目的  探讨万古霉素治疗药物监测（TDM）与脓毒症患者短期和长期预后之间的关系。

方法  从MIMIC-Ⅳ数据库获取在重症监护病房接受治疗的脓毒症患者的临床资料。根据万古霉素TDM的情况，将患者分为TDM组和非TDM组。采用1 ∶ 1倾向性评分匹配（PSM）。通过Kaplan-Meier生存曲线和多因素Cox回归模型分析PSM前后万古霉素TDM与患者28  d和90 d死亡风险的关联，同时探讨万古霉素TDM与患者28 d和90 d内死亡风险之间的关系。

结果  共纳入3 525例患者，其中TDM组2 474例，非TDM组1 051例。PSM后，2组各纳入 848 例患者。TDM组28 d和90 d的死亡率在PSM前后均低于非TDM组（P ＜0.005）。Kaplan-Meier曲线结果显示，PSM前后TDM组28 d和90 d的存活率均高于非TDM组（P＜0.001）。多因素COX回归分析表明，万古霉素TDM是脓毒症患者28 d [HR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P＜0.001]和90 d [HR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P＜0.001]死亡风险的独立保护因素。

结论  万古霉素TDM降低了脓毒症患者的短期和长期死亡风险，值得临床推广应用。

脓毒症是一种由于人体对感染反应失调而引发的综合征，主要特征表现为多脏器功能障碍。其临床表现包括头痛、呼吸困难、低血压、腹痛、尿量减少等多种变化，严重危及患者生命安全[1]。脓毒症的发病率近年来呈逐年上升趋势[2]。患者病情往往复杂多变，通常伴有多种合并症，使其在重症监护病房（intensive care unit，ICU）中的病死率较高，给医疗工作带来了巨大挑战[3]。脓毒症的核心治疗策略是尽早实施有效的抗感染治疗，减少内毒素的释放，抑制炎症因子活性，增加组织灌注，保护重要器官功能[4]，有助于缩短患者住院时间，降低医疗费用，提高患者生存率。

万古霉素在治疗革兰阳性球菌感染中发挥着关键作用[5-6]，但其肾毒性和耳毒性不容忽视[7]。此外，该药物的临床应用受到多重因素制约，包括最低抑菌浓度的波动、狭窄的治疗窗、有限的组织渗透性、显著的代谢差异以及患者耐受性差异等[8]。经验性使用万古霉素可能诱发细菌耐药性增加，特别是导致耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）等耐药菌株的出现[5, 9]。因此，在重症感染、肾功能减退及联合用药等特殊人群中实施治疗药物监测（therapeutical drug monitoring，TDM）就显得尤为重要[10]。根据患者自身情况合理选择给药剂量和给药间隔，有助于制定个体化的治疗方案，确保用药安全有效。基于TDM的治疗策略有助于提高万古霉素疗效，减少耐药菌株产生，降低不良反应发生率[11]。然而，目前关于万古霉素TDM与脓毒症患者短期、长期死亡风险之间的关系尚不明确，亟需进一步研究。

本研究基于美国大型重症监护医学信息数据库IV（Medical Information Mart Intensive Care IV，MIMIC-Ⅳ），回顾性分析在 ICU 接受治疗的脓毒症患者使用万古霉素TDM情况，进一步探讨万古霉素TDM与脓毒症患者28 d、90 d 死亡风险之间的关系，为指导临床合理使用万古霉素治疗脓毒症提供循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集MIMIC-Ⅳ（V3.0）数据库中所有脓毒症患者[国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）10编码：A419、99592、R6521、R6520、A4159、A4150]。纳入标准：①符合《脓毒症和脓毒性休克的第３个国际共识定义》（Sepsis3.0）的诊断标准[12]；②患者年龄18~85岁。排除标准：①对于因诊断为脓毒症反复入院的患者，只保留第1次入院数据；② 在ICU停留时间＜24 h的患者；③未使用万古霉素的患者；④基线资料不完整的患者。病例筛选流程图见图1。研究者已通过CITI program考试，获得该数据库使用权限（证书编号：12450832）。该数据库通过匿名化保护患者隐私，确保数据获取不涉及伦理风险。

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  图1 病例筛选流程图

  Figure 1.Case screening flow chart

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1.2 资料提取、患者分组和终点事件

从MIMIC-Ⅳ数据库提取的资料包括：住院号、年龄、性别、急性生理学评分Ⅲ（Acute Physiology Score Ⅲ，APS Ⅲ）、牛津急性疾病严重程度评分（Oxford Acute Severity of Illness Score，OASIS）、序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分、高血压、2型糖尿病、心力衰竭、恶性肿瘤、急性肾损伤以及治疗情况（血液净化、机械通气、血管活性药物）。以上选取首次入住ICU内24 h内数据。万古霉素TDM是指在ICU住院期间，至少进行一次万古霉素血药浓度检测，如血药浓度低于10 mg·L^-1或高于 20 mg·L^-1，则进行剂量调整，维持血药浓度在10~20mg·L^-1范围内[13]。采用回顾性研究方法，根据患者使用万古霉素是否进行TDM，将纳入患者分为 TDM 组和非TDM 组。

研究终点包括：①28 d死亡，指患者入住ICU后≤28 d是否诊断死亡；②90 d死亡，指患者入住ICU后≤90 d是否诊断死亡。

1.3 倾向性评分匹配

使用R语言软件（version 4.4.1）进行倾向性评分匹配（propensity score match，PSM）[14]，以性别、年龄（是否≥65岁）、疾病评分、合并症、治疗情况为匹配因素，匹配容差设为0.02，进行1 ∶ 1匹配以均衡组间混杂因素的影响。

1.4 统计学分析

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。使用Shapiro-Wilk法对研究变量进行正态性检验，符合正态分布的研究变量以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的研究变量以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析2组患者不同时点的生存率，采用Log-rank检验比较2组间生存率。采用Cox回归模型并逐步调整混杂因素分析万古霉素TDM与脓毒症患者28 d、90 d死亡风险之间的相关性，研究结果以风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较及PSM结果

共纳入3 525例患者，其中TDM组2 474例，非TDM组1 051例。PSM前，2组患者的SOFA评分、APSIII评分、OASIS评分、合并症比例（高血压、2型糖尿病、心力衰竭、急性肾损伤）、治疗情况（血液透析、机械通气、血管活性药物）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其他基线指标差异无统计学意义（P＞0.05）。PSM后，两组成功匹配848对患者，基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

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  表格1 PSM前后2组患者基线资料比较[M（P25，P75），n（%）]

  Table 1.Baseline characteristics between two groups before and after PSM [M (P25, P75), n (%)]

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2.2 PSM前后TDM组与非TDM组28 d、90 d死亡率比较

PSM前后，TDM组患者28 d、90 d死亡率均低于非TDM组（P＜0.05）。见表2。

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  表格2 PSM前后TDM组与非TDM组28 d、90 d死亡率比较[n（%）]

  Table 2.Comparison of 28 d and 90 d mortality rates between the TDM group and non-TDM group before

  and after PSM [n (%)]

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2.3 PSM前后2组患者短期、长期预后的Kaplan-Meier生存曲线分析

应用kaplan-Meier生存曲线研究PSM前后2组患者生存差异。结果表明，PSM前，TDM组患者28 d（χ²=34.79，P＜0.001，图2-A）、90 d（χ²=20.01，P＜0.001，图2-B）死亡率均低于非TDM组。PSM后，TDM组患者28 d（χ²=15.89，P＜0.001，图3-A）、90 d（χ²=11.67，P＜0.001，图3-B）死亡率同样低于非TDM组。

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  图2 PSM前2组患者28 d、90 d的Kaplan-Meier生存曲线

  Figure 2.Kaplan-Meier curves of 28 d and 90 d for the two groups of patients before PSM

  注：A. 28 d生存率；B. 90 d生存率。

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  图3 倾向PSM后两组患者28 d、90 d的Kaplan-Meier生存曲线

  Figure 3.Kaplan-Meier curves of 28 d and 90 d for the two groups of patients after PSM

  注：A. 28 d生存率；B. 90 d生存率。

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2.4 PSM前后脓毒症患者短期、长期死亡风险的多因素Cox回归分析

为了进一步探究是否万古霉素TDM治疗对脓毒症患者28 d、90 d死亡风险的影响，采用单因素Cox回归进行分析。为校正混杂因素的影响，采用多因素Cox回归分析（将表1所有基线特征纳入分析）。

PSM前，单因素Cox回归结果表明，万古霉素TDM是脓毒症患者28 d [HR=0.68，95%CI（0.61，0.74），P＜0.001]和90 d [HR=0.71，95%CI（0.65，0.77），P＜0.001]死亡风险的影响因素。多因素Cox回归结果表明，万古霉素TDM是脓毒症患者28 d [HR=0.75，95%CI（0.67，0.84），P＜0.001]和90 d [HR=0.82，95%CI（0.74，0.91），P＜0.001]死亡风险的独立保护因素。

PSM后，单因素Cox回归结果表明，万古霉素TDM是脓毒症患者28 d [HR=0.69，95%CI（0.61，0.79），P＜0.001]和90 d [HR=0.73，95%CI（0.65，0.83），P＜0.001]死亡风险的影响因素。多因素Cox回归结果表明，万古霉素TDM是脓毒症患者28 d [HR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P＜0.001]和90d [HR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P＜0.001]死亡风险的独立保护因素。

3 讨论

目前国内外对万古霉素治疗脓毒症TDM的研究报道较多，多集中探讨治疗效果及不良反应发生率。但关于万古霉素TDM与脓毒症患者预后的研究较少且多为小样本研究[15-17]。研究[18-21]表明，SOFA评分高、使用机械通气治疗，以及基础疾病如糖尿病、心力衰竭是脓毒症患者死亡的独立危险因素。为解决可能存在的混杂因素，本研究采用PSM方法，能够有效提升研究结果的准确性，从而为制定更科学的治疗方案提供依据。

本研究结果表明TDM组脓毒症患者28 d、90 d死亡率均低于非TDM组，同时发现TDM组患者合并症比例更高，SOFA评分、APS III评分、OASIS评分更高，合并肾衰竭、血糖代谢紊乱、心力衰竭比例明显高于非TDM组，这也与既往研究类似。Hall等[22]研究发现脓毒症TDM组患者降钙素原及中性粒细胞比例明显高于非TDM组。Han等[23]研究表明脓毒症TDM组患者肌酐值明显高于非TDM组。上述结果表明TDM组患者病情更危重，更需要早期有效的抗感染治疗。通过PSM使2组患者基线特征均衡后，TDM组患者的28 d、90 d死亡率均显著低于非TDM组（P ＜0.05），表明TDM在改善患者预后方面的潜在优势。对于危重的脓毒症患者，通过TDM实施个体化的给药调整，根据监测结果及时适当调整用药方案，能够有效降低不良反应发生的风险，同时也能显著提高治疗效果，提高患者生存率，改善患者预后。结合既往文献分析，万古霉素TDM影响脓毒症患者预后其可能机制：①万古霉素TDM可使药物快速达到有效浓度，并始终保持高于病原菌最低抑菌浓度的水平，有助于提升抗菌效果，减少耐药菌产生[24]；②万古霉素TDM不会导致急性肾损伤或慢性肾功能不全急性加重[25]；③万古霉素TDM可使炎症因子（如超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、白细胞介素-8）水平明显下降，保护重要器官脏器功能[26]。生存曲线Log-rank检验结果表明，PSM前后，TDM组患者28 d和90 d生存率均显著高于非TDM组。同样，多因素Cox回归分析结果表明，万古霉素TDM降低了脓毒症患者28 d和90 d的死亡风险。以上结果表明，万古霉素TDM可改善脓毒症患者的短期及长期预后。本研究首次探索了万古霉素TDM与脓毒症患者短期及长期预后的关系，为脓毒症患者万古霉素TDM治疗提供了参考。

本研究存在一定的局限性：①本研究是一项基于MIMIC-Ⅳ数据库的回顾性研究，可能存在未纳入的潜在混杂因素，从而影响结论的可靠性；②脓毒症的诊断依据ICD10编码，但在实际操作中，编码可能存在误诊或漏诊的情况；③作为回顾性观察研究，感染病原体、原发感染部位和药敏结果等相关信息不完整，未纳入PSM分析，可能影响结果的准确性；④万古霉素的使用主要根据患者的药物使用记录进行判断，缺乏万古霉素疗程的信息，这要求在真实世界中进行更严格、标准化的前瞻性研究以验证以上结论；⑤本研究的对象主要是欧洲人群，因此，结论是否适用于亚洲人群尚需进一步探讨和验证。

综上所述，在脓毒症治疗中，万古霉素的TDM可能在降低患者短期和长期死亡风险方面发挥重要作用，通过对万古霉素TDM，能够更有效地调整药物剂量，从而提高药物的临床效果，提高患者生存率。这一点为脓毒症患者的治疗方案提供了新的思路，提示万古霉素TDM在这一领域中可能带来的潜在优势。因此，针对万古霉素在脓毒症治疗中的应用，未来的研究应当采取前瞻性、多中心的设计，并涵盖大样本量，以便更全面地评估其临床效果。这将有助于深入了解万古霉素TDM的作用机制，同时为临床实践提供更坚实的科学依据。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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