1例48岁女性患者因晚期三阴性乳腺癌接受特瑞普利单抗免疫治疗，第1周期后出现尿急、尿频症状，第2周期后因腹痛入院，对症治疗后好转，第3、4、5周期再次用药后症状反复，停用特瑞普利单抗后未再出现相关症状。综合病例特点及尿常规、尿细菌培养、超声及CT检查结果，考虑为免疫抑制剂相关性输尿管炎。采用Naranjo's评估量表评估不良反应与可疑药物特瑞普利单抗的关联性，结果为“肯定有关”。本病例提示使用特瑞普利单抗期间，若患者出现尿路刺激症状，应考虑免疫检查点抑制剂相关输尿管炎可能，并完善尿常规、尿细菌培养、影像学检查等，以便及早发现此类不良反应并及时治疗。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂、程序性细胞死亡1受体（programmed cell death 1 receptor，PD-1） /细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂等，逐渐成为许多恶性肿瘤治疗的主流。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中一种预后较差的分子亚型，传统治疗手段有限，ICI的引入拓宽了TNBC的治疗前景[1]。研究[2]表明，特瑞普利单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）治疗PD-L1阳性的转移性或复发性TNBC，可显著改善患者无进展生存期。但ICI安全风险不容忽视，在一项以中国人为主、研究ICI相关不良事件（adverse drug events，ADE）发生情况的队列研究[3]中，免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）发生率为43.3%。2023年我院曾收治1例晚期TNBC患者，使用特瑞普利单抗后出现腹痛、尿路刺激症状，考虑可能是ICI相关输尿管炎。在查阅文献发现，ICI可引起膀胱炎[4]、膀胱炎/输尿管炎[5-6]、输尿管炎[7]，亦有特瑞普利单抗治疗膀胱癌[8]、肝内胆管癌[4]引起膀胱炎的报道，但与文献报道不同，本例患者以输尿管炎为主要表现，而目前特瑞普利单抗说明书中尚未记载输尿管炎不良反应。因此，本文对该病例进行报道分析，为临床预防及处理该类不良反应提供参考。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，48岁，既往有“剖宫产”“输卵管结扎”“腹腔镜下全子宫切除术+双侧输卵管-卵巢切除术”手术史，否认高血压病、糖尿病、冠心病病史，否认家族遗传病史、传染病史、食物、药物过敏史。2018年4月2日行右乳癌改良根治术，术后病理示：（右侧）乳腺浸润性导管癌（组织学评分：6分，中分化，Ⅱ级），肿物大小1.5 cm×1.3 cm×1 cm。免疫组化：ER（+++，50%~75%），PR（++，25%~50%），Her-2（++），Ki-67（+, 10%~30%），E-cad（+），P120（+），P63（-），FISH结果：Her-2基因未扩增。2018年4月21日—6月2日行吡柔比星+环磷酰胺方案化疗4周期，2018年6月16日—7月29日予多西他赛140  mg，d1化疗4 周期。2018年8月8日行局部放疗（DT5000cGy/25f）1程，2018年8月11日—2023年6月26日给予醋酸戈舍瑞林卵巢抑制联合来曲唑内分泌治疗，期间患者病情稳定无复发、无转移，无不适。

2023年6月29日ECT示：左侧骶髂关节区核素异常分布。7月10日左侧骶骨占位穿刺活检病理示：（骶骨穿刺标本）腺癌，免疫组化：CK7（+），CK（+），GATA-3（+），ER（+，＜1%），PR（0），Her-2（+），Ki-67（+，约10%），7月26日下腹部CT平扫及增强扫描示：输尿管未见明显异常。7月27日颅脑MR示：左额叶、右颞叶强化小结节，考虑转移瘤。结合病史及免疫组化，且骨转移、脑转移，诊断为晚期TNBC。

8月3日行免疫联合化疗治疗第1周期，具体用药：特瑞普利单抗[上海君实生物医药科技股份有限公司，批号：202303002] 240 mg，ivd，d0，紫杉醇（白蛋白结合型）200 mg，ivd，d1、d8，卡培他滨片1.5 g，po，bid，d1~d14。8月12 日患者出现尿急尿频，无明显腹痛，未检查尿常规，未治疗，自行缓解。

8月24日行第2周期治疗，9月1日患者出现腹部疼痛不适，为阵发性绞痛，疼痛数字评分为2~5分，大量饮水后疼痛明显，偶有尿急、尿频，伴有恶心，口服氨酚曲马多片止痛效果欠佳，9月5日双肾、双输尿管、膀胱彩超示：左侧输尿管全程扩张，较宽处约0.6 cm，右侧输尿管未见明显扩张。膀胱充盈好，壁光，其内未见明显异常回声。9月11日因腹痛待查入院治疗，体检：体温36.6 ℃，左侧腹部压痛明显，无反跳痛，肝肾区无叩痛，未触及异常包块。全腹部CT直接增强扫描示：双侧肾盂、左侧输尿管壁增厚、毛糙，可见强化，左侧为著。血常规、肝功能、降钙素原、凝血常规、肾功能、心肌酶、血脂血糖电解质等指标均无明显异常。尿常规检查：白细胞计数369.60·μL^-1，红细胞计数2 794.88·μL- 1，细菌计数14.96·μL^-1，白细胞（高倍镜视野）66.53/HPF，红细胞（高倍镜视野）503.08/HPF，尿细菌培养阴性。9月11日予盐酸曲马多100 mg，im，qd连用2 d，9月13日更换盐酸羟考酮缓释片20 mg，po，q12h，用药11 d，同日予注射用头孢唑肟钠2 g，ivd，q8h联合盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g，ivd，qd，连用15 d。9月14—15日患者仍有疼痛，9月17日疼痛较前缓解，无尿急尿频，尿常规检查：白细胞计数1 447.38·μL^-1，红细胞计数27.28·μL- 1，细菌计数15.84·μL^-1，白细胞（高倍镜视野）260.53/HPF，红细胞（高倍镜视野）4.91/HPF。9月25 日复查尿常规，白细胞计数260.04·μL^-1，红细胞计数10.56·μL^-1，细菌计数27.72·μL^-1，白细胞（高倍镜视野）46.81/HPF，红细胞（高倍镜视野）1.90/HPF。双肾、双输尿管、膀胱彩超示：左侧输尿管全程扩张，较宽处约0.5 cm，右侧输尿管未见明显扩张。膀胱充盈好，壁光，其内未见明显异常回声。9月27日患者无腹痛，无尿急尿频，无恶心。9月29日行第3周期治疗后出院。

10月5日患者诉尿急、尿频、腹痛，停用卡培他滨，10月5—20日予以热淋清颗粒8 g，po，tid，缩泉胶囊1.8 g，po，tid，未给予抗菌药物，症状逐渐缓解，未检查尿常规。10月23日患者无尿路刺激症状，行第4周期特瑞普利单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）治疗。10月25日患者自感尿急、尿频，未检查尿常规，未给予抗菌药物，10月25日—11月12日继续口服热淋清颗粒、缩泉胶囊，症状逐渐缓解。11月15日患者无尿路刺激症状，行第5周期特瑞普利单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）治疗。11月16日尿常规检查：白细胞计数15.84·μL^-1，红细胞计数0.88·μL^-1，细菌计数39.16·μL^-1，白细胞（高倍镜视野）2.85/HPF，红细胞（高倍镜视野）0.16/HPF。继续口服热淋清颗粒、缩泉胶囊，未给予抗菌药物，患者尿路刺激逐渐好转，12月4日全腹部CT直接增强扫描示：双侧肾盂、左侧输尿管壁增厚、毛糙，可见强化，左侧为著，较前减轻。膀胱充盈良好，轮廓光整。12月6日颅脑MR提示新发病灶，停免疫治疗，改为贝伐珠单抗联合长春瑞滨方案治疗。患者尿路刺激症状至2024年1月1日消失，随访2个月未再复发。患者用药情况及不良反应的发生发展时间轴见图1。

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  图1 用药情况及不良反应的发生发展

  Figure 1.Medication use of cases and occurrence and development of adverse drug reaction

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2 讨论

2.1 本病例特点及不良反应关联性评价

本例患者既往使用吡柔比星、环磷酰胺、多西他赛等化疗药物及内分泌治疗，未出现尿路刺激症状，下腹部CT提示输尿管未见明显异常。使用ICI特瑞普利单抗1周期后出现尿急、尿频，第2周期后患者以腹痛为主要表现入院治疗，尿频尿急症状时有时无，彩超提示左侧输尿管全程扩张，CT提示双侧肾盂、左侧输尿管壁增厚、毛糙，可见强化，左侧为著，尿白细胞计数、红细胞计数升高，与泌尿系感染的临床症状、尿常规表现相似，但尿常规细菌计数阴性、尿细菌培养阴性，血常规、降钙素原等感染指标未见异常，抗感染治疗后，病程中仍有爆发痛，给予盐酸羟考酮镇痛治疗后腹痛方才好转，且抗感染治疗后尿白细胞计数仍未恢复正常，泌尿系统超声结果未见好转，再次用药后又出现尿路刺激症状。与文献[9-10]观点一致，抗菌药物治疗可改善尿常规检查结果，但对尿路刺激症状没有显著效果，因此排除泌尿系感染，后续未再使用抗菌药物。第3周期用药后仍出现尿路刺激症状，停用卡培他滨，第4、5周期后继续出现同样的症状，可排除与卡培他滨相关。国内外文献及说明书未提到紫杉醇（白蛋白结合型）可诱导尿路刺激等症状，且患者既往使用同类药物多西他赛未出现类似症状，可排除与紫杉醇（白蛋白结合型）相关。停用特瑞普利单抗后，患者尿路刺激症状逐渐消失，影像学结果好转，随访2个月未再出现症状。综上所述，采用Naranjo's评估量表[11]进行关联性评价，评分为9分，提示本病例的不良反应与特瑞普利单抗的关联性为“肯定有关”。见表1。

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  表格1 本病例的Naranjo's评估量表

  Table 1.The Naranjo's Assessment Scale score of the case

  注：总分值≥9分，肯定有关；5~8分，很可能有关；1~4分，可能有关；≤0分，可疑。

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2.2 ICI相关膀胱炎/输尿管炎的诊断标准、发生机制及发生情况

ICI相关膀胱炎/输尿管炎目前尚无明确的诊断标准[8, 12]，属于排他性诊断[12-13]，应排除引起尿路刺激的其他病因，如细菌感染、放射相关性膀胱炎、间质性膀胱炎和肿瘤转移等[12, 14]。ICI相关膀胱炎/输尿管炎具有以下特点[6, 15-16]：①有ICI用药史；②出现尿道刺激症状，如尿频、尿痛、尿急等尿路刺激症状；③尿常规检查可见红细胞和白细胞，影像学检查可见输尿管壁、膀胱壁增厚，输尿管扩张等；④排除尿路感染、肿瘤转移等；⑤激素治疗后症状迅速缓解，尿白细胞、红细胞迅速减少；⑥组织病理学是非特异性的，免疫组化可见尿路上皮CD8⁺、CD3⁺、TIA-1⁺、PD-L1⁺等淋巴细胞浸润。本病例使用ICI特瑞普利单抗5周期，每周期均出现尿急、尿频等尿路刺激症状，尿常规可见红细胞和白细胞，超声检查可见左侧输尿管全程扩张、CT检查示左侧输尿管壁增厚，排除肿瘤侵犯，尿培养阴性及对抗菌药物反应欠佳排除尿路感染，符合上述①②③④条诊断标准，诊断为特瑞普利单抗相关输尿管炎。本病例除第2周期用药后患者腹痛明显，第1、3、4、5周期用药后患者尿路刺激症状未影响日常生活活动，且在下周期用药前症状已缓解，参照中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[17]，G1级膀胱毒性（无症状或轻度症状）继续ICI治疗，G2级及以上ADE尽早给予激素治疗可能对控制病情进展有所帮助，因此本病例未使用激素治疗、未行活检。

ICI相关膀胱炎/输尿管炎，是ICI相关irAE 之一，目前发病机制尚不明确[10]，可能与阻断PD-1受体有关[18]，阻断PD-1受体可通过活化的淋巴细胞损害保护性自身免疫，从而导致不同类型的irAE[19]。膀胱作为免疫赦免器官，保持尿路上皮的完整性必不可少，但ICI相关膀胱炎患者免疫组化发现CD8⁺、CD3⁺、TIA-1⁺等淋巴细胞浸润，提示CD8⁺、CD3⁺、TIA-1⁺等淋巴细胞靶向作用于尿路上皮的一些未知抗原，破坏尿路上皮的完整性，可能是ICI相关膀胱炎/输尿管炎的机制之一[19-20]，此外还发现嗜酸性粒细胞浸润、浆细胞浸润，提示过敏反应也可能是机制之一[21]。ICI相关膀胱炎/输尿管炎还可能与联合化疗有关，一项Meta分析[14]表明，ICI联合化疗等有较高的 irAE 发生率。患者病程中伴随着腹泻，提示膀胱与消化道的免疫反应可能有一定的共同特征 [18]。

目前ICI相关膀胱炎/输尿管炎文献报道较少，因尚无明确的诊断标准，易被误诊为尿路感染，其发生率可能被低估[8]，随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的适应证增多、多疗程用药，可能会更频繁地发现类似的病例[18]。Fan等[4]、李师师等[5]总结了文献病例特点，ICI相关膀胱炎/输尿管炎多发生于47~78岁年龄阶段，涉及肺癌、肝内胆管癌、乳腺癌、黑色素瘤、食管癌、胃癌等原发病，涉及ICI包括纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗、阿替利珠单抗、信迪利单抗、伊匹木单抗、替雷利珠单抗等，发生在使用ICI后第2~77周期，患者可表现为膀胱炎、膀胱炎/输尿管炎、输尿管炎。报道多来自亚洲，提示ICI相关膀胱炎/输尿管炎可能在亚洲人群中更常见[21]，可能存在遗传易感性[22]。

2.3 ICI相关膀胱炎/输尿管炎的治疗

对于ICI相关膀胱毒性，目前指南[17]建议G1级继续ICI治疗，G2级及以上ADE尽早给予激素治疗。激素的维持时间和停止时机尚无定论[15]，大多数情况下，激素在2个月内逐渐减量，快速减量可能导致泌尿系 irAE 的复发[23]，在某些情况下建议为6~8周或更长[12]。对于严重的或激素抵抗型的irAE，推荐使用吗替麦考酚酯、环磷酰胺和甲氨蝶呤等免疫抑制剂，英夫利西单抗、维多珠单抗和利妥昔单抗等生物免疫抑制剂[12, 14]，避免滥用抗菌药物[23]。尚有其他治疗方法如中药柴苓汤[20]、膀胱水扩张[9, 21]在治疗免疫相关性膀胱炎中展示了潜力。本例患者尿路刺激症状出现在每周期免疫治疗后，除第2周期用药后患者腹痛明显，第1、3、4、5周期用药后患者尿路刺激症状轻度，未影响日常生活活动，给予中成药热淋清颗粒、缩泉胶囊后症状可缓解。热淋清颗粒能够有效改善患者的尿常规、尿细菌学及血清免疫学的指标，改善尿频、尿急、尿道灼热刺痛的症状[24]，缩泉胶囊由益智仁、天台乌药、山药组成，乌药有抗炎、镇痛作用，山药有抗炎及免疫调节等功用[25]，对于轻度症状的输尿管炎，可继续ICI治疗，中成药成分对改善ICI相关膀胱炎/输尿管炎症状可能有一定疗效，尚需要进一步研究证明其疗效。

综上，本文报道了1例特瑞普利单抗用于晚期TNBC患者诱发免疫性输尿管炎的病例，并总结了ICI诱发膀胱炎/输尿管炎的病例特点。提示临床在使用ICI期间，关注新发尿路刺激症状及异常尿常规，定期随访尿常规、尿路影像学、尿细菌培养等，对早期识别和干预ICI相关膀胱炎/输尿管炎至关重要。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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