1例53岁女性患者因2 型糖尿病合并高血压、高脂血症，长期服用二甲双胍、格列齐特、达格列净、沙库巴曲缬沙坦、乐卡地平和阿托伐他汀，后因肥胖及血糖控制不佳加用司美格鲁肽。患者使用司美格鲁肽0.25 mg和0.5 mg期间未诉不适，调整司美格鲁肽剂量至0.75 mg后出现胃部不适，维持该剂量7周后，继续调整剂量至1 mg，出现持续恶心、呕吐、腹泻，15 d后因意识不清入院，查尿素氮35.4 mmol·L^-1，血肌酐 825 μmol·L^-1，诊断为急性肾损伤（AKI），考虑与司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净和沙库巴曲缬沙坦有关，遂停用全部药物，经补液扩容、血液透析等对症治疗后，患者肾功能逐渐恢复。采用Naranjo's评估量表对司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净和沙库巴曲缬沙坦与患者AKI进行关联性评价，结果均为“很可能有关”。该病例提示临床使用司美格鲁肽应注意药物联用，警惕肾损伤，一旦发生AKI，及时评估，停用具有潜在肾损伤的药物并对症处理，以确保用药安全。

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA），具有降低血糖、减轻体重，降低心血管事件风险的作用，临床用于2型糖尿病合并肥胖或心血管高风险患者[1]。研究[2-3]表明，司美格鲁肽可以降低2型糖尿病合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的肌酐和尿蛋白水平，延缓肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降速度。司美格鲁肽常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等轻、中度胃肠道紊乱，大多发生在用药初期，通常可随时间的延长逐渐减弱[4]，其导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）不良反应临床罕见，国内尚无相关报道。本文报道1例司美格鲁肽联用二甲双胍、达格列净、沙库巴曲缬沙坦后出现AKI的病例，探讨AKI与司美格鲁肽及其他联用药物的相关性，以期为临床早期诊断和治疗提供帮助。本研究经苏州市中西医结合医院伦理委员会审批通过（编号2025016），并取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，53岁，身高160 cm，体重81 kg。2024年12月29日因“恶心呕吐伴腹泻10天，少尿2天”入院。患者糖尿病病史5年，长期口服二甲双胍片0.25 g，bid，格列齐特缓释片30 mg，qd和达格列净片10 mg，qd降糖。患者既往高血压病史10年，长期口服沙库巴曲缬沙坦钠片200 mg，qd，乐卡地平片10 mg，qd降压；有高脂血症病史7年，长期口服阿托伐他汀钙片20 mg，qn降脂。否认其他基础疾病病史，否认食物药物过敏史，否认家族遗传病史。2024年8月26日外院就诊，体重91 kg，心率113次/分，葡萄糖13.16 mmol·L^-1；尿葡萄糖++，尿蛋白（+ -）；尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）9.0 mmol·L^-1，血肌酐（serum creatinine，SCr）68 μmol·L^-1，eGFR 93.39 mL·min^-1·1.73 m^-2，加用司美格鲁肽注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，批号、规格不详] 0.25 mg，sc，qw。10月4日外院复诊，体重89 kg，葡萄糖5.90 mmol·L^-1，SCr 63 μmol·L^-1，eGFR 101.03 mL·min^-1·1.73 m^-2，调整司美格鲁肽注射液剂量至0.5 mg，4周后剂量增加至0.75 mg，患者出现胃部不适。11月23日外院再次复诊，体重85 kg，葡萄糖6.03 mmol·L^-1，SCr 71 μmol·L^-1，BUN 5.2 mmol·L^-1，eGFR 86.31 mL·min^-1·1.73 m^-2，医生建议调整剂量至1 mg，患者由于胃部不适，仍维持原剂量0.75 mg治疗，后于12月14日和21日使用司美格鲁肽注射液1 mg，sc，qw，出现持续恶心、呕吐、腹泻。12月29日患者出现意识不清，大便失禁，送至我院急诊，查肾功能：BUN 35.4 mmol·L^-1，SCr 825 μmol·L^-1，eGFR 4.99 mL·min^-1·1.73 m^-2，收入我院肾病科。

入院体检：T 36.0 ℃，P 96次/分，R 16次/分，BP 113/62 mmHg；精神欠佳，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿；近4个月体重下降10 kg。辅助检查：随机血糖1.7 mmol·L^-1；白细胞计数（white blood cell count，WBC）15.94×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数（neutrophil，N）13.93×10⁹·L^-1，红细胞计数（red blood cell count，RBC）4.63×10¹²·L^-1，血红蛋白（hemoglobin，Hb）131 g·L^-1，血小板计数（platelet，Plt）279×10⁹·L^-1；钾6.1 mmol·L^-1。血气分析：酸碱度7.01，二氧化碳分压32 mmHg，氧分压186 mmHg，钠离子124 mmol·L^-1，钾离子4.8 mmol·L^-1，乳酸4.5 mmol·L^-1。肝功能、心肌酶谱、肌钙蛋白正常。颅脑+胸部CT检查未见异常。上中腹+盆腔CT示：右肾小结石，两侧肾周筋膜增厚。入院诊断：①AKI；②2型糖尿病；③高钾血症；④低血糖症；⑤乳酸酸中毒。

入院后停用全部药物，予补液扩容、纠正低血糖、电解质紊乱和酸中毒等治疗，复查葡萄糖1.07 mmol·L^-1；SCr 924 μmol·L^-1，BUN 34.66 mmol·L^-1，eGFR 4.38 mL·min^-1·1.73 m^-2；WBC 13.46×10⁹·L^-1，N 12.17×10⁹·L^-1，RBC 4.67×10¹²·L^-1，Hb 132 g·L^-1，Plt 307×10⁹·L^-1；钾5.03 mmol·L^-1。患者SCr较入院前升高，BUN、血钾下降不明显，入院24 h累计尿量250 mL，为遏制肾脏功能及体内稳态的进行性损害，予血液透析治疗（2 h）。经过2次血液透析（12月30日、12月31日）后，患者尿量较前明显增多，低血糖纠正，暂停血液透析。2025年1月2日，患者血钾偏低，予静脉补钾。1月8日尿微量白蛋白/肌酐由1 069.7 mg·g^-1（2024年12月31日）下降至89.3 mg·g^-1。1 月10日，患者餐后血糖升高，予伏格列波糖片0.2 mg，po，tid；患者血压升高至142/105 mmHg，予左氨氯地平片2.5 mg，po，qd。1月13日患者SCr 90 μmol·L^-1，BUN 4.30 mmol·L^-1；1月15日钾3.41 mmol·L^-1，病情平稳，准予出院，予氯化钾缓释片0.5 g，po，bid继续补钾。

患者住院期间相关检验指标变化情况见图1。

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  图1 患者住院期间相关检验指标变化情况

  Figure 1.Changes in relevant laboratory test indicators of the patient during hospitalization

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2 讨论

2.1 不良反应关联性分析评价

患者使用司美格鲁肽0.25 mg和0.5 mg期间无不适，使用司美格鲁肽0.75 mg后出现胃部不适，调整剂量至1 mg后，出现持续恶心、呕吐、腹泻，并15 d后发生AKI。该患者出现严重胃肠道反应期间，其他合并用药均正常使用，考虑严重胃肠道反应继发为AKI，与用药有合理的时间关系。司美格鲁肽、达格列净、沙库巴曲缬沙坦说明书均提示可引起AKI。文献[5-7]报道，司美格鲁肽可能会诱发急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）、急性肾小管损伤（acute tubular injury，ATI）、足细胞病等；二甲双胍可能引起急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）[8]；达格列净可能诱发AIN[9]；沙库巴曲缬沙坦可能引起ATN[10]。患者停用上述药物后，经对症治疗肾功能指标基本恢复正常。之后患者未再次使用司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净和沙库巴曲缬沙坦，调整为伏格列波糖降糖，左氨氯地平降压，肾功能指标未见异常。其他合并用药格列齐特、乐卡地平和阿托伐他汀等未见肾毒性相关报道，可排除合并药物影响。患者5年糖尿病病程，存在隐匿性肾损伤风险，使用司美格鲁肽前未检查尿微量白蛋白，尿蛋白（+ -）提示可能处于CKD A1~A2期，但其eGFR短期内（4周）由86.31 mL·min^-1·1.73 m^-2急剧下降至＜5 mL·min^-1·1.73 m^-2，不符合疾病进展规律。综上分析，采用Naranjo's评估量表[11]进行关联性评价，司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净、沙库巴曲缬沙坦得分均为7分，评价结果为“很可能有关”（表1）。根据国家药品不良反应监测中心制定的评估标准[12]，这4种药物与AKI的关联性评价结果均为“很可能有关”。

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  表格1 病例的Naranjo's评估量表评分

  Table 1.The Naranjo's Assessment Scale scores of the case

  注：总分值≥9分，肯定有关；5～8分，很可能有关；1～4分，可能有关；≤0分，可疑。

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2.2 不良反应相关文献

尽管司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净和沙库巴曲缬沙坦可通过调控血糖、改善血流动力学、抗炎、抗氧化应激等发挥肾脏保护作用[3, 13-15]，但也存在潜在肾损伤风险。现有司美格鲁肽致AKI的报道，合并用药中常有利尿剂和肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂，使用后常伴有胃肠道症状或下肢水肿，肾活检提示AIN、ATI或足细胞病，经治疗后，肾功能基本可恢复[5-7]。Ariga 等[8]报道1例患者使用推荐剂量的二甲双胍后，出现少尿、间歇性恶心和呕吐，经检测二甲双胍血液浓度显著高于推荐剂量，从而导致乳酸酸中毒继发ATN；另一例患者由于服用过量的二甲双胍出现腹泻、呕吐，引发AKI[16]。以上2例服用二甲双胍的患者合并使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）或利尿剂、RAS抑制剂。达格列净和沙库巴曲缬沙坦较司美格鲁肽和二甲双胍更易致AKI。Lopes等[17]分析246例使用达格列净的患者中，约22%患者出现AKI，大多数合并使用利尿剂。Kim等[18]统计在233例服用沙库巴曲缬沙坦的患者中，约16%患者出现AKI。本例患者联合使用4个药物，大大增加了AKI的发生率和严重程度。

2.3 不良反应机制分析

司美格鲁肽通过延缓胃排空、抑制食欲及诱导恶心、呕吐等发挥减重降糖的作用，使得患者摄入不足或体液丢失，有效循环血容量下降。血容量不足导致肾小球灌注压降低，为维持肾小球滤过功能，激活RAS系统，加剧肾缺血[19]。同时，在低血容量状态下，二甲双胍蓄积，过度抑制线粒体三磷酸腺苷合成，引起AKI[8]；机体乳酸生成增加而清除受阻，引发乳酸酸中毒，进一步降低肾脏灌注，加重缺血性损伤[20]；达格列净的利尿作用可能引起血容量进一步减少，导致肾小球内压过度降低[17]；沙库巴曲缬沙坦可以升高肾素浓度、血浆肾素活性和血管紧张素II浓度，阻断血管紧张素受体1，低血容量时过度抑制RAS系统，加剧肾脏灌注不足[21]。司美格鲁肽联用RAS抑制剂或SGLT2抑制剂时，可能通过增强利尿或血管扩张效应，进一步增加肾脏低灌注风险[17, 21]。

患者增大司美格鲁肽使用剂量后存在恶心、呕吐、腹泻，导致血容量不足，初始表现为肾前性AKI，在多种肾毒性药物（沙库巴曲缬沙坦、达格列净和二甲双胍）的协同作用下，进展为肾性AKI。患者大剂量补液后仍少尿，SCr升至924 μmol·L^-1，严重酸中毒及尿微量白蛋白/肌酐比值显著升高均支持肾性AKI。本例患者虽然未接受肾活检，但临床及检验证据已充分提示结构性肾损伤。

2.4 不良反应处理措施

根据《中国急性肾损伤临床实践指南（2023 年版）》[22]，AKI处理原则包括避免肾毒性药物，调整药物剂量，加强容量管理，维持水、电解质和酸碱平衡，保证足够的营养摄入等，出现严重高钾血症或酸中毒等，应及时启动肾脏替代治疗。患者入院前3个月SCr分别为68、63、71 μmol·L^-1，SCr基线值为67.3 μmol·L^-1。根据KDIGO分期，该患者入院时尿量＜0.3 mL·kg^-1·h^-1持续24 h及以上，SCr 825 μmol·L^-1，SCr升高达基线值的3 倍以上，属于AKI 3期。入院后暂停使用司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净、沙库巴曲缬沙坦等具有潜在肾损伤的药物，患者同时合并高钾血症和酸中毒，予调控血糖、补液扩容、纠正电解质紊乱和酸中毒等治疗，24 h内SCr升高至924 μmol·L^-1，立即进行血液透析，经过2次血液透析后，患者尿量明显增加，停止血液透析，继续补液、纠正电解质紊乱等常规治疗，随后SCr逐渐恢复至正常水平，尿蛋白显著下降。

综上，本例患者使用司美格鲁肽1 mg后出现严重胃肠道反应，在低血容量状态下，使用司美格鲁肽、二甲双胍、达格列净和沙库巴曲缬沙坦，继发AKI。临床使用司美格鲁肽前，应测定患者肌酐基础水平，告知患者可能出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。对于老年人、肾功能损伤（包括长期糖尿病、高血压等）或同时使用RAS抑制剂、利尿剂、SGLT2抑制剂、二甲双胍等药物的患者，用药初期每1个月监测1次肾功能（包括尿常规、尿微量白蛋白、肌酐等），若用药后SCr逐渐上升，需慎重增加司美格鲁肽剂量。若患者SCr明显升高、尿量明显减少或出现严重胃肠道症状时，应立即监测肾功能、血气、电解质、容量负荷等，进行AKI风险评估。一旦发生AKI，立即暂停具有潜在肾损伤的药物，予补液扩容、调控血糖、纠正电解质紊乱等对症治疗，必要时启动肾脏替代治疗，防止病情进一步恶化。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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