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流行性感冒（以下简称“流感”）每年呈季节性流行，孕妇作为流感的高危人群，感染后更易发展为严重疾病及并发症，也可对胎儿和新生儿产生不良影响。我国研究提示，孕妇对流感普遍易感，与一般健康育龄女性相比，孕妇出现严重疾病的风险增加至3.3倍[95%CI（2.7，4.0）]。妊娠女性感染流感可导致不良妊娠及分娩结局的发生，主要表现在住院患者中，特别是患有重症流感的妊娠女性。国外多项研究证实，孕前或孕期免疫接种流感疫苗可以起到明显的预防效果，妊娠期接种流感疫苗可降低其自身和新生儿流感发病率和死亡率。流感疫苗接种对妊娠结局也具有一定的保护作用，可降低母体发生流感感染相关胎盘早剥、早产、低出生体重和小于胎龄儿等风险。国际上大量的临床试验、观察性研究、疫苗上市后不良反应报告系统数据和相关临床指南均证实孕妇接种流感疫苗的安全性，但该人群流感疫苗的接种率一直很低，主要影响因素包括对流感及疫苗认知态度、既往疫苗接种行为、付费意愿以及卫生保健专业人员的推荐等。我国尚缺乏孕妇流感疫苗接种安全性评价的数据，部分流感疫苗产品说明书仍将孕产妇列为禁忌证。本文对孕产妇流感的流行特征及疫苗的流行病学研究进行综述，为相关防控政策制定及研究等提供科学依据。
流行性感冒（influenza）简称流感，是一种由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。由于流感病毒抗原易发生变异，每年都可引起季节性流行，甚至每隔10~15年就能引起一次全球大流行[1]。据估计，全球每年流感重症病例在300~500万例，相关死亡病例为29~65万例[2]。全人群普遍易感，普通人群在感染流感病毒后，通常表现为急性上呼吸道感染症状，但对于高危人群，则可能出现严重症状甚至威胁生命[3]。作为流感的高危人群，孕产妇患流感后，合并严重疾病和发生死亡的风险均较高。因此，掌握该特殊群体流感的流行特征，对制定科学、有效的流感相关防治措施尤为重要。2012年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在流感疫苗立场文件中建议，全妊娠周期内，孕妇均应接种流感疫苗[4]，用于控制严重传染病所致孕妇及婴幼儿的发病、死亡，该建议也日益被世界所重视[5]。此外，我国在《中国季节性流感疫苗应用技术指南(2014—2015)》中已将孕妇列为流感疫苗接种的重点人群。但由于“缺乏孕妇流感疫苗安全性评价证据，部分已上市流感疫苗仍将孕妇列为禁忌证”等，我国孕妇流感疫苗有效性、安全性、接种意愿等相关问题仍未受到足够重视。本文将对孕产妇流感及疫苗的流行病学研究进行综述，为相关防控政策制定及研究提供科学依据。
1 孕产妇流感的流行特征
目前，全球关于孕妇流感的高质量研究较为缺乏，无论是国外研究还是国内相关研究，报告妊娠期间发病率的数据相对较少。2017年WHO相关工作组评估了现有的系统综述和相关研究，3篇使用血清学方法研究流感发病率的文章显示每万名孕妇中有483~1 097人确诊感染季节性流感；基于症状的流感发病率为每万名孕妇中有0.1~486人；住院率为每万名孕妇中有0.04~7.7人；重症监护病房（intensive care unit，ICU）入院率为每万名孕妇中有0.01~6.8人；死亡率为每万名孕妇中有0.003~0.69人[6]。
从国际研究来看，学者就孕妇对流感普遍易感达成共识。但处于不同妊娠期，孕妇流感发病率存在一定差异。一项纳入1961—2015年100项相关研究的系统综述提示，孕妇感染流感的风险升高，特别是在妊娠晚期[7]。英国利用2016—2018年产科监测数据进行的一项全国性队列研究同样发现，妊娠晚期患季节性流感的比例最高，占79%[8]。此外，高龄孕妇流感发病率相对较高，法国基于2014—2015年网络监控系统的研究显示，孕妇季节性流感发病率为16%，年龄在40~49岁的孕产妇相比于20~39岁的发病率更高[9]。就我国而言，中华医学会围产医学分会2019年发布的《孕产妇流感防治专家共识》指出，孕产妇对流感普遍易感，与未孕的健康育龄女性相比，孕妇出现严重疾病的风险增加至3.3倍[95%CI（2.7, 4.0）]，妊娠中期和妊娠晚期出现严重疾病的风险更高，与国外研究结论一致[10]。一项针对北京市2009—2010年孕妇甲型H1N1流感流行病学特征的研究发现，孕妇相较于育龄期女性感染流感后病死率更高，危重症病例占30.9%（25/81），其中危重症病例和死亡病例的职业主要为待业人员和外来务工人员[11]。
在时间分布特征上，孕产妇与全人群基本一致，即流感流行也呈现一定的季节性和周期性。国际上，一项在印度、秘鲁和泰国等中等收入国家进行的前瞻性队列研究显示，按照每个国家育龄妇女人口数加权后，2017年流感发病率为每万孕月88.7[95%CI（68.6, 114.8）]，2018年为每万孕月69.6[95%CI（53.8, 90.2）]。由于发病率随季节和地点而变化，印度和泰国2018年相较于2017年孕产妇流感发病率有所下降，但秘鲁2018年相较于2017年孕产妇流感发病率则有所上升，尚无明显的时间趋势[12]。国内一项针对苏州市妊娠期流感发病率的研究提示，中国苏州孕妇的流感发病率呈逐年增长趋势，从2016年的0.7/100孕月，增加到2018年的2.1/100孕月[13]。
不同国家和地区间，孕产妇流感发病率可存在较大差异。国内外关于孕产妇流感的研究大多数与2009年H1N1流感大流行有关，我国相关研究仅限于部分地区且数量较少，地区分布特征因缺乏全国性高质量研究，尚未发现明显的空间差异。中华人民共和国国家卫生健康委员会（原卫生部）通报，2009—2010年针对孕妇甲型H1N1开展的研究显示，截止2010年2月28日，全国累计报告甲型H1N1流感确诊病例12.7万例，死亡793例。其中，孕妇重症病例和死亡病例所占比例分别为10.5%和19.2%。另一项2009—2010年针对长春市60个社区及7 080例孕妇的研究发现，孕期甲型H1N1流感发病率为16.85%[14]。一项基于2015—2018年中国孕妇呼吸道疾病监测（the China Respiratory Illness Surveillance among Pregnant Women, CRISP）数据的研究发现，苏州实验室确认的流感发病率为每100孕月0.31 [95%CI（0.25, 0.40）][15]。
2 孕产妇流感的健康危害
孕产妇受雌激素及某些特殊生理变化影响，更易感染流感病毒。作为高危人群，孕产妇患流感后合并严重疾病和发生死亡的风险较高，同时还可对胎儿和新生儿产生不良影响。
2.1 对孕产妇的危害
流感对孕产妇健康危害较为严重，既往季节性流感以及流感大流行的研究证实，孕产妇在感染流感病毒后，发生死亡、住院以及严重并发症的风险均高于非妊娠期育龄女性。
国际上，针对流感大流行期以及季节性流感开展的相关研究均提示孕产妇存在流感相关的超额死亡。2005年发表的一项针对感染2009A/H1N1流感病毒的综述提出，孕产妇感染流感后重症病例（包括ICU住院以及孕产妇死亡）的报告率为0~22%，较一般人群有所增加[7]。1918年大流行期间，针对1 350例孕产妇流感病例的研究发现其病死率高达27%[16]。1967年流感大流行期间，美国明尼苏达州孕产妇流感相关死亡率近20%，占育龄女性死亡总数的一半[17]。美国一项关于孕产妇死于季节性流感的研究同样显示，1998—2005年孕产妇流感相关平均死亡率为3.1/100万活产，并提示妊娠晚期流感相关死亡率最高[18]。此外，与一般人群相比，孕产妇因流感病毒感染住院的风险更高，包括ICU。一项包含33个队列和病例对照研究的系统综述显示，孕产妇因流感住院的风险是非妊娠期育龄女性的6.8倍[19]。美国基于2010—2018年流感住院监测网络数据的研究，证实每年孕产妇在育龄女性中虽然仅占9%，但15~44岁的女性因季节性流感住院的病例中，孕产妇高达24%~34%[20]。日本的一项研究也同样表明，孕产妇流感相关住院风险率为2.54/万孕妇月，其住院风险是非妊娠期育龄女性的4.3倍[21]。西班牙的一项队列研究结果显示，孕妇在孕晚期因流感住院风险显著增加[22]。另有研究还表明，孕产妇因流感而住进重症监护室的风险为普通人群的6.5倍[7]。
我国相关研究主要以流感大流行期间的数据为主，其结论与国外研究基本一致。针对2009年甲型H1N1流感大流行期间的一项研究表明，育龄女性流感相关住院重症病例中，孕妇占51%[10]。同时，有研究提示孕产妇感染流感后，更易出现严重并发症[23]。我国2009年H1N1流感大流行期间的相关数据提示，与非妊娠期育龄女性相比，孕妇感染流感后出现严重并发症的风险升高至3.3倍[24]。我国苏州地区的一项队列研究结果指出，感染流感的孕产妇中约4%的患者发生急性呼吸道感染事件,主要并发症以肺炎为主以及妊娠相关的并发症[15]。
2.2 对妊娠结局的影响
妊娠女性感染流感可导致不良妊娠及分娩结局的发生，包括自发流产、死胎、早产、先天性异常及低出生体重等。其中，流感对妊娠结局的不良影响，主要表现在住院患者中，特别是患有重症流感的妊娠女性。
迄今，妊娠期流感感染与除死产外的其他不良妊娠结局关联研究尚无定论。国际上，2021年一项纳入17项队列研究的系统综述结果显示，流感感染增加了孕产妇发生死产的风险，但对于早产、胎儿死亡、小于胎龄儿、低出生体重的影响尚不确定[25]。有关流感大流行的相关研究证据同样提示，孕产妇感染流感病毒会增加死产风险[26]。但对于孕产妇感染流感病毒可能导致的其他不良妊娠及分娩结局，既往研究结论不一。一篇关于妊娠期甲型流感病毒感染与不良妊娠结局关联的系统综述提示，感染流感病毒的孕妇中，发生死产和新生儿低出生体重的风险有所增加[27]。此外，2009年甲型H1N1大流行期间，多个研究均提示，妊娠期感染流感的孕妇发生早产的风险较一般孕妇有所增加，特别是患有严重疾病者[28-30]。既往季节性流感以及流感大流行的研究还提示，母亲在妊娠期间感染过流感的新生儿患先天性异常的风险有所增加。2013年发表的一篇系统综述提示，妊娠早期感染流感会增加新生儿先天异常的发生风险，包括脑积水[OR=5.74，95%CI（1.10，30.00）]、神经管缺陷[OR=3.33，95%CI（2.05，5.41）]、唇裂[OR=3.12，95%CI（2.20，4.42）]以及先天性心脏缺陷[OR=1.56，95%CI（1.13，2.14）]等，未纳入Meta分析的生态学研究结果也报告了唇裂风险增加[31]。还有研究表明，孕妇罹患流感可增加小于胎龄儿、低出生体重等的发生风险[7,32]。就我国而言，目前尚缺乏相关领域研究证据，未来需进一步探索。
3 孕产妇接种流感疫苗的有效性与安全性
接种流感疫苗是预防流感及其并发症的最经济有效方法。鉴于妊娠期流感危害严重，目前国际上普遍推荐孕妇接种流感灭活疫苗。2005年，WHO发布了一份立场文件，建议所有孕妇都应在流感季节接种疫苗[33]，并于2012年进行了更新，将孕妇列为接种季节性流感疫苗的最优先高危人群。2007—2008年流感季，加拿大国家咨询委员会进一步建议，所有孕妇在其妊娠全程都应接种流感疫苗[34]。2009年H1N1大流行期间，科学家针对流感免疫计划开展了深入研究，欧洲、美国、澳大利亚等国家的公共卫生机构在随后的十年内相继实施了孕妇季节性流感疫苗接种指导方针[35]。英国自2010—2011年也在国家指导意见中指出，所有孕妇均应接受流感疫苗接种，并制定了该人群75%接种率的目标[36]。就国内而言，《中国季节性流感疫苗应用技术指南(2014—2015)》首次将孕妇列为流感疫苗接种的重点人群，并在近期的《中国流感疫苗预防接种技术指南（2021—2022）》中将孕妇或准备在流感季节妊娠的女性列为建议优先接种人群[37]。尽管如此，对流感风险认识的不足以及对免疫有效性或安全性的担忧仍严重影响着流感疫苗在孕妇人群中的接种率[38]。特别是因中国药典2015年版将“妊娠期妇女”列入流感病毒裂解疫苗接种禁忌证之一（中国药典2020年版中未再标注），致使目前仍有许多厂家将“妊娠期妇女”写入灭活流感疫苗说明书的禁忌之中（表1）。因此，有必要加强对妊娠期间流感疫苗接种的安全性和有效性的认识。
3.1 有效性
国外多项研究证实，妊娠期接种流感疫苗可降低其自身和新生儿流感发病率和死亡率。一项纳入11个国家共19项研究的系统综述显示，在流感季节接种疫苗的孕妇，预防实验室确诊流感（laboratory-confirmed influenza, LCI）以及流感样病例（influenza-like illness, ILI）的有效性均具有统计学意义。其中，随机对照试验显示，季节性流感疫苗可使孕妇LCI发病率降低53%；病例对照研究中也显示降低了63%；病原学检测证实，疫苗接种对孕妇流感预防的有效性为63.9%[95%CI（29.1%，81.6%）]，对6个月以下婴儿的有效性为56.8%[95%CI（25.0%，75.1%）][39]。由于6月龄内的婴儿不适合接种流感疫苗，因此母亲免疫接种是其获得免疫力的唯一途径[40]。2018年的一项系统综述纳入了4项随机对照研究和3项观察性研究结果，指出孕妇接种流感疫苗可使小于6月龄的婴儿感染LCI的风险降低48%[95%CI（33%，59%）][41]。有研究证实，相比孕早期接种者，孕妇在孕晚期接种流感疫苗，更有利于将抗体传递给胎儿且孕妇自身和新生儿抗体滴度上升倍数更高[42]。同时，既往研究证据提示免疫接种在高资源和低资源配置环境下都能有效预防孕妇及其婴儿的季节性流感[43-46]。此外，流感疫苗接种对孕妇妊娠结局也具有一定的保护作用。Omer等[47]基于一项在美国乔治亚州开展的回顾性队列研究发现，在流感季出生的婴儿中，母亲在妊娠期间接种过三价流感灭活疫苗相较于同期生产未接受免疫接种的产妇，其早产率更低[OR=0.60，95%CI（0.38，0.94）]。此外，妊娠期接种流感疫苗可保护孕妇，降低母体发生流感感染相关胎盘早剥、早产和小于胎龄儿等风险[10,48]。
由于流感疫苗在我国孕妇人群中的接种率仍不理想，国内目前相关领域数据匮乏。一项在中国苏州开展的单中心研究提示小于6月龄婴幼儿其母亲接种流感疫苗，可有效减少婴幼儿流感相关住院率[49]。但针对接种流感疫苗对孕妇自身以及妊娠结局影响的研究仍为空白，相关证据有待补充。
3.2 安全性
截至目前，国际上大量的临床试验、观察性研究、疫苗上市后不良反应报告系统数据和相关临床指南均证实孕妇接种流感疫苗的安全性。一篇纳入2010—2019年4月相关研究的系统综述发现，流感疫苗不会增加母婴不良结局的发生率，如流产、早产、死产、绒毛膜羊毛膜炎、先天畸形、新生儿死亡、低出生体重及孕产妇死亡等[50]。2020年日本的一项前瞻性队列研究进一步证实，与未接种疫苗相比，妊娠期接种流感疫苗与不良出生结局无明显关联[OR=0.90，95%CI（0.76，1.07）][51]。此外，Nordin等[52]基于一项大样本回顾性队列研究提示，妊娠期间接种三价灭活流感疫苗与接种后42 d不良事件风险增加无关。一项在美国开展的前瞻性研究同样证实了妊娠中晚期接种季节性三价灭活流感疫苗的安全性[53]。尽管Zerbo等[54]在先前的研究中提示妊娠前期接种流感疫苗可能导致后代患自闭症谱系障碍（autistic spectrum disorder，ASD）增加[HR=1.20，95%CI（1.04，1.39）]，2020年发表的一篇使用瑞典国家健康登记数据进行的大型队列随访研究结果提示，母亲在怀孕期间接种H1N1流感疫苗与后代患ASD的风险之间没有关联[55]。2020年发表的一篇系统综述，同样提示未发现妊娠期接种流感疫苗与5岁以下儿童不良健康结局直接存在关联[56]。
我国目前尚缺乏孕妇流感疫苗接种安全性评价的数据，母体在妊娠期接种流感疫苗后，包括自身或其胎儿、新生儿出现严重不良反应事件，均应客观及时地上报，从而丰富我国乃至世界的相关证据。
4 孕产妇流感疫苗接种意愿
尽管孕妇感染流感病毒后，较一般人群发生重症流感和产生严重并发症的风险更高，同时还可能对胎儿和新生儿产生不良影响，但长期以来该人群流感疫苗的接种率一直很低。例如，法国2015—2016年的一项全国性调查数据显示，孕妇流感疫苗接种率为7.4%[95%CI（ 6.9%，7.9%）][57]；2017年9—11月新加坡的一项横断面调查显示，孕妇流感疫苗接种率为9.8%[95%CI（7.3%，12.7%）][58]；2012—2018年基于美国国民健康访问调查（National Health Interview Survey，NHIS）数据的横断面研究显示，2018年孕妇流感疫苗接种率为38%，相较于2012年增长率为8%[59]。我国由于缺乏孕产妇流感疫苗接种安全性评价的相关数据，同时中国药典2015年版和北京科兴等企业生产的流感疫苗说明书中，将妊娠期妇女列入流感疫苗禁忌人群，因此，针对我国孕产妇流感疫苗的安全性及关注度的研究，都亟需加强。
近年来，国内外针对影响妊娠期间流感疫苗接种的因素，包括孕产妇教育程度、收入水平、种族、信仰、是否为初产妇、既往疫苗接种行为、卫生保健专业人员的建议等，开展了相关研究。2020年发表的一项关于孕妇疫苗接种决策影响因素的系统综述提示，对疫苗安全性和有效性的认知、对疾病易感性和严重程度的感知以及既往疫苗接种行为对孕妇妊娠期免疫接种影响较大。该研究还显示，对疫苗信息来源的信任也是影响孕产妇免疫接种的一个重要因素，卫生保健专业人员的建议往往会影响该人群疫苗接种率[35]。有研究提示，既往有疫苗接种行为、具备丰富流感疫苗相关知识的医务人员更倾向于推荐孕产妇接种流感疫苗[60]。Dudley等[61]在美国乔治亚州和科罗拉多州开展的研究显示，初产妇相较于经产妇来说，由于缺乏对疫苗安全性的认知，妊娠期免疫接种的可能性更低。因此，对于初产妇妊娠期间免疫接种的健康教育行为，有助于提高疫苗接种信心和意愿。
我国目前流感疫苗在大部分地区仍属于非免疫规划疫苗。孕产妇除对流感疫苗有效性、安全性和必要性认知不足之外，对于费用的顾虑也是影响孕产妇免疫接种的影响因素。2010年在广州市进行的一项针对251名孕妇的调查结果，有62.55%的孕妇表示，愿意接种免费的甲流疫苗[62]。
5 展望
流感疫苗免疫接种是预防流感的最有效手段，并且具有良好的成本效益。近年来，随着对流感疫苗安全性、有效性研究的不断增多，流感疫苗在全球范围内已得到广泛认可。孕产妇作为流感的高危人群，该群体的免疫接种尤为重要。我国对孕产妇流感疫苗的关注度仍较低，尚缺乏孕产妇流感疫苗接种安全性评价的数据，部分流感疫苗产品说明书仍将孕妇列为禁忌证。今后，应客观监测孕产妇流感疫苗接种的有效性和安全性，包括母亲在妊娠期接种流感疫苗后，自身或其胎儿、新生儿出现严重不良反应事件，实时更新相关领域数据并及时做出反馈，可为我国自主研发流感疫苗提供基础数据，丰富我国乃至世界的相关证据，也有利于为我国制订孕产妇流感疫苗接种策略提供科学依据。在此基础上，针对孕产妇开展健康教育、科普宣传工作，提高其接种意愿，并对相关领域医务工作者进行专业培训，将有利于更好地开展流感疫苗免疫接种工作。
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