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1例慢性阻塞性肺疾病患者继发性肺部感染入院，在未明确病原菌时给予哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星抗感染，后加用HRZE 抗结核治疗方案，但患者仍高热且咳黄脓痰、伴气喘，完善支气管镜肺泡灌洗液病原宏基因组测序结果提示萜烯诺卡菌。临床药师根据患者病情变化，结合相关指南和文献，先后建议采用多种抗感染药物，包括复方磺胺甲噁唑片、利奈唑胺葡萄糖注射液、阿米卡星注射液联合亚胺培南西司他丁钠，并对患者治疗中出现的磺胺不耐受以及利奈唑胺导致骨髓抑制等不良反应的处理和药物调整提出建议，医师均采纳。最终在临床医师和药师的协作下患者病情好转，带药出院。出院后经用药宣教并随访，成功康复。在本案例中，临床药师利用自身专业协助临床医师优化罕见感染的药物治疗方案，实现了职业价值。
诺卡菌属广泛分布于室内尘土、堆肥土壤、污染水源以及腐烂植物中，通常被视为机会性致病菌，为一种少见的革兰阳性菌[1]。自19 世纪中期首次从牛皮疽分离出皮疽诺卡菌以来，越来越多的新诺卡菌属被发现并报道，如鼻疽诺卡菌、脓肿诺卡菌、巴西诺卡菌、新星诺卡菌复合体和豚鼠耳炎诺卡菌等，这些发现不断更新了人们对诺卡菌属概念及其临床意义的认识 [2]。该菌属可通过呼吸道吸入、消化道或破损皮肤接触进入人体，并侵犯肺部、中枢神经系统、皮肤或肝脏，从而引起局部或全身性化脓性感染病变 [3- 4]。实体器官移植、恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、糖尿病或免疫功能受损伴结构性肺病的患者均为诺卡菌属细菌的易感人群，但也有部分免疫力正常、无基础性疾病的患者感染 [5]。近年来，诺卡菌属细菌感染案例有所增长，有不少治疗成功案例[6]，但由萜烯诺卡菌（Nocardia terpenica）引起的肺部感染病例报道却相对较少 [7]。诺卡菌属引起感染性疾病在临床表现为非特异性，临床治疗上尚未形成统一的诊治指南或专家共识，在病原体检测、临床诊断、用药选择以及部分患者耐药性和耐受性等方面存在多重难点[8]。本文从临床药师角度分析1例慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者继发性萜烯诺卡菌感染的主要治疗方案和药学监护要点，为其肺萜烯诺卡菌病的进一步治疗提供参考。本研究已取得患者及其家属的知情同意。
1 病例资料
1.1 基本情况
患者，男，45岁，身高166 cm，体重61 kg。因“咳嗽、咳痰、气喘伴发热1月”于2024 年2月16日入院，患者1个月前感冒后出现咳嗽、咳黄浓痰，伴气喘、胸闷和发热，体温最高达39.8 ℃，无全身肌肉酸痛，无盗汗，无畏寒，曾于当地卫生院输液8 d并无改善，遂至当地县医院住院治疗，胸部CT提示双肺感染，先后给予“头孢他啶、莫西沙星”等抗感染治疗，上述症状未缓解，仍有反复发热，体温最高达40.8 ℃，咳嗽有浓痰，偶见痰中带血，活动可感气喘，复查胸部CT提示肺部病灶增多，2月16日转入我院治疗。3年前患者曾诊断COPD；有草席制作职业史半年，且长期从事木雕行业，有腐烂树根接触史。入院体检：T 37.6 ℃，P 92次/分，R 22次/分，BP 105/76 mmHg，神志清楚，查体合作。胸廓对称，无畸形，肋间隙正常，双肺语颤均等，叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音，余无特殊。辅助检查：外院（2月10日）胸部CT平扫示：胸廓对称，两肺多发斑片状模糊影，并可见多发空洞。实验室检查：白细胞计数（white blood cell count，WBC）3.27×109·L- 1，中性粒细胞百分比（neutrophil percentage，N）89.9%，血小板计数（platelet count，Plt）108×109·L-1，血红蛋白（hemoglobin，Hb）116 g·L-1，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）101.73 mg·L-1，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.07 ng·mL-1；其余无异常。免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）0.32 g·L-1，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）5.69 g·L-1，免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）0.33 g·L-1；淋巴细胞计数（lymphocyte count，TLC）632·μL-1，成熟T淋巴细胞计数（cluster of differentiation 3，CD3）444·μL-1（百分比为70.20%），抑制T细胞计数（cluster of differentiation 8，CD8）269·μL-1（百分比为42.55%），辅助T细胞计数（cluster of differentiation 4，CD4）178·μL-1（百分比为28.25%），辅助性/抑制性T细胞比值（CD4/CD8）0.66。入院诊断：①肺部阴影性质待查（细菌感染？肺结核？社区获得性肺炎？自身抗体相关疾病？②慢性阻塞性肺疾病伴急性加重。
1.2 抗感染治疗过程
2月16日，患者双肺病灶性质尚不明确，结合入院初始查血液感染指标较高，有发热，考虑为感染性疾病，因既往当地医院反复住院史及抗菌药物使用史，经验性使用注射用哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g, ivd, q8h联合盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g, ivd, qd抗感染，同时以氨溴索祛痰、复方异丙托溴铵及多索茶碱扩张气道对症治疗，并送痰培养。
2月18日，患者仍有发热，最高体温39.5 ℃，咳嗽、咳黄浓痰，伴气喘。辅助检查：痰涂片抗酸染色（1次）示：++、结核感染T细胞斑点实验检查阳性、结核菌素皮肤试验检查阴性。胸部CT增强+平扫（2月17日）示：两肺见片状、点片状密度增高影，以两下叶为著，并见多发大小不等空洞影，边缘模糊，双侧胸膜增厚，胸腔未见积液。临床医师予以加用HRZE方案（吡嗪酰胺片0.75 g，po，bid+盐酸乙胺丁醇0.75 g，po，qd+异烟肼注射液0.3 g，ivd，qd+注射用利福平0.45 g，ivd，qd）。行支气管镜检查，同时将支气管镜肺泡灌洗液送痰培养及病原宏基因组（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）检测。
2月20日，患者再次发热，最高体温39.6 ℃，咳嗽、咳黄浓痰，伴气喘。辅助检查：肺泡灌洗液细胞蜡块示非特异性炎；细胞分类学示中性粒细胞比例增高；痰革兰染色阳性杆菌，可见典型的分枝菌丝，但与常见结核杆菌形态不同，怀疑为特殊细菌感染；弱抗酸染色阳性；抗酸染色阴性；痰液培养示大量白细胞包裹细菌，提示疑似诺卡菌菌落；支气管肺泡灌洗液mNGS回报萜烯诺卡菌（序列数256，相对丰度32.9%）；痰涂片抗酸染色（2次）阴性，结核分枝杆菌DNA检测阴性、结核抗体阴性、X-pert阴性、结核与非结核基因鉴定阴性。邀请临床药师联合会诊，根据患者具体病况以及感染的病原体性质进行分析，临床药师建议停用抗结核药物，给予复方磺胺甲噁唑片1.44 g，po，tid以抗感染，并嘱监测患者体温、血常规、肝肾功能及PCT，继续送痰培养，医师采纳。
2月23日，患者再次出现高热，最高体温38.9 ℃，主诉恶心、呕吐，偶有咳嗽、少量黄痰稍事活动伴气喘。辅助检查：痰涂片抗酸染色（3次）阴性；WBC 3.17×109·L-1，N 90.9%，Plt 90×109·L-1，Hb 108 g·L-1，CRP 52.54 mg·L- 1，肝肾无异常。临床药师建议加用注射用亚胺培南西司他汀钠0.5 g，q8h，ivd，与医师讨论后建议调整复方磺胺甲噁唑片用量为0.96 g，po，bid，同时建议继续监测患者体温、血常规及肝肾功能。上述建议医师均采纳。
2月25日，患者无发热，主诉轻微恶心、呕吐，偶有咳嗽、少量黄痰稍事活动伴气喘。辅助检查：WBC 2.92×109·L-1，N 78.9%，Plt 75×109·L-1，Hb 100 g·L-1，CRP 43.69 mg·L-1，PCT 0.05 ng·mL-1。痰液真菌培养阴性，支气管灌洗液涂片见抗菌染色阴性，弱抗酸染色阳性，肺泡灌洗液细菌培养回报提示诺卡菌和恶臭假单胞菌。2月26日，患者主诉恶心、呕吐反应严重且无法耐受。胸部CT（2月25日）示：两肺病灶，考虑混合感染可能，双侧胸膜增厚，胸腔未见积液。临床药师建议停用复方磺胺甲噁唑片，改用利奈唑胺葡萄糖注射液0.6 g，ivd，q12h联合亚胺培南西司他丁钠。上述建议医师均采纳。
3月4日，患者主诉稍事活动后伴气喘，无明显恶心、呕吐，少有咳嗽、黄痰，体温无异常。WBC 1.82×109·L-1，N 58.9%，红细胞计数（red blood cell count，RBC）2.82×1012·L-1，Hb 85 g·L-1，Plt 58×109·L-1，CRP 40.88 mg·L-1，PCT 0.04 ng·mL-1，肝肾无异常。加用注射用重组人白介素-11 3 mg，ih，qd，重组人粒细胞刺激因子注射液200 μg，ih，st。
3月14日，患者无明显恶心、呕吐，少有咳嗽、黄痰，体温无异常。辅助检查：WBC 1.59×109·L-1，N 53.3%，RBC 2.04×1012·L-1，Hb 63 g·L-1，Plt 43×109·L-1，CRP 57.96 mg·L-1，PCT 0.02 ng·mL-1，肝肾无异常。胸部CT（3月13日）示：与2月25日CT对比，两肺各叶病灶较前缩小，空洞较前减少，考虑混合感染可能，较前好转。医师与临床药师讨论后，停用利奈唑胺葡萄糖注射液，改为亚胺培南西司他丁钠0.5 g，ivd，q6h，联合阿米卡星注射液0.4 g，ivd，q12h。
3月26日，患者咳嗽喘气脓痰症状较前改善，基本无痰，体温与其他生命体征均正常，各项感染指标接近正常。无明显其他不适，胃纳可，夜眠一般。辅助检查（3月25日）：WBC 3.76×109·L-1，N 60.5%，RBC 2.52×1012·L- 1，Hb 93 g·L-1，Plt 103×109·L-1，CRP 3.44 mg·L-1，肝肾无异常。胸部CT（3月25日）示：与3月13日CT对比，两肺各叶病灶较前缩小，空洞较前减少，考虑混合感染可能，较前好转。予以出院，出院带药：克拉霉素片0.5 g，po，bid。
患者入院后的体温、WBC、Hb、Plt变化情况见图1、图2。
2 讨论
2.1 诺卡菌属细菌感染特点及其治疗选择
诺卡菌感染的临床表现不具特异性，易与肺结核、真菌感染混淆致漏诊误诊[7, 9]。痰培养鉴定虽为重要诊断依据，但其阳性率低且难以精确到种属。与之相比，mNGS技术已成为确诊关键手段，在微生物分型和病原菌识别方面得到了广泛应用[10-12]。本病例早期常规痰培养结果难获取，最终通过mNGS技术确诊为萜烯诺卡菌感染。患者表现为发热、咳嗽伴咳痰，影像学检查显示空洞、结节与斑片影，与既往病例相符[13-14]。患者患COPD且长期使用糖皮质激素，入院时免疫球蛋白和淋巴细胞亚群计数较低，免疫功能低下增加感染风险，萜烯诺卡菌易与铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等其他病原微生物并发感染。
磺胺类抗菌药物被视为诺卡菌感染治疗首选药物[16]，备选药物如碳青霉烯类、阿米卡星、氟喹诺酮类和利奈唑胺等对部分诺卡菌菌株同样具有敏感性，其中利奈唑胺的敏感率达100%，阿米卡星和复方磺胺甲噁唑敏感率分别为99.30%、99.10%[17]。轻症者口服复方磺胺甲噁唑，免疫缺陷或播散性感染重症者需2或3种药物联用，病情改善后序贯口服单药，疗程3~6个月，若病原菌未清除可延长至1年[18]。
2.2 抗感染方案的选择及其评价
患者转入我院后，仍反复发热，体温峰值40.8 ℃，咳嗽气喘症状持续，复查胸部CT显示病灶较前明显增多，外院曾先后予头孢他啶、莫西沙星抗感染治疗，症状未缓解。考虑患者合并COPD病史多年，有铜绿假单胞菌或者其他耐药阴性杆菌的感染风险，临床医师予注射用哌拉西林他唑巴坦钠联合盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液经验性抗感染治疗。
2月20日患者痰培养提示疑似诺卡菌菌落，支气管肺泡灌洗液mNGS回报示萜烯诺卡菌，且各项结核检测阴性、患者无临床典型结核症状，提示萜烯诺卡菌感染可能性大。萜烯诺卡菌为临床少见菌，我院未常规开展其药敏试验。结合热病等指南和其他相关文献资料[19-20]，给予复方磺胺甲噁唑以及联合亚胺培南西司他丁抗感染治疗，复查热峰、WBC、PCT和CRP等较前下降，但患者主诉恶心、呕吐，疑似复方磺胺甲噁唑所致不良反应，减量使用4 d后仍出现恶心呕吐且无法耐受，遂停用复方磺胺甲噁唑片。临床药师查阅资料发现，既往有研究[21]报道诺卡菌感染患者不能耐受或者服用复方磺胺甲噁唑出现过敏情况下，改用利奈唑胺后取得良好疗效，且国内尚无耐药相关报道[22]。临床医师与药师讨论后，给予患者利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠治疗18 d，感染症状较前好转,但全血细胞计数等指标进行性下降，考虑可能为利奈唑胺所致。临床药师建议改用阿米卡星注射液联合亚胺培南西司他丁钠进行后续治疗，按文献[23]推荐剂量调整。临床医师采纳该建议，患者继续治疗13 d后病情好转出院。
2.3 药品不良反应与药学监护关注点
复方磺胺甲噁唑常见不良反应包括过敏反应、胃肠道不适、肝肾损伤或白细胞减少等，其中恶心呕吐发生率高达27%[24]。临床药师建议用药期间应关注患者耐受程度以便调整剂量或考虑替代治疗。利奈唑胺为噁唑烷酮类抗菌药物，不良反应包括骨髓抑制、视神经及周围神经病变等。其中，发生率最高和危害最大的为骨髓抑制，表现为贫血、各类血细胞减少[25]，一般在用药后2周发生[26]，应进行血药浓度监测以确保个体化给药及用药安全[27]。然受其医院条件限制，本病例未能进行血药浓度监测。利奈唑胺治疗期间，患者出现严重血液系统不良反应。临床药师通过文献调研分析，推测骨髓抑制可能由利奈唑胺引起，并进行不良反应关联性分析评价：①患者使用利奈唑胺后出现骨髓抑制情况，提示不良反应与利奈唑胺有合理的时间相关性；②利奈唑胺葡萄糖注射液说明书记载了血细胞减少的不良反应；③患者应用利奈唑胺治疗前，使用支气管扩张剂、复方磺胺甲噁唑、亚胺培南西司他丁钠等药物未发现全血细胞减少，停用利奈唑胺后全血细胞计数未再出现异常，可排除合并用药的影响；④患者为中年男性，诺卡菌属细菌感染或COPD均不会引发骨髓抑制的症状，应为继发性骨髓抑制可能。综上，利奈唑胺葡萄糖注射液致骨髓抑制征不良反应关联性评价为“很可能有关”。患者在复方磺胺甲噁唑和利奈唑胺治疗期间分别出现了严重的胃肠道和血液系统不良反应，经临床药师及时干预后得到有效控制。同时，在临床药师密切监测和药学监护下，患者住院期间未出现与抗结核药物、亚胺培南西司他丁和阿米卡星相关的不良反应。
2.4 患者出院用药评价、教育及其随访计划
诺卡菌肺病易复发，需足够长疗程的序贯口服单药治疗以清除病原菌并减少复发[28]。COPD合并诺卡菌感染患者存在肺部免疫功能失调[29]，而萜烯诺卡菌等分离株对克拉霉素具有敏感性[30]，克拉霉素序贯治疗效果良好[31-32]。本例患者出院后予以克拉霉素片0.5 g，po，bid继续治疗，临床药师告知患者及其家属，该病治疗周期较长，应坚持长期服药，避免自行停药或减少药量，并对用药后可能发生的不良反应和注意事项等进行了宣教。
综上所述，临床药师协助医师制定肺萜烯诺卡菌病患者的治疗方案，分析判断复方磺胺甲噁唑、利奈唑胺的不良反应，为临床医生提供了用药的专业建议，最终采用亚胺培南西司他汀联合阿米卡星注射液成功治愈肺萜烯诺卡菌病患者，出院后继续用药教育并随访。本病例提示临床药师在治疗中应密切关注药物疗效和不良反应的监护，及时协助医师调整优化抗感染治疗方案，避免病情延误和耐药性发展。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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