1例64岁女性类风湿关节炎患者，长期接受抗风湿治疗，治疗方案调整为硫酸羟氯喹+艾拉莫德+甲泼尼龙9个月后出现咳嗽、咳痰伴气促症状，胸部CT检查示新发肺部病灶。经初始及强化抗感染治疗后症状未见改善，病灶持续进展，病原学检测未明确致病性微生物。多学科讨论后，考虑为艾拉莫德引起的机化性肺炎，停用艾拉莫德并予糖皮质激素治疗，患者症状逐步缓解，1个月后复查胸部CT显示病灶吸收。采用Naranjo's评估量表评价患者机化性肺炎与艾拉莫德的关联性，评分为4分，结果为“可能有关”。艾拉莫德引起的药源性肺损伤报道较少，本病例提示临床使用艾拉莫德期间应警惕肺损伤风险，用药过程中应关注患者呼吸道症状，监测胸部CT及肺功能，以便早期识别并及时干预。

药源性肺损伤（drug-induced lung injury，DLI）系药物在呼吸系统（肺、支气管、肺血管及胸膜等）引发的不良反应总称[1]，其发病率持续上升，涉及药物种类日益增多[2-3]。目前对DLI发病机制认知有限，主要分为细胞毒性和过敏反应机制[4]。由于DLI临床无特异性症状，且一些自身疾病（如风湿免疫性疾病）也可导致肺损伤，易发生误诊和漏诊，如何甄别和及时处置至关重要。艾拉莫德作为一种新型抗风湿药，其引发DLI的报道相对少见。本文报道1例艾拉莫德致机化性肺炎病例及其诊治，旨在探讨DLI的诊疗策略，提升临床对艾拉莫德相关DLI的关注度，保障用药安全。本研究取得患者家属知情同意。

1 病例资料

患者，女，64岁，身高158 cm，体重55 kg，因“咳嗽、咳痰伴活动后气促半月余”于2024年1月5日收入遂宁市中心医院。患者类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）病史20余年，长期规律服用硫酸羟氯喹0.2 g，qd联合来氟米特（剂量不详）抗风湿治疗。2023年3月6日于遂宁市中心医院调整治疗方案为：硫酸羟氯喹0.2 g，bid + 甲泼尼龙4 mg，qd + 艾拉莫德片（先声药业有限公司，规格：每片25 mg，批号：42-230404）25 mg，qd，持续至今。2023年12月中旬起患者出现阵发性咳嗽，咳白色黏痰，无发热寒战。12月18日胸部CT示：双肺多发炎性病灶。予莫西沙星片0.4 g，qd抗感染治疗2周，疗效欠佳，于2024年1月5日收治入院进一步诊治。入院胸部CT示：双肺多发炎症，部分实变，较前左肺下叶病灶增多，右肺下叶部分病灶增多。心电图、血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能检查均未见异常；痰液肺炎支原体RNA（-）；血气分析（未吸氧状态下）：酸碱度7.47，二氧化碳分压35 mmHg，氧分压76 mmHg。患者否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，无肿瘤病史，未提及其他系统性疾病。入院诊断：社区获得性肺炎，RA。

入院后予左氧氟沙星氯化钠注射液 0.5 g，ivd，qd联合注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g，ivd，q8h抗感染，盐酸溴己新注射液 4 mg，iv，q12h祛痰，硫酸特布他林雾化吸入用溶液 5 mg，tid雾化吸入平喘。风湿检查：C反应蛋白70.80 mg·L^-1，类风湿因子880.00 IU·mL^-1，抗环瓜氨酸肽抗体7 907 RU·mL^-1，抗Jo-1抗体、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体等指标均为阴性，风湿免疫科会诊考虑RA稳定，且排除其他自身免疫性疾病。2024年1月11日复查胸部CT示：双肺多发炎症，部分实变，较前变化不大。支气管肺泡灌洗液培养结果阴性，灌洗液宏基因二代测序结果回报：人类疱疹病毒1（序列数1），人类疱疹病毒5（序列数1）。调整治疗方案为：注射用更昔洛韦0.25 g，ivd，q12h + 头孢吡肟2 g，ivd，q12h，余继续对症治疗。患者症状仍无明显改善，2024年1月17日胸部CT示：较前无明显变化。经多学科讨论，临床药师考虑艾拉莫德致机化性肺炎不能除外，建议停用抗感染药物及艾拉莫德，甲泼尼龙剂量增加至 40 mg，po，qd强化抗机化性肺炎，保留硫酸羟氯喹抗RA，医师采纳。患者此时以口服药物治疗为主，无需静脉输液，虽仍有气促症状，但未见明显加重，无需呼吸支持治疗，临床评估可予以出院。2024年1月18日患者出院后维持甲泼尼龙片40 mg，po，qd + 硫酸羟氯喹0.2 g，po，bid。2024年1月30日患者于门诊随访，诉咳嗽咳痰气促较前明显好转，指导患者逐渐减量甲泼尼龙（每周减量4 mg）。2024年2月22日复查胸部CT示：双肺病灶明显吸收，残留少量条索影，无明显呼吸道症状，甲泼尼龙逐渐减量至抗风湿治疗维持剂量，调整抗RA方案为：硫酸羟氯喹0.2 g，bid + 甲泼尼龙4 mg，qd + 枸橼酸托法替布 5 mg，bid，药师分别于2024年3月12日、4月9日以及5月18日三次电话随访，患者诉呼吸道症状未再复发。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

本例患者在接受艾拉莫德等药物抗风湿治疗期间出现呼吸道症状，胸部CT提示双肺新发病灶，初诊为肺炎，但抗感染治疗无效，且未获得病原学支持，考虑为非感染性病变。经多学科讨论，认为其肺部病变主要表现为沿胸膜下及支气管血管束分布的斑片状实变影，实变区域内可见支气管充气征，符合机化性肺炎的影像学特征，考虑DLI。可疑药物为硫酸羟氯喹、甲泼尼龙以及艾拉莫德。患者长期服用硫酸羟氯喹（20余年）未诱发肺损伤，且该药的说明书及文献均未记载肺损伤不良反应，故可基本排除。甲泼尼龙说明书及文献也没有引起肺损伤不良反应的记载，也可基本排除。患者加用艾拉莫德9个月后出现肺损伤，不良反应的发生与艾拉莫德有合理的时间相关性。艾拉莫德为新型抗风湿药[5]，常见不良反应为血液/消化系统损害，其说明书记载可引起间质性肺病，文献[6-7]亦有报道。日本一项多中心、为期24周的上市后监测研究[8]纳入2 679例患者，评价艾拉莫德在真实世界中治疗RA患者的安全性及有效性，结果显示治疗期间艾拉莫德最常见的严重不良反应为间质性肺病，发生率为0.52%，而机化性肺炎发生率为0.07%，属于罕见药品不良反应。本例患者停用艾拉莫德并予糖皮质激素治疗1月余，肺部病灶吸收。但需注意的是，RA也可累及肺部，常表现为间质性病变[9-10]，引起机化性肺炎的发生率为1.9%~4.8%，中位时间为确诊RA后4年[11]。该患者RA病史已长达20余年，既往无肺部受累表现，从发病时间上看，RA导致机化性肺炎可能性较小，但不能完全排除。采用Naranjo's评估量表[12]对艾拉莫德与机化性肺炎的关联性进行评价，评分为4分，评价结果为“可能有关”，见表1。

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  表格1 艾拉莫德引起机化性肺炎的Naranjo's评估量表结果

  Table 1.The Naranjo's Assessment Scale for organizing pneumonia induced by iguratimod

  注：总分值≥9，则药物与ADR的关联性为肯定；5～8为很可能有关；1～4为可能有关；≤0为可疑或基本无关。

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2.2 艾拉莫德致机化性肺炎特征及机制分析

关于艾拉莫德所致机化性肺炎的临床特征研究数据较为有限，目前也无相关个案报道。一项基于日本不良药物事件报告数据库的回顾性药物警戒研究[13]，评估了艾拉莫德在真实世界中的安全性，结果显示，从开始服用艾拉莫德至出现间质性肺病的平均时间为104.5 d（范围约为56~207 d）。本例患者服药9个月后出现间质性肺病，并进展为机化性肺炎，基本符合艾拉莫德相关DLI的时序特征。本例患者因艾拉莫德所致的机化性肺炎，临床表现缺乏特异性，以咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸道症状为主，并伴有典型的机化性肺炎影像学特征。肺部影像主要表现为沿胸膜下及支气管血管束分布的斑片状实变影，实变区内可见支气管充气征。艾拉莫德相关DLI的具体机制尚未明确，RA治疗药物相关DLI可能与过敏反应机制有关：药物或其代谢物作为半抗原，与肺组织内的蛋白质或多糖结合，从而获得抗原性，诱发免疫反应。其中，少数病例涉及Ⅰ型变态反应，而多数则与Ⅲ型或Ⅳ型变态反应相关[4, 14-15]。

2.3 DLI危险因素与预防

艾拉莫德相关DLI危险因素目前尚未明确，现有研究表明，高龄（≥60岁）、既存肺部病变（尤其间质性肺炎）、肺部手术史、呼吸功能减退、肺部放化疗史及肾功能障碍等均为DLI危险因素[16]。DLI重在预防，临床医师应熟悉药物的不良反应，对需要长期使用且具有潜在肺损伤风险的药物，特别是对于存在上述DLI危险因素的患者，应在用药前充分评估其获益与风险，并在治疗过程中密切监测患者呼吸道症状，定期复查胸部CT及肺功能。

2.4 DLI的诊断和治疗

根据《药物性肺损伤诊治共识》[17]，明确诊断须满足以下标准：①存在已知致肺损伤药物用药史；②现有临床表现经文献证实可由药物引发；③排除肺部感染、肿瘤、肺水肿等其他呼吸系统疾病；④停药后临床症状及影像学改善；⑤ 再次给药后病变恶化。本例患者特殊之处在于，RA本身可累及呼吸系统，因此在考虑DLI时，需注意与RA相关肺损伤相鉴别。RA引起的呼吸系统病变多与疾病活动性相关：RA活动度高时，应优先考虑RA本身所致的肺损伤；而在RA活动度低时，则需更多鉴别药物性或感染性病因[18]。本例患者高龄（64岁），具有DLI危险因素，药物治疗期间出现肺损伤，RA处于低活动状态，同时排除了感染性疾病，故DLI可能性大。关于DLI的治疗，共识建议一旦疑似DLI应立即停用可疑药物，多数DLI患者需接受糖皮质激素治疗，治疗方向与RA相关肺损伤一致。因此，即使临床上难以完全区分疾病所致肺损伤与DLI，也建议及时停用可疑药物并启动糖皮质激素治疗。重症患者可采用冲击疗法，甲泼尼龙 500~1 000 mg·d^-1连用3 d，随后逐步减量。症状较轻的患者通常泼尼松0.5~1.0 mg·kg^-1·d^-1或者等效剂量，初始足量维持24周后阶梯减量，病情缓解明显者可在12个月内完成激素治疗，糖皮质激素治疗效果欠佳者可使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、托西利珠单抗治疗。本例患者停用艾拉莫德后，予甲泼尼龙40 mg，qd（等效泼尼松0.8 mg·kg^-1·d^-1）治疗。2周后症状明显改善，遂每周剂量递减，治疗1个月时症状完全缓解，复查CT提示病灶明显吸收，继续减量至甲泼尼龙4 mg，qd（兼顾RA基础治疗需求）。本案例的局限性在于缺乏后续的胸部CT影像资料，因此无法对肺部的长期演变进行准确评估。

综上所述，在使用艾拉莫德过程中可能出现DLI，且易被忽视，因此在用药期间需监测患者呼吸道症状，定期复查胸部CT以及肺功能，尤其需要关注高龄、合并间质性肺病、呼吸功能减退、肺部放化疗史及肾功能障碍等高危患者，临床药师需强化药物警戒思维，整合多维度循证证据，为药害事件甄别提供支持。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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