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目的 基于美国食品与药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，挖掘本瑞利珠单抗在真实世界中的安全性信号。
方法 提取2004年第一季度至2025年第四季度FAERS中以本瑞利珠单抗为首要怀疑药物的不良事件报告，采用报告比值比、比例报告比、贝叶斯置信传播神经网络和多项伽马泊松缩减法进行信号检测，按系统器官分类（SOC）及人口学特征进行亚组分层分析。
结果 共纳入15 601例独立报告，检出182个阳性信号。最强信号集中于呼吸系统及“各类检查”SOC，包括嗜酸性粒细胞计数增多等嗜酸性粒细胞相关事件。呼吸系统事件中，哮喘危象与支气管扩张感染性加重信号显著。亚组分析显示，装置相关风险（如渗漏）在女性及18~44岁患者中信号更强；哮喘信号强度在男性及儿童中更高；老年患者死亡报告最多且感染风险突出。此外，装置使用错误和感染性肺炎也是需要关注的重要信号。嗜酸性粒细胞计数增多等嗜酸性粒细胞相关事件虽被检出，但其可能为药品预期药效学效应。
结论 本瑞利珠单抗的安全信号与其药理作用相关，临床需重点关注呼吸道事件、特定感染及装置使用风险，并对儿童、老年等不同人群实施个体化监测与患者教育。
本瑞利珠单抗是一种人源化、无岩藻糖化的单克隆抗体，通过靶向白细胞介素-5受体α链（interleukin-5 receptor alpha polypeptide，IL-5Rα）诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），从而快速且几乎完全地清除嗜酸性粒细胞［1-2］。该独特作用机制能够促进嗜酸性粒细胞凋亡，在重度嗜酸性哮喘治疗中展现出显著的疗效和可接受的安全性［3］。本瑞利珠单抗于2017年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，用于重度嗜酸性哮喘患者的维持治疗［2］。临床试验数据显示，该药已明确的不良事件主要包括头痛、鼻咽炎、咽喉疼痛、发热以及注射部位红斑、瘙痒、疼痛等，少数患者可出现带状疱疹、全身超敏反应等情况［4-5］。
然而，随机对照试验对入组受试者存在严格筛选，研究结果难以完全反映药物在真实世界异质性人群中的安全性特征［6］。部分罕见、迟发性或在特定亚群中发生的不良事件可能在药物上市后才逐渐显现。美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）作为一个全球性、公开的自发报告数据库，是上市后药物安全性监测和识别潜在新信号的宝贵资源。基于FAERS的药物警戒研究已成为补充临床试验数据、描绘药物真实世界安全谱的重要方法［6］。
尽管本瑞利珠单抗已积累了一定的临床应用经验，但依托大规模自发报告数据，对其上市后安全性开展全面、系统性分析的研究仍较为匮乏［6］。尤其是该药与严重免疫性疾病的潜在关联、临床实际用药过程中给药装置相关技术问题，尚未在官方产品信息中得到充分说明。现有研究提示，靶向IL-5/IL-5R通路的生物制剂可能与特定感染及免疫相关不良事件风险增加有关，有待真实世界数据进一步验证［7-8］。
因此，本研究通过深度挖掘FAERS数据库，全面评估本瑞利珠单抗上市后的真实世界安全性，重点挖掘并验证尚未被充分认知的潜在风险信号，旨在为临床合理用药决策与药品风险管理提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 数据来源
本研究数据来源于FAERS数据库公开发布的季度数据文件，时间范围为2004年第一季度至2025年第四季度共88个季度的FAERS原始数据。
1.2 数据处理
首先依据FDA推荐的唯一标识符（primaryid，caseid，fda_dt）对全部报告进行去重处理，同时排除缺失关键变量（如年龄、性别、结局）的报告。然后从数据集中筛选出以本瑞利珠单抗作为首要怀疑（primary suspect，PS）药物的报告。所有不良事件均使用国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）29.0版进行编码，并根据系统器官分类（system organ class，SOC）映射至相应的首选术语（preferred term，PT）。数据筛选与处理流程如附件图1所示。
1.3 统计分析
对不良事件报告基线特征开展描述性分析，指标包含报告总量、年度时间趋势、患者人口学资料（性别、年龄）、报告严重程度及高频不良事件类型。其中严重不良事件（serious adverse event，SAE）依据FAERS标准界定，涵盖死亡、危及生命、住院或延长住院时长、永久性残疾、先天性畸形、需实施急救干预以及其他具有重要临床意义的医学事件。
本研究采用了报告比值比（reporting odds ratio，ROR）［9-10］、比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）［11］、贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）［12］以及多项伽马泊松缩减法（multi-item Gamma Poisson shrinker，MGPS）［13］。在本研究中，IC-2SD代表信息成分（information component）的95%置信区间下限；EBGM05代表经验贝叶斯几何均值（empirical Bayesian geometric mean）的95%置信区间下限［14］。各算法的阳性判定阈值分别为：ROR法ROR≥2且χ²≥4，PRR法PRR≥2且χ²≥4，BCPNN法IC-2SD>0，MGPS法EBGM05>2；以上各法均要求报告数≥3。同时满足至少两种算法阳性阈值的药物-事件组合被定义为阳性信号。详细的算法原理、计算公式及数据剔除标准见附件表1和附件表2。本瑞利珠单抗的药品说明书信息来自DailyMed（https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/）［15］。
为进一步解析阳性不良信号分布特征，基于患者性别、年龄分层开展亚组信号分析。所有统计分析借助SAS 9.4软件完成，该软件为FDA推荐用于FAERS数据库信号挖掘的分析工具。
2 结果
2.1 报告基本特征与严重性概况
共纳入15 601例以本瑞利珠单抗为PS药物的独立患者报告，对应不良事件41 220例次。报告时间自2016年持续至2025年第四季度。报告患者以女性为主（62.31%）。在年龄信息可用的6 179例报告中，患者平均年龄为59.36岁，年龄以45岁及以上（82.7%）为主。本瑞利珠单抗相关不良事件报告的严重性程度方面，符合FAERS定义的SAE报告比例达62.59%。在具体的SAE中，明确导致住院的报告为3 588例，明确导致死亡的报告为1 670例，见表1和图1。
2.2 各SOC的不良事件报告情况
本研究共检测到182个阳性信号，涉及20个SOC。信号主要集中于“呼吸系统、胸及纵隔疾病”（47个信号，25.82%）、“各类检查”（29个信号，15.93%）、“感染及侵染类疾病”（24个信号，13.19%）以及“全身性疾病及给药部位各种反应”（17个信号，9.34%）（附件表3、附件表4）。
在PT层面，报告例数最多的阳性信号为哮喘、呼吸困难和死亡（图2、附件表5）。在信号强度方面，与本品药理作用密切相关的嗜酸性粒细胞相关不良事件信号强度排名靠前，包括呼出气一氧化氮分数异常、嗜酸性中耳炎、慢性嗜酸细胞性鼻-鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞计数异常以及嗜酸性粒细胞计数增多。上述事件与本瑞利珠单抗诱导嗜酸性粒细胞凋亡的药理机制密切相关，其临床意义需结合具体临床表现综合判断，部分事件可能兼具药效学效应与不良事件的双重属性（图3、附件表6）。
此外，其他信号强度较高的不良事件包括哮喘及哮喘危象，以及与装置使用相关的强信号，如装置渗漏和装置给药剂量有误（图3、附件表6）。其他值得关注的不良事件阳性信号还包括下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、超敏反应、速发严重过敏反应以及恶性肿瘤等（图2）。
2.3 用药后不良事件的时间特征
不良事件发生时间的分布情况如图4所示。在全部报告中，发生时间记录为“未知”的案例占绝大多数（13 151例，占比84.30%）。在有明确时间记录的报告中，不良事件主要集中发生于用药后的早期阶段，其中0~30 d内发生的报告最多（1 110例，占比7.11%），而其他时间区间的报告数均较少。对已知发生时间的报告进行累积发生曲线分析显示，不良事件的中位发生时间为45.00 d（四分位数间距：0.00，258.00）。曲线在前期约30 d内上升较快，随后趋于平缓。
2.4 亚组与分层分析结果
为进一步探究不同人群中的不良事件信号特征，本研究按报告者性别和患者年龄进行了亚组分析。性别亚组分析显示，本瑞利珠单抗不良事件信号在男性和女性患者中展现出既存在一致性也存在差异的模式（图5）。在报告频次最高的前20个信号中，男性和女性共有信号包括哮喘、呼吸困难、死亡、产品漏用问题、咳嗽、感染性肺炎、产品给用时间安排不当、哮鸣、装置渗漏、COVID-19、荨麻疹、胸部不适、装置给药剂量有误以及嗜酸性粒细胞计数增多。其中，哮喘在男性与女性亚组不良事件报告例数中均位居前列，且信号强度在男性中更高。嗜酸性粒细胞计数增多在男女患者中均呈现较强的信号。给药装置相关不良信号存在显著性别差异：装置渗漏在女性信号强度更高，男性该信号未排前20。同时部分不良事件呈现性别特异性信号特征：下呼吸道感染、超敏反应、慢性阻塞性肺疾病在男性组信号强度更高；器械操作失误、口咽疼痛、寒战、发声困难等在女性组信号强度更高。整体来看，嗜酸性粒细胞增多、哮喘等核心药效相关信号男女无明显区别，但器械相关风险女性更高，感染与呼吸系统不良事件存在性别分布差异。
按年龄分层的亚组分析结果显示，本瑞利珠单抗的不良事件信号在报告频次与信号强度上呈现出明显的年龄依赖性差异（图6）。在儿童及青少年患者（<18岁）中，报告总例数相对较少，但信号强度普遍较高。哮喘是报告最多且信号最强的事件。值得注意的是，支气管痉挛、口咽疼痛和哮鸣表现出极强的关联信号。此外，过敏及上呼吸道症状如荨麻疹、鼻衄和鼻充血也显示出明确信号，提示该年龄段患者可能对药物有独特的反应模式。
在青年成年患者（18~44岁）中，信号强度达到峰值。装置相关问题的信号尤为突出，其中装置渗漏和装置给药剂量有误的强度在该年龄段最高。哮喘信号仍然很强，同时嗜酸性粒细胞计数增多这一实验室异常信号首次进入高频报告列表。速发严重过敏反应的信号也较为明显。
在中年患者（45~64岁）中，报告数量最多，但多数信号的强度较18~44岁组有所下降。哮喘、装置渗漏及装置给药剂量有误仍是核心强信号。此年龄段出现了更多与用药依从性和管理相关的事件报告，如产品漏用问题和产品给用时间安排不当。
在老年患者（≥65岁）中，安全信号的格局发生显著变化。死亡成为报告数最多的事件，但信号强度相对较低。哮喘的信号依然显著，而装置相关信号（如装置渗漏）的强度较年轻组明显减弱。感染相关事件凸显，下呼吸道感染成为该年龄段的特征性信号之一。
3 讨论
本研究通过对FAERS数据库中15 601例本瑞利珠单抗相关不良事件报告进行分析，在真实世界大样本背景下系统性地描绘了其上市后的安全性情况，并识别出多个具有临床意义的潜在风险信号。本研究发现，本瑞利珠单抗不良事件与其药理作用相关，也揭示了在复杂临床实践中特有的风险模式，特别是在特定人群和用药操作层面。高比例的SAE报告（62.59%）凸显了对其在重症哮喘人群中安全风险进行持续监测的必要性。
3.1 核心药理作用相关的安全风险
本研究检测到的最强信号集中于直接体现本瑞利珠单抗药理作用的范畴。嗜酸性粒细胞计数增多作为报告最多、信号最强的项目，是其通过ADCC效应快速清除嗜酸性粒细胞这一核心作用的直接与预期的药效学反应，而非传统意义上的不良事件。这印证了该生物标志物在治疗监测中的中心地位。然而，呼出气一氧化氮分数（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）指标的显著异常信号值得深入探讨。FeNO是气道2型炎症的关键生物标志物，其水平通常随哮喘控制而下降［16］。本瑞利珠单抗治疗后FeNO的异常变化，可能揭示了药物对炎症网络的复杂调控：一方面，嗜酸性粒细胞的清除可能影响了FeNO生成的某些上游通路；另一方面，也可能在部分患者中触发了其他炎症通路的代偿性激活［17］。这一强信号提示，FeNO的动态监测或许能成为评估治疗反应或早期识别非预期炎症模式的有力工具，但其确切的临床意义必须在前瞻性研究中予以验证。需要特别审慎解读的是嗜酸性肉芽肿性多血管炎表现出的强信号。必须明确指出，嗜酸性肉芽肿性多血管炎本身是本瑞利珠单抗已获批准的适应证［18］。因此，此强信号极有可能源于自发报告系统中常见的“适应证作为不良事件”的报告偏倚。尽管从学术严谨性出发，药物对嗜酸性粒细胞功能的深度干预所带来的远期免疫学影响无法被完全忽略，但其关联性需要远高于自发报告证据层级的严格研究来证实。
3.2 呼吸系统相关不良事件
“呼吸系统、胸及纵隔疾病”是报告数量最多的SOC，其中哮喘本身是报告最多的不良事件。虽然其ROR值较高，但考虑到适应证人群为重度哮喘，此信号可能混杂了大量疾病未控制或急性加重的报告，难以直接归因于药物。然而，哮喘危象和下呼吸道感染的强信号则更具警示意义。前者可能指向部分患者在治疗初期或特定情况下的“矛盾性”反应，或反映了停药/不规律用药导致的反跳风险［19］；后者则与抗IL-5/IL-5R通路可能增加特定感染风险的理论担忧相符［20］，尤其是在老年患者中感染性肺炎信号更强，提示需要对呼吸道感染，尤其是老年患者的肺炎风险保持警惕。
3.3 给药装置与操作相关非药物性安全风险
“各类损伤、中毒及操作并发症”SOC中，装置渗漏、给药剂量有误、技术性错误等信号非常突出。这明确揭示了在真实世界中，预充式注射笔/注射器的正确使用是安全用药的关键环节。这些信号并非药物本身的毒性，而是用药错误的表现，强调了加强医护人员培训和患者用药教育的重要性。优化装置设计和用药指导，可能显著减少此类可预防的不良事件。
3.4 人群异质性与个体化安全考量
基于性别与年龄亚组的分析显示，本瑞利珠单抗的安全信号存在显著群体异质性。哮喘作为适应证相关事件在所有年龄段均为强信号，但在男性和儿童青少年中信号强度更高，提示这些群体对疾病活动的感知或报告行为更强。装置相关不良事件（如渗漏、剂量错误）在青年女性和18~44岁患者中信号最强，可能与自我给药实践或报告倾向性有关，这与WHO数据库观察到的生物制剂不良事件年龄与性别分布差异一致［21］。免疫与实验室异常信号显示出独特的亚组模式。嗜酸性粒细胞计数增多在男性患者和青年成年组（18~44岁）中信号强度较强，过敏相关事件如速发严重过敏反应的信号强度在青年成年组较强，而荨麻疹、鼻充血等则更多见于儿童组。这些模式提示，不同性别和年龄群体在免疫应答或就医/报告行为上可能存在差异。由于本瑞利珠单抗整体未增加超敏反应风险［22］，这些差异更可能反映不同人群对特定事件的关注度和报告偏倚，而非药物本身的毒性差异。感染与严重结局风险的年龄分层效应显著。老年患者（≥65岁）的下呼吸道感染和死亡报告最多，这与基础疾病负担相关［23］。相比之下，在较年轻的组别中，感染报告则更多与感染性肺炎等具体病原体或部位相关。此外，用药管理与依从性问题（如产品漏用、给用时间不当）在中老年患者中报告更为频繁，这反映了慢性病长期管理中面临的共同挑战。
本研究利用FAERS大样本数据，能够识别罕见信号及亚组特征，具有真实世界证据价值。但自发报告系统存在固有局限，存在上报偏倚，重症不良事件上报概率更高；数据库缺少用药暴露人群分母，无法计算不良事件真实发生率；报告常出现人口学信息、合并用药、基础疾病等关键数据缺失，混杂因素难以有效控制；同时受上报者认知水平、医学编码差异影响，存在一定的数据录入与分类误差。因此本研究挖掘得到的信号仅代表潜在关联性风险提示，不能直接确立因果关系，后续仍需通过设计完善的流行病学研究与临床观察进一步验证结论。
综上所述，本瑞利珠单抗的安全性特征可分为三个层面：核心层面为药理相关的实验室指标变化（嗜酸性粒细胞、FeNO），临床层面包括呼吸系统及免疫相关事件（哮喘危象、下呼吸道感染、嗜酸性肉芽肿性多血管炎），实践层面涉及可预防的装置用药错误。未来应利用链式数据库量化风险发生率并探索生物学机制，临床使用中需兼顾疗效与呼吸系统风险，尤其老年患者注意感染防控，并确保患者掌握正确装置使用技巧，实现风险最小化的个体化治疗。
附件见《药物流行病学杂志》官网附录（https://ywlxbx.whuznhmedj.com/futureApi/storage/appendix/202604018.pdf）
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
1. LacoutureME, PanA, MaierT, et al. Benralizumab relieves eosinophil-related cutaneous adverse events from cancer therapy: a nonrandomized phase 2 trial[J]. Clin Cancer Res, 2026, 32(15): 3195-3202. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2764.
2. MarkhamA. Benralizumab: first global approval[J]. Drugs, 2018, 78(4): 505-511. DOI: 10.1007/s40265-018-0876-8.
3. PelaiaC, BuscetiMT, CrimiC, et al. Real-life effects of benralizumab on exacerbation number and lung hyperinflation in atopic patients with severe eosinophilic asthma[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 129: 110444. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110444.
4. PelaiaC, BuscetiMT, VatrellaA, et al. Real-life rapidity of benralizumab effects in patients with severe allergic eosinophilic asthma: assessment of blood eosinophils, symptom control, lung function and oral corticosteroid intake after the first drug dose[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2019, 58: 101830. DOI: 10.1016/j.pupt. 2019.101830.
5. KornS, BourdinA, ChuppG, et al. Integrated safety and efficacy among patients receiving benralizumab for up to 5 years[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, 9(12): 4381-4392.e4. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.07.058.
6. ZouSP, YangHY, OuyangM, et al. Post-marketing safety of anti-IL-5 monoclonal antibodies (mAbs): an analysis of the FDA adverse event reporting system (FAERS)[J]. Expert Opin Drug Saf, 2024, 23(3): 353-362. DOI: 10.1080/14740338.2023.2251382.
7. GiossiR, PaniA, SchroederJ, et al. Exploring the risk of infection events in patients with asthma receiving anti-IL-5 monoclonal antibodies: a rapid systematic review and a meta-analysis[J]. Heliyon, 2023, 10(1): e23725. DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e23725.
8. LauxM, MontastrucF, DegboeY, et al. Rheumatic adverse effects with biologics targeting type 2 inflammation in severe asthma: a vigiBase study[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2025, 13(1): 225-227.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2024.09.029.
9. RothmanKJ, LanesS, SacksST. The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004. 13(8): 519-523. DOI: 10.1002/pds.1001.
10. SharmaA, KumarA. Identification of novel signal of clobazam-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: a disproportionality analysis[J]. Acta Neurol Scand, 2022, 146(5): 623-627. DOI: 10.1111/ane.13690.
11. EvansSJ, WallerPC, DavisS. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2001, 10(6): 483-486. DOI: 10.1002/pds.677.
12. AngPS, ChenZ, ChanCL, et al. Data mining spontaneous adverse drug event reports for safety signals in Singapore-a comparison of three different disproportionality measures[J]. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15(5): 583-590. DOI: 10.1517/14740338.2016.1167184.
13. RivkeesSA, SzarfmanA. Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(7): 3260-3267. DOI: 10.1210/jc.2009-2546.
14. CuiZ, ChengF, WangL, et al. A pharmacovigilance study of etoposide in the FDA adverse event reporting system (FAERS) database, what does the real world say?[J]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1259908. DOI: 10.3389/fphar.2023.1259908.
15. GuanY, JiL, ZhengL, et al. Development of a drug risk analysis and assessment system and its application in signal excavation and analysis of 263 cases of fluoroquinolone-induced adverse reactions[J]. Front Pharmacol, 2022, 13: 892503. DOI: 10.3389/fphar.2022.892503.
16. GunturVP, MankaLA, DensonJL, et al. Benralizumab as a steroid-sparing treatment option in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis[J]. J Allergy Clin Immunol Pract, 2021, 9(3): 1186-1193.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.09.054.
17. NolascoS, PortacciA, CampisiR, et al. Effectiveness and safety of anti-IL-5/Rα biologics in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a two-year multicenter observational study[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1204444. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1204444.
18. WangY, SongX, TanM. Associations between the dietary inflammatory index and fractional exhaled nitric oxide among United States adults: a cross-sectional study[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2025, 49(2): 249-255. DOI: 10.1002/jpen.2708.
19. PrincipeS, BenfanteA, CalzettaL, et al. Age does not affect the efficacy of anti-IL-5/IL-5R in severe asthmatics[J]. World Allergy Organ J, 2019, 12(11): 100081. DOI: 10.1016/j.waojou.2019.100081.
20. TomomatsuK, YasubaH, IshiguroT, et al. Real-world efficacy of anti-IL-5 treatment in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis[J]. Sci Rep, 2023, 13(1): 5468. DOI: 10.1038/s41598-023-32246-8.
21. CutroneoPM, ArzentonE, FurciF, et al. Safety of biological therapies for severe asthma: an analysis of suspected adverse reactions reported in the WHO pharmacovigilance database[J]. BioDrugs, 2024, 38(3): 425-448. DOI: 10.1007/s40259-024-00653-6.
22. LiuW, MaX, ZhouW. Adverse events of benralizumab in moderate to severe eosinophilic asthma: a Meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2019, 98(22): e15868. DOI: 10.1097/MD.0000000000015868.
23. SomekawaK, WatanabeK, SekiK, et al. Efficacy and safety of benralizumab in elderly patients with severe eosinophilic asthma[J]. Eur Clin Respir J, 2024, 11(1): 2384173. DOI: 10.1080/20018525.2024.2384173.