目的  研究大肠埃希菌血流感染患者产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的影响因素和菌株耐药性，为合理使用抗菌药物、有效防控血流感染提供临床依据。

方法  回顾性收集重庆市某三甲医院2018年1月—2022年12月大肠埃希菌引起血流感染患者的临床资料，统计分析大肠埃希菌血流感染的临床特征及耐药性，根据大肠埃希菌菌株ESBL确证试验分为产ESBL组和非产ESBL组，采用χ²检验比较2组影响因素的差异，再通过多因素Logistic回归分析产ESBL的独立影响因素。

结果  纳入患者408例，产ESBL菌株检出率为60.3%（246/408），肾内科、重症监护室检出率较高（均＞76.0%）。糖尿病[OR=1.98，95%CI（1.24，3.17）]、泌尿道插管[OR=1.60，95%CI（1.02，2.51）]是产ESBL大肠埃希菌血流感染的独立影响因素。产ESBL大肠埃希菌对左氧氟沙星、头孢曲松的耐药率＞90.0%；且第二代头孢菌素（头孢他啶除外）、复方磺胺甲噁唑、环丙沙星和氨曲南的耐药率均显著高于非产ESBL组（P＜0.05）；2组菌株均对阿米卡星和碳青霉烯类药物显示出高敏感性。

结论  该地区产ESBL大肠埃希菌血流感染呈现高流行率的耐药特征。糖尿病与泌尿道插管作为独立危险因素，提示临床需对此类高危人群实施重点监测。鉴于产ESBL菌株对碳青霉烯类及阿米卡星仍保持敏感性，可推荐作为首选经验性用药。通过建立基于危险因素评估的早期预警系统和对侵入性操作的规范管理，以达到遏制此类多重耐药菌传播的作用，具有重要公共卫生意义。

血流感染是一种极具威胁的全身性感染病症，其特征在于病原微生物在血液中的临时、间歇或持续存在，能侵袭全身各器官，尤其对心脏瓣膜和关节等产生显著损害[1-2]。血流感染是全球普遍关注的公共卫生问题，也是经济问题，不仅会恶化患者病情，而且会加重治疗成本[3]。血流感染最常见的致病菌是革兰阴性杆菌，其中大肠埃希菌占比最高，达29.1%[4]。在临床实践中，头孢菌素和喹诺酮类药物的广泛使用引发了耐药大肠埃希菌的生成问题，这一现象的根源在于细菌具备产生广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）的能力，导致抗菌药物的疗效减弱[5]。

人体的免疫能力和免疫屏障被外界或人体自身破坏时，致病菌就容易入侵人体，使免疫系统无法再进行自我防御，或者人体的正常菌群通过被破坏的屏障侵入人体其他部位，成为机会性感染，进而容易导致血液感染。有关研究[6-8]发现抗菌药物广泛使用、既往手术史、患者基础性疾病、治疗相关侵入性操作、长时间住院治疗、入住重症监护室（intensive care unite，ICU）、免疫功能低下和患者老龄化等因素与血流感染有关。尽管目前国内血流感染研究已较为丰富，但重庆地区近年血流感染患者流行病学特征及菌株耐药性尚未见系统报道。本研究基于重庆市某三甲医院2018—2022年最新数据，探讨该地区大肠埃希菌血流感染患者的临床特征及菌株耐药性，以期为本地精准化实施感染防控措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究数据来源于2018年1月—2022年12 月重庆市某三甲医院血培养大肠埃希菌阳性的血流感染住院患者408例，所有患者符合血流感染诊断标准，收集整理患者的病历资料，包括患者基本资料、病史及菌株药敏结果。本研究已获得重庆市大坪医院伦理委员会审批[伦理审批号：医研伦审（2024）第317号]，并豁免患者知情同意。

1.2 临床病历资料

制定统一的调查表，利用医院电子病历系统，收集患者相关的实验室和临床数据，涵盖以下内容：人口统计信息（如年龄、性别），基础健康状况（涉及高血压、糖尿病等多类疾病），是否有过侵入性医疗操作（如中心静脉导管插入、泌尿道置管及机械通气），区分感染来源（医院获得性感染与社区获得性感染），入住科室，治疗天数，既往手术史等。数据由双人录入并核对。

1.3 菌株培养鉴定、药物敏感试验及ESBL确证试验

抗菌药物敏感性试验选用头孢他啶、庆大霉素、左氧氟沙星等6类15种抗菌药物。遵循《临床微生物检验标准化操作规程（第2版）》[9]及美国临床实验室标准化委员会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）（2019年版）进行判定，测试结果分别为耐药（resistant，R）、中介（intermediate，I）、敏感（sensitive，S）。菌株药敏结果为中介归入耐药组。最终通过WHONET 5.6微生物数据分析平台对菌株耐药谱进行系统建模，构建抗菌药物敏感性特征数据库。

1.4 统计学分析

所有数据均使用 SPSS 26.0 和 R 4.1.0 软件进行分析，计数资料以率表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验；正态分布的计量资料以表示，比较采用t检验或方差分析。所有变量均进行单因素分析，以确定影响因素，如相关变量的P＜0.05，则纳入多因素Logistic回归分析模型进行分析，以获得独立影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 大肠埃希菌血流感染患者的基本情况

408例大肠埃希菌血流感染患者中，男性199例（48.8%），女性209例（51.2%）；患者平均年龄（56.5±19.1）岁，60岁以上者196例（48.0%）。基础疾病以心血管疾病（200例，49.0%）最为常见，其次是泌尿道疾病（194例，47.5%）。感染类型以医院获得性感染较多（213例，52.2%），侵入性操作以中心静脉插管（192例，47.1%）和泌尿道插管（195例，47.8%）为主。近半数患者（202/408）有近3个月手术史，入住ICU者46例（11.3%）。患者住院时间2~189 d，平均住院时间（21.9±18.6）d，其中住院时间≥14 d者243例（59.6%）。具体见表1。

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  表格1 大肠埃希菌血流感染患者的基本情况

  Table 1.Basic characteristics of patients with Escherichia coli bloodstream infections

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2.2 血流感染产ESBL大肠埃希菌检出的时间分布

408例大肠埃希菌患者中，共检出产ESBL菌株246例，总体检出率为60.3%。2018—2022年间ESBL检出率呈现波动性变化趋势（62.8%、70.6%、62.0%、58.1%、48.7%）；尽管近5年检出率从62.8%渐降至48.7%，年际间呈递减态势，但整体耐药压力仍持续处于高位，且组间比较差异无统计学意义（P=0.130）。见表2。

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  表格2 2018—2022年产ESBL大肠埃希菌的检出分布

  Table 2.Distribution of ESBL-producing Escherichia coli detections from 2018 to 2022

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2.3 血流感染大肠埃希菌患者科室分布

408例大肠埃希菌血流感染患者涉及全院23个临床科室，主要分布于血液内科（50例，12.3%）、消化科（47例，11.5%）与ICU（46例，11.3%）。肾内科和ICU产ESBL检出率均较高（＞76.0%），其次是创伤科（70.0%）。见表3。

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  表格3 大肠埃希菌血流感染患者科室分布及ESBL的检出情况（仅列出检出10株以上的科室）

  Table 3.Departmental distribution of patients with Escherichia coli bloodstream infection and detection of ESBL (only departments with more than 10 strains detected are listed)

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2.4 血流感染大肠埃希菌产ESBL影响因素的单因素分析

产ESBL组与非产ESBL组患者在糖尿病、泌尿道插管和机械通气、入住ICU比例等方面差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

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  表格4 单因素分析血流感染大肠埃希菌产ESBL的影响因素[n（%）]

  Table 4.Univariate analysis of the influencing factors of ESBL production by Escherichia coli in bloodstream infection [n (%)]

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2.5 血流感染大肠埃希菌产ESBL影响因素的多因素分析

以是否产ESBL作为因变量（0=否，1=是），将单因素分析有统计学意义的所有变量作为自变量（包括糖尿病、泌尿道插管和机械通气、入住ICU）纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，糖尿病[OR=1.98，95%CI (1.24，3.17)，P=0.004]、泌尿道插管[OR=1.60，95%CI（1.02，2.51），P=0.04]是血流感染大肠埃希菌产ESBL的独立影响因素。分析显示合并糖尿病的血流感染大肠埃希菌产ESBL风险是不伴糖尿病的1.98倍；泌尿道插管的血流感染大肠埃希菌产ESBL风险是泌尿道未插管的1.60倍。见表5。

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  表格5 血流感染大肠埃希菌产ESBL影响因素的多因素分析

  Table 5.Multivariate analysis of influencing factors of ESBL production by Escherichia coli in bloodstream infection

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2.6 血流感染大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药性分析

对15种抗菌药物进行耐药性检测，结果显示大肠埃希菌对左氧氟沙星耐药率最高（86.8%），其次是头孢曲松（57.1%）、复方磺胺甲噁唑（51.2%）和环丙沙星（49.0%）。敏感率最高的是碳青霉烯类药物亚胺培南（99.3%），其次为厄他培南（98.5%）、头孢替坦（98.5%）和阿米卡星（98.0%）。见表6。

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  表格6 血流感染大肠埃希菌对15种抗菌药物的药敏结果

  Table 6.Results of drug susceptibility of Escherichia coli in bloodstream infection to 15 antibacterial drugs

  注：R表示耐药，S表示敏感。

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2.7 血流感染产ESBL及非产ESBL大肠埃希菌的耐药性比较

产ESBL大肠埃希菌对15种抗菌药物的耐药率均高于非产ESBL菌株。产ESBL菌株对左氧氟沙星和头孢曲松耐药率均＞90%；非产ESBL菌株耐药率最高的是左氧氟沙星（78.4%），其次是复方磺胺甲噁唑（40.7%）。2组菌株对左氧氟沙星、头孢曲松、复方磺胺甲噁唑、环丙沙星、头呋辛钠、氨曲南、头孢他啶、头孢吡肟、妥布霉素和头孢呋辛酯的耐药率差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表7。

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  表格7 产ESBL与非产ESBL大肠埃希菌耐药率比较

  Table 7.Comparison of drug resistance rates between ESBL-producing and non-ESBL-producing Escherichia coli

  注：R表示耐药。

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3 讨论

2022年全国细菌耐药性监测网络数据[10]表明，大肠埃希菌对第三代头孢菌素的平均耐药率达48.6%，较2021年下降了1.4%，但仍然处于相对较高水平，且地区间呈现出一定差异，其中西藏自治区的检出率最高，为59.8%，新疆维吾尔自治区最低，为41.4%，重庆地区为49.06%。本研究结果显示，血流感染患者产ESBL大肠埃希菌检出率为60.3%，不仅高于全国平均水平，而且ICU检出率76.1%，提示该院医疗环境中抗菌药物选择压力较高，需要优化抗菌药物管理。从科室分布情况看，ICU与肾内科等特殊科室，检出ESBL细菌的比例显著高于普通科室，这意味着在对该院ICU中的危重患者以及肾脏内科长期住院患者实施医疗干预或进行手术时，医护人员需采取更为审慎和科学的方法选用抗菌药物。从患者人口学特征来看，尤其是年龄分布情况，不难发现大肠埃希菌血流感染患者主要是60岁以上人群，这一结果与其他国家多项数据较为一致，也许是因为老年人自身体质偏差且抵抗力下降，营养物质吸收能力减弱等有关[11-12]。

在血流感染产ESBL大肠埃希菌患者的影响因素分析中，发现基础疾病中的糖尿病、入住ICU，侵入性操作中泌尿道插管和机械通气可能影响患者血流感染，其中糖尿病、泌尿道插管是患者产ESBL大肠埃希菌血流感染的独立影响因素。有研究[13]显示，糖尿病合并感染的发生率为35%~90%，血流感染是其中最常见的感染类型之一，且致死致残率明显增高。糖尿病易感染的病理机制可从以下几个关键环节理解[14-16]：①由于体内持续的高血糖状态，会引发血管内皮的结构损伤及微血管病变，显著干扰血液供应，进而导致周围组织因缺氧和营养不足而发生细胞死亡，增加感染风险；②因为患者长时间血糖利用率低，久而久之机体会处于一种负氮平衡状态，从而演变成低蛋白血症，使合成免疫球蛋白需要的蛋白因此匮乏，削弱了淋巴细胞的转化能力，导致T淋巴细胞和B淋巴细胞数量减少，随之削弱人体防御屏障；③患者出现除糖尿病之外的其他并发症，且其症状与其他患者差别不大时,可能造成漏诊、误诊，因此临床治疗上会延误患者病情，进而发展成感染性休克甚至死亡。

皮肤和黏膜构成了人体的自然防护屏障，可以有效地阻止病原微生物侵入。泌尿道插管不仅对尿道黏膜造成损伤，还会干扰机体的防御机制，从而为细菌提供了进入血液的途径。在本研究中泌尿道插管被认为是引发产ESBL大肠埃希菌血流感染的高危因素，相较于非产ESBL血流感染的病例，其风险显著升高。近年来大量研究[17-19]发现，致病性大肠埃希菌在尿路感染中的耐药率不断增长，最为显著的是产ESBL菌株。因此，临床治疗时应考虑血流感染的细菌是否来自尿路感染。对于糖尿病伴泌尿道插管的感染患者，首先应在入院时筛查尿路细菌，其次应每日评估留置导尿管的必要性，及时拔除，缩短留置时间。

通过产ESBL组和非产ESBL组耐药性的对比，在对氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率上，产ESBL组往往高于非产ESBL组，这可能是因为产生ESBL的菌株的质粒上含有氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗菌药物的耐药基因。对β-内酰胺类抗菌药物也耐药，往往呈现出多重耐药的现象[20-21]，在很大程度上限制了临床治疗所能选择有效抗菌药物的范围。2组菌株对碳青霉烯类和阿米卡星的敏感率均超过95%，相关抗菌药物指南推荐碳青霉烯类药物作为ESBL引发重症感染的一线疗法。然而，临床实践中过度使用碳青霉烯类药物引发了该类细菌检出率上升的问题。因此，在针对产ESBL感染患者的抗菌治疗中，必须严格遵循用药指征，谨慎选用碳青霉烯类药物。

医院获得性感染是住院患者的潜在风险，其发生往往使临床管理变得更为复杂和具有挑战性。医院环境对住院患者的日常生活具有持续性影响，尤其值得注意的是，广泛的抗菌药物使用、免疫抑制剂和化疗药物的应用，以及伴随的侵入性医疗实践（如中心静脉导管插入、尿道导管置入和机械通气）等因素，会显著增加患者发生医院内感染的风险。血流感染中30%~60%是医院获得性感染[22-23]，本研究中医院获得性感染占血流感染总数的52.2%，与文献报道结果一致。医院获得性感染不仅会恶化患者病情久治不愈，还会加重经济负担。据研究[24-25]报告，血流感染病例中，老年人（年龄超过60岁）及ICU患者的比例较高，这促使他们在全球范围内成为医学研究的重点关注对象。

鉴于当代医学技术的进步与激素和抗菌药物的广泛使用，血流感染的发病率依然持续高位。大肠埃希菌引发的血流感染对患者的健康构成严重危害，且其抗菌药物耐药性问题日益凸显，这显著提升了临床针对此类感染的经验性抗菌药物治疗的复杂性。应警惕产ESBL大肠埃希菌血流感染的发生，及早进行干预或采取有针对性的防控措施，防止菌株的流行和传播；临床使用抗菌药物时应根据药敏结果进行合理选择，避免经验性滥用；严格评估泌尿道插管的使用指征，以及医务人员应当遵循治疗时的无菌操作原则，对入住ICU患者、老年患者进行更为严密的动态监测，准确评估高危患者，合理使用抗菌药物，改善预后，提高患者生存质量。后续研究将整合细菌基因组学的数据，从分子层面探索本地区ESBL菌株的流行病学特征，再结合患者抗菌药物使用情况，构建出更为全面、精准的耐药风险预测模型，为临床防治感染提供科学依据。

本研究存在一定的局限性，在探究大肠埃希菌血流感染患者产ESBL的影响因素中，选择分析的变量仍不够全面。后续将纳入实验室检查结果、患者所用抗菌药物等更多变量，进而探讨可能对患者产生耐药性的影响因素。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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