目的  从我国卫生体系的角度出发，对比沙库巴曲缬沙坦、达格列净和恩格列净3种方案治疗射血分数降低心力衰竭（HFrEF）的成本-效用分析，为临床治疗药物的选择提供依据。

方法  基于DAPA-HF和EMPEROR-Reduced 2项临床试验数据构建Markov模型，模拟HFrEF疾病发展状况，评价3种方案治疗HFrEF患者的成本-效用，并对结果进行敏感性分析。

结果  与恩格列净组相比，达格列净组和沙库巴曲缬沙坦组的增量成本-效用比（ICUR）分别为20 248.63，23 860.98元/质量调整生命年（QALY）；与达格列净组相比，沙库巴曲缬沙坦组的ICUR为28 423.95元/QALY，3组两两相比的ICUR均小于2021年1倍人均国内生产总值。概率敏感性分析显示，当意愿支付阈值超过30 000元/QALY时，沙库巴曲缬沙坦较达格列净、恩格列净方案具有经济性的概率为100%。

结论  沙库巴曲缬沙坦在治疗HFrEF方面的经济性优于达格列净和恩格列净。

心力衰竭（以下简称“心衰”）是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征。纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）根据心衰症状不同将心功能分为Ⅰ~Ⅳ级，可评价患者症状随病程或治疗而发生的变化，反映心衰患者日常活动能力。左室射血分数小于40%的定义为射血分数降低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[1]。一项针对我国35岁以上人群的调查显示，我国心衰发病率为275/10万人年[2]，且每年有50万新发患者[3]。我国心衰患者的医疗费用在中低收入国家中最高，占全球心衰总成本的 5.01%[4]。一项基于我国城镇心衰疾病负担的研究[5]发现，其院内费用约占此类患者治疗总费用的66%，心衰给医疗系统和患者带来较大的经济负担，且严重影响患者的生命质量。近年来，诸多新型抗心衰药物逐渐被国内外指南所推荐。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]（以下简称“中国心衰指南”）推荐以血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI）替代血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），进一步减少心衰的发病率及死亡率，ARNI的代表药物为沙库巴曲缬沙坦。2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南[6]推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（达格列净、恩格列净）治疗心衰。2021年美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）和加拿大心血管协会（Canadian Cardiovascular Society，CCS）也推荐将SGLT2抑制剂纳入HFrEF的药物治疗[7]。DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验[8-9]结果表明，达格列净、恩格列净和沙库巴曲缬沙坦可缓解HFrEF患者的症状，不同程度改善其住院率、死亡率等疗效指标，但目前缺乏三者经济学方面的研究。本研究对沙库巴曲缬沙坦和ESC指南提到的SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）进行经济学研究，为HFrEF用药方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群

DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验[8-9]是研究达格列净、恩格列净和沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF患者疗效比较的多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，纳入样本量大，数据充分，2项试验的研究对象与本研究的目标人群一致，即年龄≥18岁，NYHA Ⅱ~Ⅳ级的HFrEF患者；主要排除既往1型糖尿病，低血压引起临床症状，收缩压＜90 mmHg和肾小球滤过率＜30 mL·（min·1.73 m²）-1，以及对临床试验药物有任何禁忌的患者。因此，本研究基于上述2项临床试验的对象进行研究。最终纳入6 146例患者，其中沙库巴曲缬沙坦组387例，达格列净组4 236例，恩格列净组1 523例。

1.2 治疗方案

达格列净组：达格列净10 mg，po，qd；恩格列净组：恩格列净10 mg，po，qd；沙库巴曲缬沙坦组：沙库巴曲缬沙坦100 mg，po，bid。与上述2项临床试验给药方案一致。

1.3 构建Markov模型

采用Treeage Pro 2022软件构建Markov模型模拟HFrEF疾病及治疗的整个发展过程，见图1。模型有5种状态，即HFrEF患者经过3种抗心衰药物治疗后可分为NYHA心功能分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级及全因死亡。每个NYHA心功能分级又可发展为无事件、心衰住院、全因死亡。心衰患者出院后3个月内再次住院风险明显高于出院3个月后，前者称为易损期，后者称为稳定期[10]。因此在模型中假设所有的心衰再住院均发生在同一个周期内的心衰住院患者中，即3个月。故拟定一个Markov模型循环周期为3个月，模拟时长为120个周期，共计30年。模型中HFrEF患者在每个周期运行结束时，将在不同的NYHA心功能分级间进行转化。假设队列的NYHA心功能分级初始分布参考Mcmurray等[11]研究，即Ⅰ级0%、Ⅱ级67.5%、Ⅲ级31.6%、Ⅳ级0.9%。

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  图1 HFrEF的Markov模型结构

  Figure 1.Markov model structure of HFrEF

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1.4 模型参数与数据来源

1.4.1 转移概率

基于2项临床试验[8-9]数据确定Markov模型中各状态及事件中的发生概率。沙库巴曲缬沙坦组与达格列净组数据来自DAPA-HF研究[8]，恩格列净组数据参考EMPEROR-Reduced研究[9]，3组相关事件发生概率见表1。基于SENIORS-HF研究[12]，获得NYHA Ⅰ~Ⅳ级间的转移概率数据，见表2。

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  表格1 沙库巴曲缬沙坦、达格列净和恩格列净在Markov模型中相关事件发生的概率

  Table 1.The probabilities of sacubitril/valsartan, dapagliflozin and empagliflozin related events

  in Markov model

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  表格2 NYHA心功能分级的转移概率

  Table 2.The transition probabilities of NYHA classification

  注：竖列表示为起始状态NYHA分级水平，横行表示为转化后NYHA分级水平

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1.4.2 效用数据

参考CARE-HF研究[13]，对NYHA心功能分级 Ⅰ~Ⅳ级等事件的效用值进行估计，见表3。

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  表格3 NYHA 心功能分级的效用值

  Table 3.Utility value of NYHA classification

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1.5 成本数据

从我国卫生体系角度估计成本，考虑以下直接成本：心衰住院及再住院诊疗费用和研究药物相关费用。心衰住院及再住院的诊疗项目参考中国心衰指南，费用参照2022年河北省医疗服务价格，见表4。药品价格来自河北省药品集中采购平台（http://60.205.165.231/）2022年数据，心衰住院诊疗包含心电图、胸片、超声心动图、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、肌钙蛋白Ⅰ、血常规、生化全项、糖化血红蛋白、铁套餐、血脂、甲功、心脏冠脉CT合计费用2 475.24元。心衰再住院诊疗与心衰住院基本一致，但无需行心脏冠脉CT检查，故诊疗费用合计为1 305.3元。药品成本按1年计算。诊断标准参照中国心衰指南。根据《中国药物经济学评价指南及导读（2015年版）》[14]，疾病治疗超过1年，应该对成本进行贴现，采用5%的年贴现率。对本研究模拟30年的成本进行贴现。贴现率每年5%的换算成3个月为1.25%。

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  表格4 沙库巴曲缬沙坦、达格列净和恩格列净药品价格及用法用量

  Table 4.Table 4. Price and dosage of sacubitril/valsartan, dapagliflozin and empagliflozin

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1.6 成本-效用分析

采用成本-效用分析法评价沙库巴曲缬沙坦、达格列净和恩格列净3种方案治疗HFrEF的经济性。计算增量成本-效用比（ICUR）评价药物的经济性和被接受程度。参照世界卫生组织和《中国药物经济学指南》[15]推荐，ICUR＜1倍人均国内生产总值（GDP）为极具成本-效用；1倍人均GDP＜ICUR＜3倍人均GDP为具有成本-效用 ；ICUR＞3倍人均GDP为不具有成本-效用。通过国家统计局网站（http://data.stats.gov.cn/）2021年我国人均GDP为80 962.06元。本研究以2021年我国1倍人均GDP作为意愿支付阈值。

1.7 敏感性分析

通过概率敏感度分析探寻潜在的模型不确定性。对模型中每个参数同时抽样进行蒙特卡洛模拟（1 000 次）得到概率敏感性分析结果，以评估各参数变化对沙库巴曲缬沙坦、达格列净、恩格列净成本-效用的影响，绘制成本-效用可接受曲线反映每一个方案最经济的概率。

1.8 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计数资料以n(%) 表示，组间比较采用χ²检验；符合正态分布的计量资料以x±s表示，多组比较采用方差分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线水平

根据DAPA-HF研究[8]和EMPEROR-Reduced研究[9]的数据显示，3组患者年龄、种族、地区、治疗时NYHA心功能分级、左室射血分数、收缩压、心率、肾小球滤过率、糖尿病既往史、治疗方案等基线特征的分布差异有统计学意义（P＜0.05），其他基线特征的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

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  表格5 服用沙库巴曲缬沙坦、达格列净或恩格列净患者的基线特征[x±s，n(%)，M(P25，P75)]

  Table 5.Table 5. Baseline characteristics in patients taking sacubitril/valsartan, dapagliflozin or empagliflozin [x±s, n(%), M(P25, P75)]

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2.2 成本-效用分析结果

采用Treeage Pro 2022软件运行Markov模型，计算沙库巴曲缬沙坦、达格列净和恩格列净的成本-效用比值及ICUR。与恩格列净组相比，达格列净组QALY值提高了0.24，成本增加了4 859.67元，ICUR为20 248.63元/QALY，小于1倍人均GDP（80 962.06元），故达格列净比恩格列净更具有经济性；与恩格列净组相比，沙库巴曲缬沙坦组QALY值提高了0.43，成本增加了10 260.22元，ICUR为23 860.98元/QALY，小于1倍人均GDP（80 962.06元），故沙库巴曲缬沙坦比恩格列净更具有经济性；与达格列净组相比，沙库巴曲缬沙坦组QALY值提高了0.19，成本增加了5 400.55元，ICUR为28 423.95元/QALY，故沙库巴曲缬沙坦比达格列净更具有经济性。因此，3种药品经济性由优至劣排序为：沙库巴曲缬沙坦、达格列净、恩格列净。见表6。

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  表格6 沙库巴曲缬沙坦、达格列净、恩格列净的成本-效用值

  Table 6.Table 6. Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan, dapagliflozin and empagliflozin

  注：QALY：质量调整生命年；CUR：成本-效用比；ICUR：增量成本-效用比

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2.3 敏感性分析结果

当意愿支付阈值＞30 000元/QALY时，沙库巴曲缬沙坦较达格列净、恩格列净方案具有经济性的概率为100%。不同支付意愿阈值下3种治疗方案相比获得净效益的概率见图2。

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  图2 沙库巴曲缬沙坦、达格列净、恩格列净成本-效用可接受曲线

  Figure 2.Cost-utility acceptability curve of sacubitril/valsartan, dapagliflozin and empagliflozin

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3 讨论

心衰是各种心血管疾病的终末阶段，其治疗目标是缓解心衰症状，提高患者生存率，改善生活质量。目前，药物治疗仍然是心衰最重要的治疗方式。随着对心衰发病机制的探索，其治疗理念逐步过渡到神经内分泌拮抗，诸多新型抗心衰药物纳入临床研究。PARADIGM-HF研究[16]发现，沙库巴曲缬沙坦在心血管死亡或心衰住院风险方面比依那普利降低20%，该药作为一种复合剂型，在抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的同时，激活了利钠肽系统，起到抗心衰的作用。EMPEROR-Preserved研究[17]表明，恩格列净可以降低心衰患者的心血管死亡和心衰住院的主要复合终点发生率。DAPA-HF研究[18]显示，达格列净可显著降低心衰患者的心血管死亡和心衰恶化风险。Maejima研究[19]表明，SGLT2抑制剂可直接抑制心衰时心肌细胞钠超载引起的高活性的肌膜Na+/H+交换器，从而降低心肌细胞质中的Na+浓度，且与钠氢交换蛋白的胞外部分有很强的亲和力，能够结合Na+，从而阻断Na+流入细胞内，改善心衰症状及预后。作为两类新纳入指南的药物，ARNI与SGLT2抑制剂在临床应用越发广泛。因心衰患者服药周期长，故此两类药物的经济性也日益受到重视。

本研究从我国卫生体系角度出发，评价HFrEF患者选择ARNI（沙库巴曲缬沙坦100 mg，bid）与SGLT2抑制剂（达格列净10 mg，qd、恩格列净10 mg，qd）的经济性。Markov模型结果显示，与恩格列净组相比，达格列净组和沙库巴曲缬沙坦组的ICUR分别为20 248.63，23 860.98元/QALY；与达格列净组相比，沙库巴曲缬沙坦组的ICUR为28 423.95元/QALY。3种药品间两两比较的ICUR值均小于2021年我国1倍人均GDP（80 962.06元），即因药品费用等增加的成本完全值得，极具成本-效用，完全可以被接受，故3种药品经济性由优至劣排序为沙库巴曲缬沙坦、达格列净、恩格列净。另外，当意愿支付阈值大于30 000元/QALY时，沙库巴曲缬沙坦较达格列净、恩格列净方案具有经济性的概率为100%，沙库巴曲缬沙坦更有经济学优势。Yao等[20]研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗心衰患者在心血管死亡和心衰住院的复合事件、心血管死亡和长期血压控制方面比SGLT2抑制剂更有优势。Alberto等[21]研究表明，SGLT2抑制剂在降低心衰住院率方面最优，沙库巴曲缬沙坦在降低心血管死亡率方面最优。因此，在临床抗心衰药物的选择方面，除了考虑到药物的经济因素外，还需结合具体患者疾病情况和预后选择相应的药物。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF患的经济性优于达格列净和恩格列净。本研究存在一定局限性：①数据来自于DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验，试验人群以欧美人为主，缺乏大样本量亚洲人群的试验数据；②模型中假设的药物使用剂量参考相关研究，并且设定用药剂量不变，而非真实世界研究中HFrFE患者在治疗过程中随着疾病和治疗的情况的实际用药剂量；③模型中代入的成本只考虑了直接医疗成本中的诊疗费用及研究药品费用，未考虑药品不良反应处理带来的相关成本及其他成本；故仍需进一步深入研究。

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