691）。

2.3 疗效比较

立普妥组16例患者LDL-C达标，达标率为43.2%，优力平组18例患者LDL-C达标，达标率为50.0%。两组LDL-C达标率比较，差异无统计学意义（t=0.335， P=0.563）。

两组患者治疗4~6周后，LDL-C、TG、TC、非HDL-C水平均较治疗前明显降低，而HDL-C水平则有明显升高（P＜0.05）。见表2。立普妥组LDL-C值下降幅度为38.84（24.05，45.68）%，优力平组下降幅度为38.82（20.87，46.00）%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；且两组患者的TC、TG、HDL-C、非HDL-C水平变化幅度绝对值和百分比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

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  表格2 两组患者治疗前后血脂水平变化的组内比较[M

  Table 2.Comparison of blood fat profile before and after treatment

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  表格3 两组治疗前后血脂水平变化幅度的组间比较[M

  Table 3.Rangeability of blood fat profile between two groups

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2.4 安全性比较

治疗期间，药品不良反应监测系统未收到相关药品不良反应报告。立普妥组和优力平组分别有36例（97.30%）和35例（97.22%）患者复查了ALT和AST，均未出现超过3倍正常参考值上限的情况。立普妥组和优力平组分别有25例（67.57%）和29例（80.56%）患者复查了CK，均未出现CK超过5倍正常参考值上限的情况。随访复查时仅有部分患者ALT、AST、CK超过正常参考值上限，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。随访期间患者未报告因关节痛、肌痛、消化系统等不良反应而停药的严重不良事件。

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  表格4 治疗后两组患者ALT、AST、CK高于正常值上限分布情况比较（n）

  Table 4.Comparison of the ALT, AST and CK values above the ULN between the two groups (n)

  注：ULN：正常参考值上限

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3 讨论

本研究结果显示每天服用20 mg阿托伐他汀钙片4~6周后，ACS患者LDL-C达标率约为46.58%，服用带量采购与原研药品患者的达标率无显著差异。达标率偏低原因可能是部分患者LDL-C基线水平偏高，约有18%的患者LDL-C基线水平超过3.6 mmol·L^-1，应启用高强度他汀类药物治疗和（或）联用其他调脂药物。

立普妥组和优力平组患者的血脂水平均较用药前明显变化，TC、TG、LDL-C、非HDL-C水平均较治疗前明显降低，而HDL-C水平则明显升高。两组下降幅度绝对值和百分比无明显差异，与其他研究结果[8]基本一致，表明带量采购中标的阿托伐他汀钙片与原研药在调脂效果方面没有显著差异。两种用药方案耐受性均好，所纳入病例未发现严重药品不良反应。原研和带量采购中标的阿托伐他汀钙片均可有效降低ACS患者的血脂水平，提高LDL-C达标率。而从药物经济学角度来看，原研阿托伐他汀钙片的日费用为6.11元，而带量采购中标的阿托伐他汀钙片日费用约为0.55元，费用下降了91%。但临床实际工作中，医生在选择他汀类药物时，更倾向于选择原研药，分析可能的原因：一方面是医生更熟悉原研药，对于使用原研药的经验更加丰富；另一方面对于价格相对低廉的药品质量没有信心。但带量采购药品质量以通过一致性评价为托底要求，以量换价，在中标后药品监管部门强化监督检查和产品抽检，加强全生命周期质量监管，确保一致性评价不是“一次性”评价。

本研究病例来自我院HIS系统的真实医疗数据，可以反映“真实世界”中两种药品的治疗效果。以前关于带量采购与原研药物的比较多集中在药物经济学方面[9-11]，而本研究基于临床实际“头对头”比较两种药物的临床疗效及不良反应，为临床决策提供更可靠的依据。但本研究也具有一定的局限性：①真实世界患者依从性受较多外部因素影响，规律用药且长期随访的患者较少，导致最终纳入研究的样本量相对较少、研究周期较短；②为减少混杂因素影响，本研究排除了联合降脂患者，导致入选患者的血脂水平相对局限在一定范围内，缺乏对于超高血脂患者的降脂效果研究；③本研究基线资料比较显示两组性别存在差异，目前尚无研究表明他汀类药物的降脂效果在不同性别间存在差异，但女性患者药品不良反应的发生率更高[12]；④本研究主要考察客观的实验室指标，没有评价临床结局指标，如支架内再狭窄等心血管不良事件的发生率。后续将进行大样本量的前瞻性研究为指导临床用药提供更有说服力的参考。

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2.上海市医药集中招标采购事务管理所. 关于公布联盟地区药品集中采购中选结果的通知[Z]. 2019.

3.上海市医药集中招标采购事务管理所. 关于做好本市"4+7"城市药品集中采购中选药品采购协议到期相关工作的通知[Z]. 2020.

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