目的  基于日本药品不良事件报告（JADER）数据库对恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd）不良事件（ADE）信号进行挖掘与分析，为两药在亚洲人群中安全使用提供参考。

方法  采用报告比值比法、综合标准法和信息成分法对JADER数据库中2014年1月至2024年6月上报的T-DM1和T-DXd相关ADE数据进行挖掘和分析。

结果  共获得T-DM1相关ADE报告1 013份，涉及患者733例，检测出ADE信号38个，未在我国药品说明书中记载的ADE信号有18个；共获得T-DXd相关ADE报告1 224份，涉及患者732例，检测出ADE信号25个，未在我国药品说明书中记载的ADE信号有10个。其中，T-DM1相关ADE信号独有的累及系统/器官分类（SOC）是心脏器官疾病、各类神经系统疾病和眼器官疾病等；T-DXd相关ADE信号独有的累及SOC是感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应。

结论  T-DM1和T-DXd在高频ADE、SOC分布和总体安全性等方面有一定差异，在临床应用中，应加强对T-DM1和T-DXd主要ADE及差异ADE的认识，治疗期间应密切监测患者血常规、肺功能、肝功能和心功能等指标，及时进行干预。

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是全球女性第二大癌症死因[1]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）受体酪氨酸激酶在20%~30%的乳腺癌患者中过度表达，与预后和总生存率有关[2- 4]。大多数HER2阳性乳腺癌患者会接受新辅助化疗和HER2靶向疗法，尽管靶向HER2单克隆抗体疗效显著，但目前临床仍将其与辅助化疗联合使用，以改善患者的总体预后。最近，一类被称为抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）的抗肿瘤药物开发取得了重大进展，ADC是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高效力细胞毒性药物偶联结合的新型靶向药物[5- 6]。在乳腺癌治疗领域，以驱动基因HER2为靶点的ADC类药物开发为研究热点。目前，仅有2种HER2靶向ADC类药物获得美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市[7-9]，分别是恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）和德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）。

T-DM1是我国首个获批的ADC类药物，于2020年1月在我国上市，为我国的HER2阳性早期乳腺癌患者治疗提供了新的选择方案。T-DXd于2023年2月在我国上市，用于既往接受过1种及以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。ADC类药物的靶向性和连接子的稳定性等对其安全性影响较大，尽管ADC类药物有抗体靶向作用，但是如果靶向到非肿瘤细胞，或细胞毒药物的非特异性释放，都会导致全身不良反应，因此，对于该类药物上市后安全性研究至关重要。

有研究[10]表明，种族等生物变量可能会影响药物的疗效和安全性。由于T-DM1和T-DXd在我国的上市时间短，目前对其上市后的循证医学证据和实践经验较少。虽然有研究者通过美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS），分析这2种药物上市后的药品不良事件（adverse drug event，ADE）信号[11-15]，但该系统数据来源主要是欧美国家，与我国人群特征有较大差异。日本药品不良事件报告（Japanese adverse drug event report，JADER）数据库[16-17]是由日本官方医疗机构建立的药品上市后ADE监测数据库，其信息主要来源于日本患者，相关报告信息可能对东亚人群更具有参考意义，且该类药物在日本上市时间较早，T-DM1于2014年在日本上市，T-DXd于2020年在日本上市。因此，本研究基于JADER数据库对T-DM1和T-DXd上市后的ADE信号进行全面挖掘和分析，为我国对该类药物临床应用提供安全性参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于JADER数据库（https://www.pmda.go.jp）。JADER数据库以csv文件的形式储存，下载JADER数据库中2014年1月至2024年6月上报所有的ADE报告数据。包括4个表格，其中人口统计信息（DEMO）表记录了患者的基本情况、报告人等信息；药物信息（DRUG）表记录了药品名称、给药途径、给药剂量等信息；ADE信息（REAC）表记录了ADE和转归结局；原发疾病（HIST）表记录了患者的原发疾病等信息。

1.2 数据提取与标准化

以T-DM1和T-DXd的药品通用名和商品名在JADER数据库中进行检索，具体检索词为“トラスツズマブ エムタンシン”“カドサイラ”；“トラスツズマブ デルクステカン”“エンハーツ”。限定药物参与度为“可疑”或“相互作用”。4个表格通过字段“标识号”进行关联。根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）[18]26.1版本中的首选术语（preferred term，PT）对ADE进行标准化，并使用系统/器官分类（system organ class，SOC）进行分类归纳。所有数据提取清洗和分析均使用R软件（4.3.2版）进行。

1.3 数据分析

同时采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）和信息成分（information component，IC）法进行ADE信号挖掘[19-21]。ROR法的筛选阈值是报告数 ≥3、且ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA法的筛选阈值是报告数 ≥3、比例报告比（proportion report ratio，PRR）值＞2，且χ²≥4。ADE的信号数值ROR和PRR越大，表示ADE信号越强，提示T-DM1和T-DXd与目标ADE的存在统计学关联越强。IC法筛选阈值为报告数≥3，IC值的95%CI下限（IC025）＞0[22- 23]。IC法特异度较高，能减少ROR法检出的假阳性信号[22]。本研究要求需同时满足以上3种方法的条件，才能确认生成1个有效信号。

2 结果

2.1 T-DM1和T-DXd相关ADE报告的基本情况

共获得T-DM1相关ADE报告1 013份，涉及患者733例，其中，女性711例（97.00%），男性6例（0.82%），患者年龄主要集中在35~ 74岁，有499例（68.07%）。共获得T-DXd相关ADE报告1 224份，涉及患者732例，其中，女性449例（61.34%），男性279例（38.11%）。患者年龄主要集中在35~74岁，有648例（88.53%）。两者均是女性患者比男性患者多，两药上报人员以医生、药师及其他医疗专业人员为主，占99.00%，上报结果较为可信。见表1。

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  表格1 ADE报告的基本情况

  Table 1.Basic information of ADE reports

  注：a转归情况按ADE例次统计，其余均按报告例数统计。

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2.2 T-DM1和T-DXd相关ADE及信号强度

采用3种信号挖掘方法，最终获取T-DM1相关ADE信号38个，涉及相关ADE信号的报告584份，累及11个SOC，我国T-DM1最新版药品说明书（2024年06月04日更新）中未记载的PT共18个。将挖掘到的38个T-DM1相关ADE信号按报告数排序，由表2可见血小板计数降低、间质性肺疾病、血小板减少症、心力衰竭和门静脉高压症等ADE报告数较多；心力衰竭和肝硬化等是T-DM1说明书中未记载且报告数较多的ADE；非硬化性门脉高血压和放射性坏死是T-DM1说明书中未记载且信号强度较高的ADE。共获取T-DXd相关ADE信号25个，涉及相关ADE信号的报告943份，累及7个SOC，我国T-DXd最新版药品说明书（2023年07月11日更新）中未记载的PT共10个。将挖掘到的25个T-DXd相关ADE信号按报告数进行排序，由表3可见间质性肺疾病、发热性中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低、食欲减退和贫血等ADE报告数较多；骨髓抑制和全血细胞减少是T-DXd说明书中未记载且报告数较多的ADE；腹水和急性呼吸窘迫综合征是T-DXd说明书中未记载且信号强度较高的ADE。

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  表格2 T-DM1相关ADE信号挖掘结果

  Table 2.Results of ADE signals mining for T-DM1

  注：a我国药品说明书中未记载。

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  表格3 T-DXd相关ADE信号挖掘结果

  Table 3.Results of ADE signal mining for T-DXd

  注：a我国药品说明书中未记载。

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2.3 ADE信号累及的SOC

通过ROR法、MHRA法和IC法对T-DM1和T-DXd相关ADE信号进行挖掘和筛选，将筛选出的PT按照SOC分类，两者在映射SOC方面存在区别。T-DM1报告例数位居前5的SOC包括各类检查（40.22%）、呼吸系统、胸及纵隔疾病（24.96%）、心脏器官疾病（9.16%）、血液及淋巴系统疾病（8.26%）、肝胆系统疾病（8.08%）。T-DXd报告例数居前5的SOC分别是呼吸系统、胸及纵隔疾病（33.47%）、血液及淋巴系统疾病（26.06%）、胃肠系统疾病（14.94%）、各类检查（11.23%）、感染及侵染类疾病（3.92%）。比较T-DM1和T-DXd的SOC发现，心脏器官疾病、肝胆系统疾病、各类神经系统疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、良性、恶性及性质不明的肿瘤和眼器官疾病这6个SOC仅在T-DM1中观察到，而感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应仅在T-DXd中有相应的ADE信号，见表4。

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  表格4 T-DM1和T-DXd相关ADE信号累及SOC

  Table 4.SOC involvement in the signaling of ADEs for T-DM1 and T-DXd

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3 讨论

3.1 T-DM1和T-DXd相关ADE在亚洲人群中的特点

T-DM1和T-DXd同属ADC类药物，是目前HER2阳性乳腺癌治疗的首选药物，临床应用的安全性一直备受关注。本研究以日本患者为样本，同为东亚人种，研究的结果对我国患者安全使用两药更具参考意义。本研究共获得T-DM1相关ADE报告1 013份，涉及患者733例，T-DXd相关ADE报告1 224份，涉及患者732例。在性别分布上，两者均是女性患者比男性患者多，可能与其适应证相关。有学者挖掘了FAERS数据库中T-DM1相关ADE信号[12]，本研究中在JADER数据库中观察到的发生频率前10位的ADE与其有所差异，间质性肺疾病在JADER中报告数排第2位，而在FAERS数据库中排第8位，且心力衰竭、门静脉高压症、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和肝硬化等在JADER中挖掘到的ADE报告数高于同类研究 [12]的结果，说明统计的人群不同，挖掘到的信号分布也有所差异。有研究[24]比较了T-DM1临床试验（KAMILLA）的全球队列和亚洲队列发现，亚裔和非亚裔患者之间的ADE发生率存在差异，亚洲队列的血小板减少≥3级不良反应发生率高于全球队列；此外，一项回顾性队列研究[25]分析发现，在服用T-DM1治疗HER2阳性乳腺癌的妇女中，亚裔血统因血小板减少而调整剂量的风险更高。本研究结果显示，接受T-DM1治疗的患者ADE报告数最多的是血小板减少，且观察到多个与出血相关的ADE，如肿瘤出血、食管静脉曲张出血、小脑出血、颅内肿瘤出血和胃底静脉曲张破裂出血。提示T-DM1临床使用过程中，要更加关注血小板相关指标，并提示患者注意出血相关风险。

一项T-DXd的Ⅲ期临床试验（DESTINY-Breast 03）[26]的亚组分析，亚洲患者与总体人群之间任何级别间质性肺炎的发病率相似（分别为10.9%和10.5%），但日本亚组的发病率（22.2%）高于总人群和亚洲亚组。基于FAERS数据库的研究[11]结果显示，T-DXd相关ADE报告数最多的是恶心，而本研究结果显示，在日本人群中，间质性肺疾病在T-DXd相关ADE中报告数最多。既往有研究[27]表明，日本患者的T-DXd清除率可能略低。另一方面，与其他人群相比，日本患者的T-DXd肺毒性增加可能是由于临床实践的差异，如主动监测患者等[28]。这也提示在临床应用T-DXd使用过程中，要更加关注肺部影像学和生化等相关指标。

3.2 T-DM1和T-DXd药品说明书中未记载的ADE

美国药品说明书中记载的安全性信息均在本研究获得的T-DM1和T-DXd相关ADE信号中予以体现，说明本研究具有较大的可信度。除已知的ADE外，本研究中T-DM1和T-DXd仍有部分ADE未被药品说明书记载。其中心力衰竭、肝硬化、肺毒性、血胆红素升高、腹水等是T-DM1说明书中未记载且报告数较多的ADE；非硬化性门脉高血压、放射性坏死和角膜疾病是T-DM1说明书中未记载且信号强度较高的ADE。骨髓抑制、腹水、全血细胞减少症是T-DXd说明书中未记载且报告数较多的ADE；腹水、急性呼吸窘迫综合征是T-DXd说明书中未记载且信号强度较高ADE。提示其可能为新的可疑风险信号，需持续注意。

3.3 T-DM1重点SOC及ADE信号分析

本研究结果显示，T-DM1相关ADE信号累及SOC中报告数前3位分别是各类检查（40.22%）、呼吸系统、胸及纵隔疾病（24.96%）、心脏器官疾病（9.16%）。血液毒性是细胞毒性药物最常见的剂量限制性毒性，ADC类药物也不例外。本研究中T-DM1最常见的血液毒性是血小板减少症和血小板计数降低，虽然机制尚不清楚，但在体外实验[29]表明，T-DM1不能直接抑制血小板活化和聚集，但可抑制巨核细胞的分化。本研究也显示，T-DM1相关ADE中间质性肺疾病的报告数较多，但少于T-DXd。目前，T-DM1的心脏毒性令人担忧，ADC类药物的毒性可能与连接头在血液中的稳定性和载体的脱靶效应有关[30]，本研究中，T-DM1导致的心脏器官疾病中报告数最多的是心力衰竭和心肌病。此外，在本研究中还发现了神经系统疾病，如小脑出血和脑水肿，这些病变较少见，但属于严重的ADE，且在说明书中没有记载。眼毒性也是一种罕见的ADE，可显著影响生活质量。本研究显示，角膜疾病也是T-DM1说明书未记载的ADE，一项横断面研究[31]显示，T-DM1相关角膜疾病通常表现为低级别、中外周角膜上皮病变，在T-DM1的临床应用中也要警惕其眼毒性。

3.4 T-DXd重点SOC及ADE信号分析

间质性肺炎是T-DXd可能危及生命的ADE，本研究中，T-DXd相关ADE信号报告数最多的SOC是呼吸系统、胸及纵隔疾病（33.47%），其中，间质性肺炎表现出高频和强信号强度，与既往的研究 [14, 28]结果一致。T-DXd相关肺损伤的病理生理学尚未明确。一项对注射不同剂量T-DXd的食蟹猴进行的体内研究[32]显示，肺损伤发生率与剂量和给药频率有关；免疫组化分析进一步证实，T-DXd主要定位于肺泡巨噬细胞，而不是肺上皮细胞，这表明肺损伤的机制可能与肺泡巨噬细胞对T-DXd的摄取有关。然而，要探明这一机制，还需做更多实验予以验证。鉴于发生肺毒性的潜在风险，在临床应用中，应对患者进行全面评估。就诊时可进行脉搏血氧饱和度或劳力性脉搏血氧饱和度步行试验，定期进行胸部CT监测。此外，本研究结果显示，使用T-DXd的患者中出现胃肠道反应较多（14.94%），以恶心、呕吐、腹泻为主，美国临床肿瘤学会已经将T-DXd归为中度致吐药物，化疗引起的恶心和呕吐会影响患者的依从性，因此应积极防治。

3.5 本研究的局限性

JADER数据库是自发的报告系统，可能存在错报、漏报和重复报告等，无法计算ADE的发生率。此外，ROR法、MHRA法和IC法的分析结果只能评估药品与ADE之间的关联强度，不能确定因果关系，需要进行前瞻性研究和评估予以确定。尽管使用JADER数据库进行药物安全性监测研究有一定局限性，但其仍然可为我国的临床用药提供安全性参考。

综上所述，本研究基于JADER数据库，对2个ADC类药物相关ADE信号进行挖掘发现，T-DM1和T-DXd在高频ADE、SOC分布和总体安全性等方面有一定差异，在临床应用中，应加强对T-DM1和T-DXd主要ADE及差异ADE的认识，治疗期间应密切监测患者血常规、肺功能、肝功能和心功能等指标，及时进行干预。

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