1例老年女性黑色素瘤患者，接受帕博利珠单抗和阿昔替尼治疗后出现严重肝损伤，给予糖皮质激素治疗好转。通过用药分析及不良反应量表评估，考虑严重肝损伤与免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗的使用关系更大。综合分析肝损伤与免疫治疗的关系以及患者免疫治疗获益与风险，在停用帕博利珠单抗40 d后再挑战免疫治疗。帕博利珠单抗致免疫相关肝毒性后重启治疗存在肝毒性复发风险，结合文献发现免疫再挑战致严重肝毒性的发生率不高，安全性整体可控。帕博利珠单抗为患者带来治疗获益，截至5周期用药后未再发生严重肝损伤。本病例可为发生免疫相关肝毒性后再挑战免疫治疗提供参考。

晚期恶性肿瘤治疗方案有限，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在其治疗中发挥重要作用。帕博利珠单抗是针对程序性死亡受体-1（PD-1）的ICIs，通过阻断PD-1通路介导的免疫抑制作用发挥抗癌作用。2014年9月4日获美国食品药品管理局批准上市，目前帕博利珠单抗在国内已经获批用于多个癌种适应证。随着帕博利珠单抗广泛应用，相关肝毒性报道随之增多，已有因免疫相关肝毒性（immune-mediated hepatitis, IMH）死亡的报道[1]。严重的IMH在一定程度上阻碍了ICIs在临床实践中的使用，不良反应发生后再挑战或永久停用ICIs的选择是临床治疗中的难题。本文报道1例黑色素瘤患者接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗后发生4级IMH后再挑战ICIs的病例，结合文献进行总结分析，为发生IMH后再挑战免疫治疗提供参考。本研究已取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，73岁，身高152 cm，体重62  kg，既往2型糖尿病3年，饮食+运动控制，高血压病史半年，服用非洛地平缓释片5 mg，qd、沙库巴曲缬沙坦片200 mg，qd，控制尚可。无吸烟史和饮酒史，无肝炎病史。2022年9月患者无诱因出现便血，间断腹泻。2022年11月10日北京大学肿瘤医院腹盆部CT示：直肠局部肠壁稍厚，右腹股沟淋巴结肿大，2023年1月直肠肿物病理活检提示直肠黑色素瘤，诊断为直肠黑色素瘤IV期，右腹股沟淋巴结转移，盆腔多发淋巴结转移。于2023年1月19日开始行一线第1周期免疫+抗血管靶向治疗：帕博利珠单抗注射液（MSD Ireland，规格：4 mL ∶ 100 mg，批号：W012727）200 mg，ivd，每3周1次（q3w），阿昔替尼片（辉瑞制药，规格：5 mg×28片，批号：GA1404）5 mg，po，bid。3周期后疗效评定为疾病稳定（SD）。3月23日患者行第4周期治疗，4月8日出现乏力、厌食和腹泻等不适，4月11日入院治疗。4月11日生化检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）2 396 U·L^-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）1 993 U·L^-1，总胆红素（TBIL）61.8 μmol·L^-1，直接胆红素（DBIL）39.1 μmol·L^-1。患者既往每周期用药前肝功能检查均无异常，复查肝脏影像学未见异常，感染筛查及血清病毒学检查均为阴性。考虑IMH可能性大，予甲泼尼龙120 mg（2  mg·kg^-1），qd，同时给予多烯磷脂酰胆碱注射液10 mL，ivd，qd，注射用谷胱甘肽1.2 g，ivd，qd，异甘草酸镁注射液200 mg，ivd，qd保肝治疗。4月12日复查，TBIL、DBIL等指标较前上升，甲泼尼龙加量至180 mg（3 mg·kg^-1），qd。4月17日复查，ALT 262 U·L^-1，AST 37 U·L- 1，TBIL 38.6 μmol·L^-1，甲泼尼龙减量至120 mg，qd。4月19日复查，ALT 182 U·L^-1，TBIL 32.4 μmol·L^-1，余正常，甲泼尼龙继续减量至80 mg，qd。患者肝功能指标明显好转，于4月20日出院，院外继续口服泼尼松30 mg，qd。5月6日复查肝功能已恢复正常，停用泼尼松。鉴于患者出现4级IMH，5月6日停用帕博利珠单抗，行2线第1周期替莫唑胺+贝伐珠单抗治疗，患者自觉肛门肿物持续增大伴疼痛。考虑1线经4周期帕博利珠单抗联合治疗后腹股沟淋巴结较前明显缩小、肛门肿物缩小，疗效评定为SD，经与患者沟通治疗获益与风险并征得同意，于5月21日在原2线治疗方案基础上加用帕博利珠单抗200 mg。截止2023年8月31日患者已完成2线第5周期用药，评估治疗有效，期间定期复查未复发IMH。患者发生IMH前后肝功能指标变化见图1。

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  图1 患者发生IMH前后肝功能指标变化情况

  Figure 1.Changes in patient's liver function before and after the occurrence of IMH

  注：A. 转氨酶变化情况；B. 胆红素变化情况。

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2 讨论

2.1 肝损伤与帕博利珠单抗相关性分析

本例患者接受帕博利珠单抗+阿昔替尼治疗前未见肝功能异常，第4周期用药后发生肝损伤，ALT升高至正常上限（ULN）60倍，TBIL升高至3倍ULN，肝损伤与用药时间存在关联性。患者既往无肝病史和家族史、期间未使用其他药物，影像学检查排除肝转移，感染筛查及血清病毒学检查排除病毒性肝炎，结合实验室及影像学结果，考虑抗肿瘤药物所致肝损伤可能性大。帕博利珠单抗和阿昔替尼均可引起肝损伤。在阿昔替尼的II/III期临床研究中，阿昔替尼致3级以上肝损伤的发生率为0.3%，同时引起ALT（＞3倍ULN）和胆红素（＞2倍ULN）升高的严重肝损伤报告较罕见[2]。帕博利珠单抗致3/4级ALT升高发生率为3.1%，胆红素升高发生率为1.7%，IMH常发生于开始治疗后4~12周[3]。本例患者首次使用帕博利珠单抗后81 d出现肝功能异常，ALT和AST均超过20倍ULN，诊断为4级IMH，激素治疗3周后肝功能恢复正常。采用Naranjo's评估量表[4]对帕博利珠单抗和阿昔替尼与患者发生的IMH进行关联性评价，结果帕博利珠单抗评分为6分，评估其关联性为很可能；阿昔替尼评分为4分，关联性评价为可能。综上考虑，患者肝损伤很可能是帕博利珠单抗导致，但不能完全排除阿昔替尼的影响。

2.2 帕博利珠单抗引起IMH后重启的获益与风险评价

美国国立综合癌症网络指南[5]建议3级及以上IMH应永久停用ICIs，中国临床肿瘤学会指南 [6]建议2~3级IMH可继续使用ICIs，4级及以上永久停用。当前因严重IMH中断ICIs后重启免疫治疗的安全证据相对较少。一项纳入1 913例黑色素瘤患者的回顾性研究[7]中，102例（5%）患者出现3~4级IMH，其中31例患者再次接受ICIs治疗，结果显示，重启ICIs并没有影响总体生存与最佳治疗反应。Reschke等[8]的研究指出，因免疫相关不良反应事件（irAEs）暂停ICIs后重启的患者，其客观缓解率（ORR值）为70.2%，高于因疾病进展暂停ICIs患者的15.5%，两组无进展生存期分别为8.2个月和7.4个月。研究[9]显示，ICIs再挑战的中位间隔时间以及初始不良反应的严重程度，与再挑战ICIs后复发irAEs之间无统计学意义的相关性。ICIs再挑战时需要综合考虑患者的耐受性、免疫治疗疗效、以及疾病进展情况。Gobbini等[10]分析了144例ICIs再挑战病例，结果美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0，1和≥2的患者，其中位生存期分别为未达到、1.4年和1.1年。ICIs再挑战的研究结果存在较大的异质性[11]，那些具有较好的ECOG评分、初始ICIs持续时间长、非肿瘤进展的停药原因与更好的结果相关。而女性、入院时合并黄疸、终末期肝病模型（MELD）评分≥18分则与较差结果相关[12]，年龄不构成肝毒性的危险因素。本例患者再挑战帕博利珠单抗时的ECOG评分为1分，出现肝损伤前经4个周期的化疗联合免疫治疗疾病控制稳定，因不良反应而非肿瘤进展停药，老年女性，入院时胆红素升高，MELD评分14分（低危），综上因素给予患者免疫治疗再挑战后疾病控制有效且未再发严重肝损伤。提示在充分评估病情以及密切监测下进行ICIs再挑战的可行性。

关于复发风险及严重程度，Dolladille等[13]的研究中，重启后irAEs发生率为28.8%。一项对180例既往发生过≥2级irAEs患者的研究[9]显示，ICIs再挑战后有38.9%的患者经历了至少一个≥2级的irAEs，其中70.0%经历了与之前相同的irAEs，25.7%经历了不同的irAEs，4.3%经历了多种irAEs。在重启免疫治疗的黑色素瘤患者中，有48%出现了任意级别的irAEs，19.4  %患者因发生3级及以上irAEs而停止ICIs治疗[7]。本研究搜集到9例帕博利珠单抗致肝损伤后重启的病例报道[14-22]，其中3级及以上IMH患者7例（3例4级、4例3级），这7例患者中有3例（42.9%）复发IMH。见表1。综上所述，ICIs再挑战后发生irAEs的患者比例接近50%，但严重irAEs发生率并不高，提示ICI再挑战具有一定安全性。

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  表格1 帕博利珠单抗致肝毒性后再挑战的文献病例

  Table 1.Literature cases of rechallenge after hepatotoxicity induced by pembrolizumab

  注：CTCAE：常见不良事件评价标准。

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2.3 帕博利珠单抗致IMH后重启的时机

初始 irAEs和ICIs再挑战之间的时间间隔较长，与严重irAEs的复发率较高相关[23]。一项回顾性研究[24]分析11例晚期非小细胞肺癌患者重启ICIs治疗，对重启有应答的患者比无应答的患者的治疗间隔更短(1.6个月vs. 4.7个月)，提示初始治疗的免疫记忆可能在治疗结束后持续。当初始治疗产生的免疫反应减弱时，最初建立的肿瘤休眠被打破，进而失去对肿瘤生长的控制，重建抗癌作用可能更困难。因此，建议重启时间在3个月内为宜。本例患者暂停免疫治疗2个月后重启ICIs，随访3个月IMH未复发且抗肿瘤效果良好。表1中的9例患者重启时间为14~90 d，其中4例再次给药未出现肝损伤。免疫治疗间隔时间对再次挑战的效果有一定影响，应把握好重启免疫治疗的时机。

2.4 小结

ICIs在治疗过程中存在累及各系统不良反应风险，然而鉴于ICIs治疗有效性，再挑战常需要作为后续治疗的方案之一。本例老年女性患者在使用帕博利珠单抗疾病控制稳定的情况下，因发生4级IMH停用ICIs。结合患者情况以及文献分析，评估风险后给予帕博利珠单抗再挑战，最终该患者在未再出现严重肝损伤的情况下从免疫治疗再挑战中获益。ICIs因不良反应停药后能否进行免疫治疗再挑战，还需要结合不良反应的严重程度以及累及器官个体化分析。目前可查阅到的免疫再挑战均为小样本回顾性研究，证据等级较低，存在局限性。期待有大样本研究针对精准识别免疫治疗再挑战的获益人群或风险因素能够给出高级别证据以指导临床用药。

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