目的  建立注射用纤溶酶药物利用评价（DUE）标准，为临床合理应用注射用纤溶酶提供参考。

方法  以注射用纤溶酶药品说明书为基础，参考相关指南与文献，并通过专家咨询法，从用药指征、用药过程和用药结果3个方面建立DUE标准细则。采用回顾性调查方法，对宁德市中医院2021年1—12月使用注射用纤溶酶的住院患者病历进行评价。

结果  共纳入256份病历，用药合理率为61.72%。不合理用药情况主要包括用法用量不适宜（3.91%）、超说明书用药（1.95%）、未皮试（8.98%）、疗程不足或过长（25.00%）。

结论  建立的注射用纤溶酶DUE标准细则有较强的科学性、实用性和可行性，在禁忌证、高凝血状态使用注射用纤溶酶、超说明书用药管理方面可进一步优化。

药物利用评价（drug use evaluation, DUE）是美国医院药师学会（American Society of Hospital Pharmacists, ASHP）于1981年提出的概念，指进行有组织/持续的并经授权的质量保证方案设计，用于评价医师处方、药师及护士调配乃至患者用药的全过程，从而鉴别用药模式、监测用药问题、改善药物治疗[1]。对于使用量大、治疗窗窄、治疗风险较大或价格昂贵、容易被滥用的药物，开展DUE具有十分重要的意义，可以改善和规范临床诊疗行为，从而减少医疗费用，提高患者生活质量。

注射用纤溶酶为抗血栓形成药，主要作用于纤维蛋白原及纤维蛋白，是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，可促进纤维蛋白原降解为可溶的小分子化合物，加速其分解并在血液循环中清除，去纤维蛋白效应明显。同时，该药物可促进自主纤溶酶原激活物（t-PA）释放，并提高生物活性，具有理想的抗血栓功能。注射用纤溶酶在我国的临床应用经验较有限，仍存在许多不合理不规范之处。本研究旨在建立注射用纤溶酶的DUE标准细则，并以此为依据，对宁德市中医院（以下简称“我院”）2021年使用该药的合理性进行分析评价，以期为注射用纤溶酶临床合理使用提供参考，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 DUE标准细则的制定

1.1.1 文献研究法拟定标准细则初稿

根据ASHP发布的DUE指导原则[2]，采用文献研究法构建注射用纤溶酶DUE标准的主要框架。 以注射用纤溶酶的药品说明书（北京赛升药业股份有限公司，批准文号：国药准字H11022110，核准日期：2006年11月07日，最后修改日期：2020年04月30日）为基础，参考相关指南及高质量文献[3-9]，拟定注射用纤溶酶的DUE标准细则的初稿。

1.1.2 专家咨询法修订DUE标准细则

采用专家咨询法修订注射用纤溶酶DUE标准细则。邀请我院重症医学科、脑病科、心肺科、肿瘤科副高级及以上职称的临床医师4名和国内权威药学专家1名、心血管及神经内科专业高级职称临床药师2名作为咨询专家。第一轮专家咨询问卷中，对标准的每个条目从科学性、实用性、可行性方面进行是与否的判断。根据第一轮专家咨询意见修改后，形成第二轮专家咨询问卷。第二轮咨询问卷选择国内知名医院的3名神经内科、心血管内科正高级职称临床医师，1名中级职称抗凝专业临床药师及1名高级职称心血管专业临床药师作为咨询专家，采用Likert 5级评分法，对标准的每个条目从科学性、实用性、可行性方面进行评分，平均评分＞3.5分则认为该条目符合要求，以保证评价标准的权威性。根据第二轮专家咨询意见再次修订，最终拟定注射用纤溶酶的DUE标准细则。

1.2 注射用纤溶酶临床用药合理性评价

1.2.1 资料来源与入排标准

本研究已取得宁德市中医院科学研究伦理委员会批准（伦理批件编号：2023003），并豁免患者知情同意。通过医院美康合理用药系统（Pharm Assist）收集我院2021年1—12月使用注射用纤溶酶（北京赛升药业）的住院患者归档病历。病历纳入标准：患者基本信息齐全、病程记录完整、注射用纤溶酶的用药医嘱（用法用量、用药时间、疗程）记录详细。排除标准：使用注射用纤溶酶≤1 d的病历。

1.2.2 病历资料的提取

根据制定的DUE标准细则，设计注射用纤溶酶使用情况调查表，提取下列信息：①患者姓名、住院号、性别、年龄、体重、住院科室、临床诊断等；②使用注射用纤溶酶的适应证、用法用量、疗程、药品不良反应等；③住院期间血常规、生化检查、凝血功能等辅助检查。

1.2.3 用药合理性评价方法

采用“1.2.2”项下的调查表收集、整理病例资料，由参与标准细则制定的临床药师，运用制定的DUE标准细则，对给药剂量、适应证、不良反应及处置等9项指标进行合理性评价。

1.3 统计学分析

采用Microsoft Excel软件进行数据录入，SPSS 26.0软件进行描述性统计分析，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 专家咨询结果与注射用纤溶酶DUE标准细则

两轮专家咨询共发放12份咨询问卷，回收12份，回收率100%。第一轮咨询问卷显示，专家对标准中大多数条目的合理性都予以了肯定，在超说明书用药的适应证、不良反应的处理方面提出了一些修改意见。第二轮咨询中，专家对标准细则各条目的科学性、实用性、可行性评分均大于4分，表明专家对评价指标的科学性、实用性、可行性均比较认可。根据专家咨询意见修订后的注射用纤溶酶DUE标准细则见表1。

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  表格1 注射用纤溶酶药物利用评价标准细则

  Table 1.Drug use evaluation standard of fibrinogenase for injection

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2.2 患者基本信息

共纳入符合纳排标准的住院病历256份，患者256例，其中男性138例，占比53.91%，女性118例，占比46.09%；患者平均年龄（68.41±10.82）岁。病例主要来自脑病科（241例，94.14%），此外急诊科（4例，1.56%）、重症监护室（5例，1.95%）、骨科（2例，0.78%）、外科（1例，0.39%）、心肺科（1例，0.39%）、眼科（1例，0.39%）、肿瘤科（1例，0.39%）等科室也有少量病例分布。

2.3 合理性评价结果

256份病历中，98份存在用药不合理现象，用药合理率仅61.72%。不合理用药现象集中在疗程、用药监护、是否皮试、给药剂量与溶媒、适应证与禁忌证等方面。具体见表2。

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  表格2 注射用纤溶酶DUE标准的评价结果[n（%)，n=256]

  Table 2.The evaluation results of DUE standard of fibrinogenase for injection [n(%)，n=256]

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2.3.1 用药指征

256份病历中，251份参照药品说明书的适应证用药，且符合脑梗死的用药指征，但其中2份存在用药禁忌；5份病历存在超适应证用药。结果见表3。

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  表格3 使用注射用纤溶酶用药指征情况

  Table 3.Medication indications of fibrinogenase for injection

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2.3.2 用药过程

①用法用量：有10例存在不合理现象。其中3例给药剂量偏小，7例溶媒不适宜，根据药品说明书，糖尿病患者应使用0.9%氯化钠注射液，而临床选用果糖注射液作为溶媒，不合理。

②治疗疗程：64例存在用药疗程不足或超过疗程的问题，其中使用天数少于7 d的有19例，判定为疗程不足；使用天数多于10 d的有45例，判定为疗程过长。

③皮试：有23例未进行皮试，存在安全隐患，不合理。

2.3.3 用药监护

223份病历中，用药过程记录了定期监测肝功能、肾功能、凝血功能等，以及监护患者的症状、体征和实验室检查结果。其他33份病历在用药过程中未进行肝功能、肾功能、凝血功能等指标的监测。

2.3.4 用药结果评价

患者使用注射用纤溶酶后，症状、体征均有一定程度的改善。如脑梗死患者的言语、吞咽功能改善，实验室结果回报纤维蛋白原水平下降等。患者在住院期间，未发生注射用纤溶酶相关的出血等不良事件。

3 讨论

本研究对256份病历的合理性评价发现，临床使用注射用纤溶酶，在适应证、用法用量、疗程、皮试、用药监护等方面存在不合理现象。

3.1 适应证合理性分析

注射用纤溶酶作为蝮蛇毒中提取的蛋白水解酶，能够有效降低血液黏度、抗血小板聚集，从而起到溶解血栓、改善微循环等治疗的作用[12-15]。目前,临床广泛用于脑梗死、深静脉血栓、突发性耳聋等。药品说明书记载的适应证有脑梗死、高凝血状态及血栓性脉管炎等外周血管疾病。本品尚未收载于《新编药物学》（第18版）及《中国医师药师临床用药指南（第2版）》中。查阅相关指南，发现仅有《MIMS神经与精神疾病用药指南（2020版）》及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018版）》[6]，在治疗缺血性脑卒中时提及：对不适合溶栓治疗并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是伴有高纤维蛋白血症患者，可考虑应用纤溶酶降纤治疗。本品已收录于《宁德市医保药品目录》，对其支付范围限定为急性脑梗死的急救抢救。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018版）》[6]，缺血性脑卒中急性期血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高，降纤制剂可显著降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成作用。因此本研究中脑病科237例用药均符合脑梗死的用药指征。本品适应证还包括高凝状态，其是由遗传性或获得性疾病、或者存在获得性危险因素而具有高血栓形成倾向。目前对于高凝血状态还没有统一的评定指标。临床研究中的参考标准[16]：①血小板计数＞300×10⁹·L^-1；②凝血酶原时间缩短＞3 s（8.8~13.8 s）；③活化部分凝血活酶时间缩短＞3 s（24.9~36.8 s）；④纤维蛋白原＞0.5 g·L^-1（0.22~0.496 g·L^-1）；⑤D-二聚体＞300 μg·L^-1（0~300 μg·L^-1）。符合上述两项及以上的患者可诊断为高凝血状态。临床在使用本品前应仔细评估以上指标，制定科学的诊疗方案。超适应证用药在国内不受法律保护，存在法律风险，给无其他用药选择的患者带来临床获益的同时也存在风险，可能引起医疗纠纷[17]。建议具有高级别循证医学证据支撑的超适应证用药，应提前告知患者并做好备案记录，规范诊疗流程。

3.2 用法用量合理性分析

用法用量不适宜包括给药剂量偏低、溶媒不适宜。虽然目前注射用纤溶酶在低剂量使用方面也有新的探索，但尚缺乏充分证据证实其疗效。不推荐为降低出血风险而使用偏低的剂量。后续也会跟踪相关病例、对患者进行随访调查，以了解低剂量使用注射用纤溶酶对疾病预后的影响。

3.3 用药安全性分析

研究中发现有33例在用药期间未进行用药监护，特别是凝血功能监测。根据药品说明书，凝血障碍是本品已知的药品不良反应。此外鉴于本品是一种蛋白酶制剂，具有一定的抗原性；且辅料中的右旋糖酐也可引起过敏性休克。文献报道[18]，本品可致过敏性休克，表现为用药后出现喘憋、大汗淋漓、无法言语，血压测不出等症状，一旦发生，应立即停止滴注，同时给予静注地塞米松磷酸钠注射液，肌注异丙嗪、间羟胺升压等抢救措施。临床使用前应用0.9%氯化钠注射液稀释成每毫升1个单位进行皮试，皮试阳性反应者应禁用。有文献[18]报道，注射用纤溶酶在皮试阴性情况下也可能发生过敏反应，提示纤溶酶皮试结果存在假阴性的情况。临床应加强用药监护，避免出现不良后果。

3.4 小结

评价实践证实本研究建立的注射用纤溶酶DUE标准细则具有较强的科学性、实用性及可行性。当然，在评价中也发现了该标准细则尚存在不足之处，如用药疗程、超说明书用药、药物相互作用等方面仍需补充有效、权威的资料进行规范。注射用纤溶酶治疗脑梗死、降纤维蛋白原的疗效评价方面，需要结合长时间的随访，才能进行全面准确评价，病历资料只能提供部分结果。

下一步将重点与脑病科、心内科、重症医学科沟通，关注特殊人群患者的用药问题，有针对性地整改问题并进一步完善点评标准，如增加用药疗程的规范，将对促进我院注射用纤溶酶合理使用意义重大。

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